内分泌疾病诊断原则

内分泌系统是神经-内分泌-免疫调节网络的重要组成部分,通过自身的反馈机制,使机体适应内外环境应激并保持内环境的相对稳定及各器官系统的协调一致,在物质新陈代谢、生长、发育等过程中都有重要作用。内分泌疾病的正确诊断,必须依靠完整的病史、细致的体格检查、详细正确的实验室激素测定和必要的影像学检查。典型病例常有特征性的临床症状和体征,是重要的诊断线索,但对于不典型或亚临床患者需要引起临床医师的警惕,仔细识别并结合实验室检查进行早期诊断。完整的内分泌系统疾病诊断应包括定性诊断(功能诊断)、定位诊断和病理病因诊断:①功能诊断主要确定内分泌腺体的功能状态是亢进、正常,还是减退或衰竭;②定位诊断主要确定内分泌功能紊乱的部位,这往往通过内分泌腺体功能试验和影像学检查实现;③病因诊断主要通过血清特异性标志物(如肿瘤标志物、自身抗体等)、病理(手术或针吸活检)及基因诊断等明确内分泌疾病病因,但大多数疾病病因不明。

一、内分泌系统的调节与功能诊断

(一)内分泌系统功能的调节机制

理解内分泌调节机制对于内分泌疾病功能诊断有重要意义。内分泌系统功能的调节主要存在以下生理机制。

1.神经系统与内分泌系统的相互调节　下丘脑存在多个功能性核团,与神经系统的许多其他部分相联系,是神经信息整合及调节内分泌腺体、接受内分泌反馈调节信息的主要部位。下丘脑常被认为是各个系统信号的最终通路。通过分析和整合,下丘脑向垂体前叶及神经系统其他部位发送信号以协调机体的活动。

下丘脑-垂体-靶腺轴(或靶组织)是内分泌调节的主要结构基础。在解剖上,下丘脑和垂体存在着紧密的联系,通过神经分泌以及血液传递的形式,下丘脑和垂体相互影响,共同发挥作用。来自脑部的神经信息可以被下丘脑的特定细胞转换并以化学信号形式释放入垂体的血供中。下丘脑与腺垂体之间并没有直接的神经联系,但存在独特的血管网络,即垂体门脉系统。垂体上动脉先进入正中隆起,形成初级毛细血管网,然后再汇集成几条垂体门脉血管进入垂体,并再次形成次级毛血血管网。这种结构可经局部血流直接实现腺垂体与下丘脑之间的双向沟通,无需通过体循环。下丘脑的内侧基底部,包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核、室周核及室旁核小细胞神经元组成小细胞神经分泌系统。这些神经元胞体发出的轴突多终止于下丘脑基底部正中隆起,与初级毛细血管网密切接触,其分泌物质可直接释放到垂体门脉血管血液中。因能产生多种调节腺垂体分泌的激素,这些胞体所在的丘脑内侧基底部又称下丘脑的促垂体区。正中隆突是下丘脑与垂体最接近的部位,存在着大量神经分泌细胞和神经末梢,这些神经末梢除来自于促垂体神经元外,还来自颅内管理整体平衡、压力反应、交配生殖等许多部位的神经元,联系着生理、心理、感觉等多种不同层次的活动。例如,下丘脑视上核、室旁核存在“渗透压感受器”,视上核可分泌抗利尿激素,下丘脑腹内侧核存在渴感中枢。这些组成了水、电解质代谢的中枢调节方式。当手术、生殖细胞瘤、垂体瘤等侵犯到这些功能部位,可以影响中枢渗透压感受器致ADH分泌阈值增加及渴感中枢破坏,渴感消失,继而导致原发性高钠血症。此外,正中隆突的神经元还受经典的靶腺(甲状腺、肾上腺皮质、性腺)激素的反馈调节,也受垂体自身分泌的激素如催乳素的调节;肝脏胰岛素样生长因子1(IGF-1)、脂肪细胞瘦素(leptin)和免疫细胞炎症因子1L-1、IL-6、TNF-α也可作用于下丘脑的特定部位。内分泌系统对中枢神经系统包括下丘脑也有直接调整其功能的作用,一个激素可作用于多个部位,而多种激素也可作用在同一器官组织(包括神经组织)产生整合作用。应激情况下,CRH-ACTH-皮质醇分泌增加,加强血糖的调节,提高血管对去甲肾上腺素的反应性,限制血容量丢失,减少组织损伤和炎症反应,CRH和皮质醇还可直接作用于中枢神经和交感神经系统。

2.内分泌系统的反馈调节　下丘脑、垂体与靶腺(甲状腺、肾上腺皮质和性腺)之间存在反馈调节。反馈控制尤其是负反馈调节是内分泌系统的主要调节机制,使远隔的腺体之间相互联系,彼此配合,保持机体内环境的稳定性,并克服各种病理状态。但在月经周期中除了有负反馈调节,还有正反馈调节,如促卵泡素刺激卵巢使卵泡生长,通过分泌雌二醇,它不仅使卵泡雌激素分泌增加,而且还可促进黄体生成素及其受体数量增加,以便达到共同兴奋,促进排卵和黄体形成,这是一种相互促进,为完成一定生理功能所必需。反馈调节现象也见于内分泌腺和体液代谢物质之间,例如胰岛B细胞的胰岛素分泌与血糖浓度之间呈正相关,血糖升高可刺激胰岛素分泌,而血糖过低可抑制胰岛素分泌。

在下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节系统中,TSH分泌主要受两个因素的调节:甲状腺激素的负反馈以及下丘脑TRH的控制。下丘脑释放的TRH通过垂体门脉系统刺激腺垂体分泌TSH,TSH刺激甲状腺滤泡增生、甲状腺激素合成与分泌;当血液中游离的T3、T4达到一定水平又产生负反馈效应,抑制TSH和TRH的分泌,如此形成TRH-TSH-TH分泌的反馈自动控制环路。TSH也受到其他激素如雌激素、糖皮质激素、GH等的影响,也可被垂体下丘脑的细胞因子所抑制。全身性疾病时也可抑制下丘脑-垂体-甲状腺系统,减少甲状腺激素的分泌,产生低T3、低T 4综合征。

