多内分泌腺异常综合征

尽管内分泌腺在人体分布广泛,但在一定情况下,多个内分泌腺在疾病的发展过程中同时或先后受累。这种多内分泌腺异常(polyglandular disorders)的疾病包括多发性内分泌腺肿瘤综合征和自身免疫性多内分泌腺病综合征。虽然这两种疾病临床并不常见,但医生应对累及一个以上内分泌腺的疾病有所认识,原因:①已知的多内分泌腺疾病的形式可以提示临床医师在一种腺体病变得到诊断时努力寻找其他可能的腺体是否存在异常;②在多内分泌腺疾病中处理各个受累内分泌腺病变时的原则可能与它们独立出现时治疗的原则不同;③由于这些疾病往往以家族发病为特征,提高对这类疾病的认识有助于进行家系筛查。

一、多发性内分泌肿瘤综合征

多发性内分泌肿瘤综合征(multiple endocrine neoplasia syndrome,MEN),以往称为多发性内分泌腺瘤病(MEA),然因此组疾病不少受累内分泌腺为癌肿或增生,而增生又往往是肿瘤的前奏,故以MEN命名较妥。本病大多已于各内分泌腺疾病中述及,故本章就MEN的共性问题进行讨论。

(一)病因与分型

MEN为基因缺陷导致的罕见遗传性疾病,均呈家族性聚集,而且两型基因外显率均很高,因此遗传方式为常染色体显性遗传。MEN主要分两型:①MEN-1型,又称Wermer综合征,近已阐明缘于第11对染色体q13抑癌基因缺失或突变;②MEN-II型,又称Sipple综合征。

虽然两型MEN的致病基因和临床表型不同,它们