与甲状腺分泌轴系调节相似,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴调节皮质醇的稳态。ACTH的生理分泌受多种激素影响,其中最重要的是CRH。CRH的分泌存在昼夜节律,会在清晨觉醒前引起一个分泌高峰,也会使ACTH和皮质醇引起相应的变化。许多应激因素都可通过下丘脑CRH的分泌变化影响ACTH的分泌,疼痛、创伤、急性低血糖、寒冷等都可通过相应的感受器传递和神经投射,经由CRH介导引起ACTH分泌的增加。皮质醇对ACTH具有负反馈调节作用。

下丘脑-垂体-性腺轴的表现较为复杂,在出生后这一轴系的发育仍未完成,在青春期后在功能和调节上才逐渐完善。GnRH经垂体门脉系统到达垂体前叶,与促性腺激素细胞的特异性受体结合,兴奋LH和FSH的合成和分泌。青春期后Gn RH、LH和FSH的分泌活动均表现为脉冲分泌,并且脉冲频率同步。促性腺激素细胞上的Gn RH受体数目随Gn RH分泌的量和方式以及其他生理条件的改变而发生变化,从而调节LH和FSH的分泌。适当脉冲频率的Gn RH释放使受体数目、促性腺激素分泌增多(升调节);GnRH的频率太慢、太快或连续性释放,或给予外源性超生理剂量的负荷,都会引起受体数目减少和促性腺激素分泌的抑制(降调节)。此外,性腺类固醇对垂体促性腺激素细胞亦有直接的负反馈调节作用,这种作用不是直接改变受体的数目,而是改变受体后的反应。

PRL的分泌受下丘脑PRL分泌释放因子PRF和PRL分泌释放抑制因子PIF(目前认为是多巴胺)的双重调节,前者促进PRL分泌,而后者抑制其分泌,平时以PIF的抑制作用为主。下丘脑病变,垂体柄阻断或自身垂体移植到身体其他部位,都会使PRL分泌增加,因PIF抑制性调节受到削弱。应激、吮乳和睡眠相关的PRL分泌等,都是神经内分泌调节PRL分泌的例子,这种调节也是由下丘脑的PIF和PRF来介导的。哺乳期,婴儿吸吮乳头的刺激经过传入神经到达下丘脑,可使PRF神经元兴奋,反射性地引起垂体PRL分泌增加。

GH的分泌受下丘脑GHRH与生长抑素SS的双重调节,并以GHRH的作用占优,当垂体因病变失去下丘脑控制时,GH分泌通常降低。生理条件下,GHRH和SS是所有到达下丘脑,影响GH分泌各种信息的最后整合通路,GH分泌是这两种下丘脑激素相互拮抗作用平衡的结果。自发性GH分泌峰是大量的GHRH释放和低水平的SS共同作用的结果。SS可直接抑制下丘脑释放GHRH。SS也可通过超短路的反馈作用抑制本身神经元和GHRH神经元。GHRH神经元可兴奋SS神经元。SS与GHRH神经元之间的交通是双向的,两种神经元之间有突触联系,GHRH对SS基因转录和释放有兴奋作用。GH也可对下丘脑和腺垂体产生负反馈调节作用。IGF-1对GH的分泌也有负反馈调节作用。睡眠对于GH的分泌也有影响,进入慢波睡眠时,GH分泌增加,转入异相睡眠时GH分泌则减少。

(二)内分泌疾病功能诊断

内分泌疾病往往伴有内分泌功能紊乱,很多激素都处于一定的调节体系并参与体系的稳定,激素分泌过多或过少可引起整个调节体系的变化和相应的临床表现。内分泌疾病按受累内分泌腺体的功能状态分为功能亢进、正常、减退和衰竭。观察内分泌腺体功能状态需要从临床表现、实验室检查及各激素在自身调节体系中的地位和作用综合判断,必要时需要给予一定的外源性干预(如抑制试验或刺激试验)进一步判断激素调节障碍。

1.临床表现　典型症状和体征对诊断内分泌疾病有重要参考价值,而有些表现与内分泌疾病关系比较密切,如闭经、月经过少、性欲和性功能改变、毛发改变、生长障碍或过度、体重减轻或增加、头痛、视力减退、精神兴奋、抑郁、软弱无力、皮肤色素改变、紫纹、多饮多尿、多血质、贫血、消化道症状(食欲缺乏、呕吐、腹痛、便秘、腹泻)等。典型的库欣综合征、艾迪生病、甲亢、甲减、肢端肥大症、多囊卵巢综合征及Turner综合征、性腺功能减退症患者,有经验的内分泌科医师从第一印象中即可辨认。一些内分泌疾病具有隐匿起病、缓慢进展的特点,如甲状腺功能减低症或肢端肥大症患者,可能经历数年缓慢进展才呈现显著的临床症状,应注意从非特异性临床表现如饮食、活动、月经、精神状态、性格及睡眠等的变化中寻找内分泌功能紊乱和内分泌疾病的诊断线索。甲状腺和睾丸是可以由体表触及的腺体(卵巢在进行妇科体检也可进行评估),体检时应尤其注意,有时会对甲状腺疾病或性腺疾病的诊断有重要的参考价值;另外需要注意其他药物对于内分泌系统的影响,一个典型的例子就是多数抗抑郁药物会引起泌乳素增加。随着对一些内分泌疾病分子遗传学研究的深入,尤其是有遗传倾向和儿童或青少年起病的患者,家族史和家系调查越来越重要,临床表型的系谱图可能有助于疾病的诊断及家系整体的治疗和咨询。询问病史和体格检查时,应着重注意以下几个方面。

(1)生长发育状况:许多内分泌疾病特别是儿童内分泌疾病一般都会影响其生长发育,而且相当一部分患儿是因为生长发育异常就诊的。因此询问病史应充分了解其生长发育情况,如几岁走路、几岁说话、学习成绩情况等,还须了解其生产史、喂养史、智力和心理状态及患儿父母情况等。身高是判断体格发育的重要指标之一,身高反映人体(主要是骨骼)的纵向生长发育。影响身高的因素有遗传、种族、激素(如GH、甲状腺素、性激素、IGF-1)、营养状态、社会环境和躯体疾病等。在儿童和少年期,引起身高生长过快的内分泌疾病有巨人症和性早熟(真性与假性),后者在儿童和少年期,身高可超过同年龄、同性别身高加2个标准差,但由于性激素分泌过多而使骨骺过早融合,故最终身高矮于正常成年人的平均身高。引起身高生长过慢和矮小症的内分泌疾病主要有GHRH、GH释放激素受体基因突变、GH缺乏、GH不敏感综合征、IGF-1缺乏、性腺功能减退等。

性发育往往与身高生长联系在一起,因此需要注意患儿有无“青春期骤长”,询问“青春期骤长”出现的年龄、持续时间、身高增加多少,是否伴有第二性征的发育等。测量身高的同时应测量指距和上/下部量。

(2)体重变化:体重是衡量体格发育和营养状态的重要指标之一。体重受诸多因素的影响,如遗传因素、神经精神因素、躯体疾病、营养、经济状况和许多激素等,后者包括GH、甲状腺激素、胰岛素、瘦素、糖皮质激素、儿茶酚胺和性激素等。许多内分泌系统疾病的病程中有体重增加或下降的表现,询问病史时应着重询问体重的变化及其与体型变化的关系。体重增加的内分泌疾病常见的有下丘脑疾病(下丘脑性肥胖)、Cushing综合征、胰岛素瘤、2型糖尿病、性腺功能减低症、甲状腺功能减低症、糖原贮积症、多囊卵巢综合征等。引起消瘦的常见内分泌疾病有甲亢、1型与2型糖尿病、肾上腺皮质功能减低症、Sheehan综合征、嗜铬细胞瘤、神经性厌食等。测量体重时,还应测量腰围和臀围。

(3)多饮与多尿:多饮与多尿是内分泌系统疾病中较常见的症状。下丘脑口渴中枢主要受血浆渗透压的调节。血浆渗透压升高则引起口渴而多饮,多饮引起多尿。肾脏水和电解质或其他血液成分滤过增多而肾小管又不能重吸收时,尿中的溶质增加而引起尿量增多,水分排出增多使血浆渗透压升高,从而引起多饮。前述两种情况均可引起多饮、多尿症状。在内分泌疾病中,伴有多饮、多尿症状的疾病有糖尿病、醛固酮增多症、甲状旁腺功能亢进症、中枢性尿崩症、肾性尿崩症和抗利尿激素不敏感综合征等。在病史询问中应询问多饮与多尿的前后关系、起病的速度、饮水量和(或)尿量的估计、夜尿的次数和较起病前有无变化,症状是持续性还是间断性的;在缺水情况下,是否能坚持不饮水等。查体时应查看是否存在缺水的表现。

(4)颈部肿大:颈部肿大包括甲状腺肿大、颈部淋巴结肿大、异位甲状腺、腮腺囊肿、颌下腺肿瘤和颈部皮下脂肪沉着等。其中甲状腺肿大最常见,也是内分泌常见的症状之一。甲状腺良、恶性肿瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺功能亢进和减退症、各种甲状腺炎等都可以表现为甲状腺肿大。询问病史时了解颈部肿大的时间、肿大的进展速度(数年或几十年病史的甲状腺肿块常常是良性病变,数天到10余天出现的多为甲状腺炎或出血)、是否伴有疼痛(如亚急性甲状腺炎和甲状腺腺瘤内出血常疼痛明显),了解全身情况,是否合并发热、心悸、多汗、怕冷或怕热、声音嘶哑、吞咽困难、体重变化等。

(5)皮肤色素变化:皮肤色素变化是内分泌系统疾病中较特异的症状。沉着可遍及全身,也可为局部。沉着的色素有黑色素、胡萝卜素和含铁血黄素,其中以黑色素沉着最为常见。与黑色素沉着有关的激素有ACTH、雌激素、孕激素和雄激素。全身性黑色素沉着增加的特点是全身皮肤色素加深,并以正常黑色素沉着明显的部位(如乳晕、脐孔、会阴肛门区及掌纹)和易摩擦的部位更明显;唇、口腔黏膜,牙龈和瘢痕处的色素也加深。引起全身性黑色素沉着增加的内分泌疾病主要有原发性肾上腺皮质功能减退症、Nelson综合征、先天性肾上腺皮质增生、ACTH依赖性库欣综合征等;查体时应注意色素沉着的部位、范围。引起局部黑色素加深的内分泌疾病有A型胰岛素抵抗综合征及其变异型(伴黑棘皮病)、黄褐斑(女性)及Albright综合征(皮肤有散在咖啡色斑),应注意色素斑的大小、形状、分布及局部皮肤的质地等。而垂体功能低下(如Sheehan综合征)和肾上腺皮质腺瘤(库欣综合征)病人皮肤色素常减退。

胡萝卜素沉着常见于甲减。钩虫病引起贫血也常有手掌、足底黄色加深,故应与甲减引起者鉴别。体内铁堆积亦可引起皮肤色素沉着,如原发性与继发性血色病,色素沉着的皮肤既含有含铁血黄素,也含有黑色素。

(6)皮肤紫纹:皮肤紫纹是由于皮下组织断裂和毛细血管破裂,加之皮肤变薄而形成。新出现者可呈红色,久者变为暗红色,最后形成白纹。可见于正常妇女的妊娠期和肥胖症。紫纹的常见部位为下腹两侧、臀外侧、大腿内、腋前区、上臂内侧。伴有紫纹的内分泌疾病主要为库欣综合征,其特征为纵向、两头尖、中间宽,较少发生于腋前区和上臂内侧。

(7)多毛与毛发脱落:毛发可分为毳毛和终毛两种,前者为无色素毛,纤细而短;后者为成熟毛,有色素,粗而长。根据依赖于雄激素程度的不同,毛发又可分为性毛、非性毛和两性毛。性毛与雄激素关系最密切,只有雄激素存在时才出现,正常女性不(或很少)生长性毛。性毛包括耻骨上、下腹正中、大腿靠阴唇外侧、鼻毛、耳毛及鬓发;非性毛指头发、眉毛、睫毛、前臂和小腿毛;两性毛包括阴毛的下三角区、腋毛和唇毛。多毛症主要发生于女性。多毛与遗传、种族、雄激素有关,伴多毛的内分泌疾病有多囊卵巢综合征,先天性肾上腺皮质增生(11β和21羟化酶缺陷)、库欣病、卵巢产雄激素肿瘤、儿童型甲减(多在背部,病因不明)、特发性多毛和药物引起的多毛(如苯妥因钠、丹那唑等)。局部毛发增多见于胫前局限黏液性水肿、A型胰岛素不敏感综合征及其变异型(黑棘皮病)。特发性多毛以前臂、小腿、上唇外侧、下腹正中线、乳晕等处的毛发增多为主。病史应注意询问生长发育史、月经史、服药史、慢性疾病史,查体注意体重、毛发分布、皮肤改变(如有无色素沉着)、第二性征发育情况。

引起毛发脱落的病因很多,如皮肤病的皮脂溢性皮炎、斑秃、全秃等,影响毛发脱落的激素为肾上腺皮质和卵巢合成的雄激素。雄激素合成或分泌减少,则可使毛发脱落(包括性毛、非性毛和两性毛),包括各种原因引起的睾丸功能减低症和(或)肾上腺皮质和卵巢功能减低症等。甲状腺功能减低也可有头发或体毛脱落,以外侧1/3之一的眉毛脱落常见,但并非甲减的特征。自身免疫性多内分泌腺综合征也可表现为毛发脱落。病史应注意询问生长发育史、阴茎勃起功能、月经史、服药史、慢性疾病史,查体注意毛发脱落的范围、皮肤改变(如有无色素沉着)、第二性征发育情况。

(8)男性乳腺发育:正常新生儿、男性青春发育期及老年人均可有乳腺发育,但均为轻度,且为暂时性,可自行消退,属生理性。青春发育期后的男性或青春期前的男孩如出现乳腺发育则属病理性。引起病理性男性乳腺发育的疾病有内分泌与非内分泌疾病两大类,前者见于Klinefelter综合征、完全性睾丸女性化,睾丸产雌激素肿瘤、真两性畸形、甲亢、先天性肾上腺皮质增生等;后者见于药物、肝硬化、营养不良、支气管肺癌等。病史应注意询问生长发育史、服药史、慢性疾病史,查体注意第二性征发育情况。

(9)视力、视野改变和突眼:糖尿病视网膜病变、Grave′s病和鞍区巨大占位等可以引起视力、视野障碍,须了解视力视野变化,包括视力下降的缓急、是否有复视、是否存在某个方向视物困难等,查体应粗测视力和视野。内分泌性突眼也是内分泌临床常见的体征。最常见的疾病为Grave′s病。大多数病人为良性(非浸润性)突眼,少数为恶性(浸润性)突眼。恶性突眼的临床表现也不尽相同,除突眼外,有的病人以结合膜充血水肿、睑闭不合和角膜溃疡为突出;有的以眼球外肌受累突出,表现为复视、眼球运动障碍甚至眼球固定。因此应重视有关甲状腺疾病病史及症状的询问,查体注意各种眼病、甲状腺疾病相关的体征。

(10)月经异常:月经异常是多种疾病的一种表现,可以是月经紊乱、闭经等。年龄满18岁后月经尚未来潮,或16岁既无月经亦无性征发育,或第二性征发育成熟2年以上仍无月经来潮者为原发性闭经(primary amenorrhea);月经周期已建立,而停经3个周期或时间超过6个月者称继发性闭经(secondary amenorrhea)。妊娠及绝经属于生理性闭经。病史中,要详细了解起病时间、年龄、诱因和起病缓急、月经初潮年龄、月经周期、行经时间、月经量、经血性状,有无闭经、闭经期限及发生发展过程与诱因等,有无体重、毛发、第二性征的变化,了解乳腺开始发育的年龄,有无乳腺肿痛、溢乳,是否伴有贫血、腹痛、腹胀及神经精神等方面的变化。有无性功能或生育障碍及伴随卵巢功能低下而出现的其他症状,如潮热、出汗、阴道干燥等。既往史中要重点询问生殖系统的疾病(如子宫内膜炎、结核等)和全身躯体疾病(如甲状腺疾病、肾上腺疾病、糖尿病、营养不良等)。与妊娠有关的情况如流产、宫外孕、手术、药物史(如口服避孕药史),特别是卵巢、子宫及垂体方面的手术或放疗史,还需了解婚姻史和生育史等。查体要特别注意皮肤色泽、色素沉着、有无痤疮、有无毛发增多或异常分布等。测量身高、体重、指距、上部量和下部量。躯体畸形[如颈蹼、肘外翻、盾状胸、腭弓高、后发际低;指(趾)骨呈骈指,或第5趾(指)内弯,短小畸形等]。肥胖病人要注意脂肪分布情况。在检查第二性征发育时,要特别注意乳腺发育情况,发育的乳腺应常规挤压乳腺有无泌乳。乳晕是否着色,乳晕旁是否多毛及是否伴有其他男性化特征,如喉结、胡须和嗓音粗等,注意脐上、四肢等部位的毛发情况等。

(11)骨痛与自发性骨折:骨痛常为代谢性骨病和钙磷代谢异常的常见症状,以绝经后骨质疏松最为常见,严重者常发生自发性骨折,或轻微外伤即引起骨折。除绝经后骨质疏松外,在内分泌疾病中可发生骨质疏松者还有糖尿病、甲亢、性腺功能减退症、皮质醇增多症、甲状旁腺功能亢进和泌乳素瘤等。询问病史时应了解患者的药物史、营养史和慢性疾病史(包括胃肠道疾病、肝、肾疾病)。对于骨痛患者,应了解骨痛的时间、严重程度、部位、有无身高变化和骨畸形等;对于骨折患者,应了解骨折发生的次数、发生的诱因(评价致骨折的外力强度)、骨折后愈合情况等。骨代谢疾病常伴有泌尿系结石,因此询问病史和查体时应了解有无相应的症状和体征。手足搐搦是低钙的特异症状,应了解发作的诱因、时间、频率、意识状态及推注钙剂是否缓解等;低磷血症常引起近端肌无力,提物、行走困难等。

(12)高血压、低血钾:以这一主诉住院的病人很常见,但不一定都是内分泌疾病。内分泌疾病引起的高血压和(或)低血钾患病率并不高,因此,在平时临床工作中,不可能所有高血压都从头到脚,从内到外进行筛查与鉴别,更不可能对每例进行内分泌激素的检测。在病史询问过程中,若发现有以下情况,则提示继发性高血压的存在:①无家族史或强烈的家族发病倾向(严重、早发、与高血压有关的其他疾病);②急性起病;③发病年龄早于20岁或晚于60岁;④原先高血压急性加重或肾功能急剧恶化;⑤对标准降压治疗无反应;⑥使用正常剂量利尿药时快速出现低血钾;⑦肾外伤、腰痛、血尿的病史;⑧有全身栓塞或血管炎患者突然出现高血压;⑨下肢缺血、跛行、阳萎、腹绞痛或大动脉瘤;⑩夜尿增加;○11周期性麻痹或四肢无力;○12体重改变、脂肪重新分布;○13月经异常;○14外貌改变;○15头痛、心悸、发抖;○16直立性高血压;○17皮肤改变(干燥、痤疮、色素沉着等);○18多汗;○19水肿。在体格检查中,若发现以下体征,常常也提示存在继发性高血压的可能:①恶性高血压(视网膜病变Ⅲ或Ⅳ级);②广泛血管阻塞疾病(血管杂音);③腹主动脉瘤;④Chvostek征和Tousseau征阳性,提示碱中毒;⑤自主神经反射异常,直立性低血压;⑥库欣综合征的表现;⑦甲状腺功能亢进表现;⑧皮肤改变,如紫纹、痤疮、出汗、神经纤维瘤;⑨直立性高血压有或无反射性心动过速;○10肌肉萎缩;○11血压波动;○12腹部包块;○13手抖、心动过速、多汗、苍白(嗜铬细胞瘤)。

2.实验室检查

(1)物质代谢的改变:主要是血尿生化指标的测定。各种激素可以影响不同的物质代谢,包括糖、蛋白质、脂质、电解质和酸碱平衡。一些激素与血清电解质和其他物质之间(醛固酮与血清钠、钾;PTH、维生素D与钙、磷、镁;血糖与胰岛素和胰高血糖素)有相互调节作用。基础状态下血糖、血脂谱、血钠、钾、钙、磷、碳酸氢根等,以及24h尿相关代谢产物、渗透压和离子的检查有助于间接了解相关激素的多少,据此推论分泌该激素的内分泌腺的功能状态。这对于醛固酮增多症、艾迪生病、库欣综合征、Bartter综合征和Gittelman综合征、肾素瘤、糖尿病酮症酸中毒(DKA)、肾小管酸中毒、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)、尿崩症及钙磷代谢疾病(甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减低)等的诊断都有重要意义。如血钾反映醛固酮水平,血糖反映胰岛素水平,血尿渗透压反映ADH水平等。血电解质变化常常伴有血气酸碱失衡,如肾小管酸中毒表现为低钾血症伴有代谢性酸中毒,而Bartter综合征和Gitelman综合征,则表现为低钾血症伴有代谢性碱中毒。

(2)激素分泌状况:主要是激素和激素代谢产物的测定。目前用于激素及其代谢产物测定的技术有放射免疫法(RIA)、免疫放射分析法(IRMA)放射受体法(RRA)、酶免疫分析法(EIA)、酶联免疫分析法(ELISA)、化学发光酶免疫分析法(chemiluminescence enzyme immunoassay,CLEIA)等。这些方法的建立和改进,激素测定的灵敏度由原来的10－3～10－2 mol/L逐渐提高到10－12～10－9 mol/L甚至10－21～10－16 mol/L,使机体存在的极微量激素得以定量,例如TSH的测定,目前的第三、四代测定方法已经具有很高的可靠性,使其成为诊断甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、亚临床甲状腺功能异常及判断和监测治疗效果(如甲状腺功能减低替代治疗、分化型甲状腺癌抑制治疗)的主要依据,一些动态功能试验(如TRH兴奋试验和T3抑制试验)也逐渐被取代。激素的检测可以通过测定空腹8～12h血中激素和24h尿中激素及其代谢产物(GH、PRL、ACTH、TSH、LH/FSH、总T 3、总T 4、游离T 3、游离T4、皮质醇、睾酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、雌二醇、黄体酮、17-羟基孕酮、甲状旁腺素、胰岛素、C肽、醛固酮、儿茶酚胺等),直接地了解内分泌腺体的功能状态。①尿中激素及其代谢产物排泄量。有些激素在体内经过代谢产生一定量的代谢产物,与激素分泌量成比例。通过测定尿中这些代谢产物的排出量可推断激素在血中的水平。如测定24h尿中皮质醇代谢产物17-羟、17-酮和17-生酮类固醇,以判断皮质醇和肾上腺雄激素分泌量;测定24h尿中的香草基杏仁酸(VMA)、甲氧基肾上腺素和去甲肾上腺素总量,以判断体内肾上腺素和去甲肾上腺素的产量。24h尿激素测定可反映每天激素分泌的总量。测定24h尿游离皮质醇(UFC),17-羟、17-酮类固醇,尿儿茶酚胺(CA、VMA)等,应同时测定肌酐量,使测定结果具有可比性。②血中激素及其代谢产物水平。通过测定同时释放的代谢产物量来判断该激素的分泌量,如通过测定血中C肽水平可反映内源性胰岛素分泌水平。目前大多数垂体、甲状腺、性腺、肾上腺、甲状旁腺、胰腺等分泌的激素均能临床检测。一般在基础状态下测定垂体和靶腺两方面的激素水平,如ACTH和皮质醇,TSH和T4水平,LH/FSH和睾酮水平,可帮助了解其功能和发病部位。

激素检测结果评价还应注意以下几个问题:①激素检测结果需与临床症状、体征和相关生化指标相结合。②激素分泌具有生理周期变化、分泌的节律性、脉冲性。多数下丘脑-垂体激素的血浓度存在昼夜节律性波动。血皮质醇的昼夜节律是垂体ACTH的分泌节律性(来源于CRH的分泌的节律性)的反映,与下丘脑和垂体的其他激素相比,ACTH和皮质醇的昼夜浓度差最为明显。其他垂体激素,如PRL、GH、TSH的昼夜节律变化受睡眠的影响明显。许多激素的分泌具有脉冲节律性,节律分泌周期自数分钟(如神经递质)、数小时(如LH、TRH、睾酮、皮质醇、生长激素、泌乳素、TSH、醛固酮等)、数天(如FSH峰)、数周(月经周期调节性激素)、数月[季节性节律,如T 4、1,25-(OH)2 D3]不等。对呈脉冲性分泌的激素,最好应采取多个标本进行测定,取其均值;还应注意标本收集时间、是否需要空腹等。③激素的蛋白结合和运输。一些激素在血循环中转运时大部分与其结合球蛋白结合,仅不到1%呈游离状态。当结合激素的球蛋白增高时,所测的激素总量会增加,但游离部分水平不变。如妇女妊娠时,由于雌激素水平升高而刺激甲状腺素结合球蛋白合成增多,因此,判断怀孕女性有无甲亢,应测定UTSH、FT 3、FT 4和甲状腺结合球蛋白的浓度。④年龄、性别、营养状况、有无用药或是否处于应激状态及取血时间等。

(3)内分泌动态功能试验:动态功能测定主要包括兴奋试验和抑制试验,一些负荷试验依然属于抑制试验(如盐水负荷试验)或兴奋试验的范围。动态试验是对受试者的激素反馈体系施加一定的影响来反映内分泌腺体的功能状态,有时对病变性质和病变部位也有提示作用。兴奋试验多用于分泌功能减退的情况,可估计激素的贮备功能,如hCG和ACTH兴奋试验;抑制试验多用于分泌功能亢进的情况,观察其正常反馈调节是否消失,有无自主性激素分泌过多,是否有功能性肿瘤存在,如地塞米松抑制试验。有些试验如葡萄糖耐量试验可作为兴奋试验(如胰岛素、C肽),又可作为抑制试验(GH)。

正常的反应表示正常内分泌轴反馈(正/负)调节功能。比如在禁水时尿液得到最大限度的浓缩,表明下丘脑渗透压调节机制、加压素的分泌、加压素受体及受体后通路等所有参与尿液浓缩的机制正常。

临床上怀疑腺体功能低下时,采用兴奋试验以评价激素合成和分泌的储备功能。这类试验的方法有:①在给予促激素后测定相应内源性靶激素分泌(或合成)增加的能力。促激素可以是下丘脑激素如TRH,或是垂体激素如ACTH,靶腺的反应能力由血浆中被兴奋的靶激素(如TSH、皮质醇)升高的水平和时间来判断。②降低所测激素调节的代谢物质的血浓度,以兴奋内源性激素(或刺激因子)的分泌能力,如静脉注射胰岛素以降低血糖,兴奋下丘脑分泌释放激素,进而使垂体分泌GH和ACTH增加。③观察生理性刺激激素分泌因素对病人激素分泌的兴奋作用,如观察运动使患者垂体GH分泌增加的能力。④用药物干扰激素内源性调控机制,测定激素轴的反应能力,如甲吡酮或氨基导眠能阻滞肾上腺皮质醇的合成,血浆皮质醇水平下降,对下丘脑垂体的负反馈抑制减弱,ACTH水平增加。

临床上怀疑腺体功能亢进时,采用抑制试验以评价激素的负反馈调节机制是否完好。根据应用的抑制剂的不同,抑制试验常用的方法有:①用激素或激素的衍生物为抑制剂,如给予地塞米松测定其抑制内源性ACTH和皮质醇的能力;②用激素调节的代谢物质为抑制剂,如给予葡萄糖负荷后,观察其对GH分泌的抑制作用,给予静脉滴注钙剂测定对超量的PTH分泌是否减少等;③用药物阻断激素的作用,如给予酚妥拉明阻滞儿茶酚胺的α受体效应,使嗜铬细胞瘤患者的血压下降。

内分泌动态功能试验对于发现亚临床内分泌功能异常和内分泌疾病的定位诊断特别有用。但在结果评价中,一个很重要的问题是对正常反应的范围缺乏统一的定义。因此,我们在分析试验结果时须注意以下几个问题:①解释结果需与正常人群“正常反应范围”进行比较,这里所谓的“正常人群”应是年龄、性别等相匹配的人群;②应考虑内分泌疾病本身的特征。长期继发于下丘脑垂体病变的靶腺萎缩所致的功能减退,需连续兴奋数日,靶腺才能逐渐恢复反应。如促性腺激素功能减退症患者,行hCG兴奋睾酮试验。另外,内分泌功能不被抑制并不总意味着存在自主性高功能腺瘤,如长期原发性甲减患者,垂体代偿性增大,TSH升高不意味着存在垂体TSH瘤;③应考虑伴随疾病的影响。患者伴随的疾病状态可能会影响内分泌功能试验结果,如甲状腺功能减退、库欣综合征、肥胖、低钾血症均可使GH对低血糖兴奋的反应降低;④药物的影响。如治疗剂量的糖皮质激素、氯丙嗪可减弱GH对低血糖兴奋的反应,而雌激素则能增强GH对低血糖的反应。

常见的功能试验见表2-1。

表2-1　常见功能试验

(续　表)

(续　表)

(4)其他辅助判断激素功能状态的检查:内分泌腺体放射性核素显像是以功能性图像为特征显示腺体的形态和功能,为内分泌疾病的功能诊断和定位诊断提供重要的信息。根据某些内分泌腺有摄取某种核素的功能,或能摄取核素标记物的特点来判定内分泌腺功能。甲状腺具有摄取和浓聚碘的能力,并且与甲状腺功能状态密切相关。单光子发射断层显像术(SPECT)或甲状腺摄131 I率可用来判断甲状腺功能。细胞学检查可根据细胞形态来诊断某些激素分泌的功能。如阴道涂片细胞学检查可以了解雌激素的分泌情况,精液检查则对判断睾丸功能有帮助。

二、内分泌疾病定位诊断

激素测定和动态试验有助于鉴别下丘脑、垂体或靶腺疾病部位。蝶鞍X线平片、分层摄影、CT、MRI、超声,属无创性内分泌腺检测法,可鉴定下丘脑-垂体、甲状腺、性腺、肾上腺疾病及胰岛肿瘤等。静脉插管分段采血测定激素水平、选择性动脉造影为有创性检查,对于上述检查不能做出精确定位时可以采用。另外,放射性核素检查可用于嗜铬细胞瘤和胰岛素瘤的诊断。

(一)激素测定和内分泌动态试验

同时测垂体促激素及其靶腺激素对于下丘脑-垂体-靶腺轴功能异常的病变部位有帮助。如在库欣综合征中,同时测定的血浆ACTH和皮质醇均升高则提示病变在垂体,如ACTH降低,皮质醇升高则病变在肾上腺皮质。

内分泌动态功能试验除用于评价内分泌疾病的功能诊断外,对疾病的定位诊断也有重要价值。如兴奋试验还用于:①区分原发和继发性内分泌功能减退。如基础TSH升高,注射TRH后有过分反应,提示病变在甲状腺;基础TSH低,注射TRH后无升高反应,提示病变在垂体;②诊断潜在的激素受体疾病,如给予PTH后,特发性甲状旁腺功能减退患者尿c AMP和磷排出增加,而假性甲状旁腺功能减退患者则无反应。抑制试验用于鉴别内分泌功能亢进是由于周围腺体自主性过度分泌,还是由于下丘脑-垂体过度兴奋靶腺引起的。如大剂量地塞米松抑制试验用于鉴别ACTH依赖或非依赖性库欣综合征。

(二)无创性检查手段

1.X线检查　X线对垂体肿瘤有定位价值,影像学改变包括蝶鞍增大、蝶鞍骨质被吸收而变薄、前或后床突抬高或被破坏。气脑和腹膜后充气造影可用来诊断空蝶鞍综合征和肾上腺病变。由于仅能对较大的病变进行诊断,这些X线检查手段已被其他影像诊断方法如CT、MRI所取代。但是X线检查对于判断钙磷代谢疾病的病情如骨软化、骨质疏松及判断性腺疾病的骨龄均有帮助。

2.超声检查　超声检查可用于甲状腺结节和肿瘤的定位。对肾上腺、胰腺、性腺和甲状旁腺肿瘤病变也有重要的定位价值,但对较小的结节或肿瘤(＜0.5cm)不能检出。近年内镜超声、超声造影都已经用于胰岛素瘤的定位,诊断率有显著提高。术中超声可用于术前无法定位的腺体肿瘤及排除多发的情况。

3.CT、MRI　CT和MRI是目前用作内分泌腺病变主要检查之一。CT一般用于甲状旁腺、肾上腺病变的检查,病变直径＞0.5cm者均可检出(高分辨CT)。下丘脑垂体病变首选MRI。MRI对于病变和周围组织血管关系的显示优于CT。通常应结合平扫和增强扫描进行判断。CT和MRI虽可对病变做出精确定位,但不能作为定性诊断。如肾上腺肿瘤,CT和MRI不能分辨是肾上腺皮质或髓质的肿瘤。但一些征象如钙化,信号一致性等可有提示作用。

4.放射性核素显像　单光子发射断层显像术(SPECT)和正电子发射断层显像术(PET)可以局部和全身显像,可以进行内分泌腺体功能评估和定位。SPECT可用于定位甲状腺结节及确定结节的功能。SPECT常用的显像剂是99m TcO－4、131 I、201 Tl和99m Tc-MIBI。99m Tc-MIBI双时相技术,以及99m TcO－4与99m Tc-MIBI或核素铊201 Tl的减影技术检查可用于甲状旁腺病变的定位。铟(111 In)标记的奥曲肽扫描用于胰岛素瘤、嗜铬细胞瘤、肿瘤诱发的低磷软骨病(TIO)中肿瘤、致异位ACTH综合征的肿瘤的定位极具定位诊断价值。131 I标记的胆固醇做肾上腺皮质扫描可对有功能的皮质腺瘤做出定位。肾上腺有摄取胆固醇的功能,有功能的肾上腺瘤(皮质醇瘤)摄取131 I标记的胆固醇增多,故有放射性浓聚,对侧的肾上腺由于多量的皮质醇反馈抑制了垂体ACTH的分泌而萎缩,因而摄取131 I标记的胆固醇减少。先用碘剂封闭甲状腺,再用131 I做卵巢扫描,有助于卵巢甲状腺肿伴甲状腺功能亢进的定位。正电子断层扫描(positron emission tomography,PET)可协助动态观察肾上腺、甲状腺、胰腺等内分泌功能变化,甚至代谢过程,除可了解腺体的形态变化外,还具有功能定量的优点,是诊断许多内分泌疾病的重要方法之一。

(三)有创检查

1.静脉插管分段采血测定激素水平　此方法是有创性检查,且费用昂贵,不作为临床内分泌腺疾病的常规定位方法。当临床症状提示有某种激素分泌增多,而以上定位检查又不能精确定位时才采用。静脉分段采血测定激素定位诊断的原理是,插管至所怀疑的内分泌腺或异位激素分泌的引流静脉或邻近的静脉中,采血后,边退出边采血直至周围静脉,测定各节段血中的激素水平,一般激素水平最高的部位就是病变的部位。此方法对异位激素分泌综合征的诊断有特殊意义,如异位嗜铬细胞瘤。目前,我们常用的方法有岩下窦采血(inferior petrosal sinus sampling)、选择性甲状旁腺静脉采血(selective parathyroid venous sampling)、肾上腺静脉分段采血(adrenal venous sampling)等对引起库欣综合征的垂体ACTH微腺瘤或异位ACTH综合征、甲状旁腺功能亢进症、原发性醛固酮增多症等的定位诊断。肾上腺静脉分段采血有时也用于对双侧病变引起的库欣综合征和原发性醛固酮增多症有功能瘤的定位。胰腺肿瘤可经皮、肝插管到门静脉分支,采血测定胰岛所分泌的激素以确定胰岛肿瘤的部位。

2.选择性动脉造影　对于直径较小不能用CT和MRI等方法作出定位时,可采用此方法。将导管经动脉插管到内分泌腺或肿瘤的动脉分支中(超声引导),然后注入造影剂做多时相X线片。肿瘤一般血管较丰富,因此血管丛集的部位即为病变部位。此方法检查获得成功的前提是插管位置要精确。动脉激发静脉采血(arterial stimulation venous sampling,ASVS)检查结合了上述两种方法,增加了定位诊断的成功率,在上述检查无法进行病变定位(特别是胰岛素瘤)时可以采用。

三、内分泌疾病的病因和病理诊断

病因诊断是内分泌疾病中最为困难的诊断,因为目前尚有许多内分泌疾病的病因并不明了。但在临床实践中,我们应尽可能利用现有的技术,对内分泌疾病做出病因诊断。内分泌疾病的病因诊断常需要考虑自身免疫疾病、肿瘤、遗传基因和激素代谢酶的缺陷及外伤、手术、感染等因素。

(一)内分泌疾病的病因

1.激素分泌过多的原因　①可以是基因异常所致激素合成和释放异常,引起激素量的增加。例如,糖皮质激素可调节的醛固酮增多症(GRA),由于其染色体基因的交叉重组,导致醛固酮合成酶基因受到ACTH调节的11β-羟化酶基因的控制。②激素产生细胞的增多导致最终激素分泌增多,如Grave′s病,由于甲状腺刺激性抗体结合甲状腺上TSH受体,导致甲状腺细胞增殖,同时也有甲状腺激素合成和分泌的增加。③异位内分泌综合征,由非内分泌组织肿瘤分泌过多激素或类激素所致。④自身免疫疾病,如TSH受体抗体刺激甲状腺功能增强(Grave′s病)。⑤内分泌腺体肿瘤,伴功能亢进的内分泌疾病,其病理基础往往是由于肿瘤(良性或恶性)或增生而引起,增生的原因可为下丘脑-垂体功能紊乱而致促激素分泌过多(如皮质醇增多症),或是某种内分溜腺以外的肿瘤分泌类似促激素的物质(异位内分泌综合征)。

2.激素分泌减少的原因　内分泌腺可因出血、缺血、感染等、手术、外伤、免疫炎症而破坏,或因不具分泌功能的肿瘤压迫造成功能不足。例如,颈部手术中甲状旁腺的切除,肾上腺结核、血色沉着病的铁离子沉着和破坏B细胞。自身免疫是导致内分泌腺体破坏的一个重要原因。1型糖尿病及桥本甲状腺炎是临床中最常见的两个自身免疫内分泌疾病。近年的免疫学研究给以往一些原因不明的内分泌腺功能减退症(如特发性肾上腺皮质功能减退症、淋巴细胞性垂体炎、肾小管酸中毒和干燥综合征、1型糖尿病,多发内分泌腺病)的病因提供了线索。基因异常也可导致激素分泌的减少,原因既可以是激素分泌细胞分化障碍,这突出表现在性发育疾病的诊断中,如先天性肾上腺功能不全,KAL基因突变所致Kallmann综合征;也可以是激素合成障碍(生长激素基因缺陷)或激素分泌调节障碍(甲状旁腺细胞钙离子敏感性受体激活性突变所致甲状旁腺功能减退)。

3.组织对激素的敏感性变化　可以表现为功能减退或功能亢进。多种基因突变都可以导致激素抵抗,主要有受体和(或)受体后信号传导缺陷,如生长激素受体突变导致Laron侏儒症,刺激性G蛋白Gα基因突变可以导致假性甲旁减1α型,血中激素水平常异常增高。胰岛素的靶组织骨骼肌和肝脏等的胰岛素抵抗是引起2型糖尿病的重要原因。激素过敏感在临床中也常见到,一部分甚至在没有激素作用的情况下表现为自激活。TSH、LH和PTH受体激活性突变可以导致甲状腺细胞、Leydig细胞核成骨细胞的活性增加。刺激性Gα蛋白的激活性突变可以导致MAS的性早熟、甲状旁腺功能亢进和肢端肥大症。

(二)内分泌疾病的病因病理诊断方法

1.免疫学检查　内分泌疾病中,有相当一部分疾病属于自身免疫性疾病。虽然目前对自身免疫性疾病发生的始动机制尚不明了,但通过测定血浆中存在的相关自身抗体可以确定疾病的性质。如1型糖尿病可以检测出胰岛细胞或其他胞质成分的自身抗体如胰岛素抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)等;自身免疫性甲状腺疾病时常有相应的自身免疫抗体升高如甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(微粒体自身抗体,TPOAb)又称甲状腺微粒体抗体(TMAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)。近年的研究中,免疫介导的肾上腺萎缩及自身免疫性垂体炎都有特异的自身抗体存在。在自身免疫多内分泌腺病综合征中,几乎所有组成的内分泌腺与非内分泌腺疾病都在血浆中可检出相关的特异性自身抗体,提示这些疾病都是由于自身抗体的产生,作用于其相关抗原,使细胞或组织破坏而引起功能减低。抗体测定有助于明确内分泌疾病的性质及自身免疫病的发病机制,甚至可作为早期诊断和长期随访的依据。

2.细胞学检查　病理活检技术并不常用于大多数内分泌疾病的病因诊断。目前超声引导下的细针穿刺活检对甲状腺结节的评价有极为重要的意义。随着显微外科技术的进步,国外垂体活检也逐渐广泛用于鞍区占位病变的病因诊断。术后切除的组织做病理切片检查可以对疾病做出最后诊断,免疫组化有助于病理细胞质中的颗粒所含激素成分的鉴定,可确定肿瘤细胞的类别。其他细胞学检查技术如免疫细胞化学技术、精液检查、激素受体检测也逐渐应用于临床。

3.染色体检查和遗传学、基因诊断方法　明确有无染色体畸变、缺失、增多或大片段的重组,以及从遗传基因的水平诊断和防治疾病,特别是单基因遗传性内分泌疾病。如Turner综合征(缺失一个X染色体,或嵌合体,或X染色体有畸变)或Klinefelter综合征(多一个X染色体或嵌合染色体)存在染色体的改变。更高分辨率的染色体检查可以发现更细微的染色体大片段重组情况。II型多发性内分泌腺瘤综合征的致病基因是RET原癌基因突变。遗传家系和基因功能诊断是目前内分泌代谢疾病的发展方向之一,对于理解疾病基因型-表现型关系有重要意义。如睾丸女性化的表型可以从单纯尿道下裂到完全女性外阴,其原因就是雄激素受体基因突变位点不同对其功能的影响程度各异。胰岛素受体基因突变是胰岛素抵抗和2型糖尿病易感基因之一,不同位点的突变对胰岛素敏感性的影响程度也不一致,但G1257T突变会导致极度胰岛素抵抗。21-羟化酶缺乏症患者存在从失盐型到非经典型的广泛的表型谱,并且有着高度的基因型-表现型的相关性,对于家系的遗传咨询和治疗有重要意义。加强内分泌疾病病因的遗传学研究,不仅能明确病因诊断,更重要的是有利于深入研究和阐明内分泌疾病的病理生理机制。

(杨国庆　陈　康　母义明)

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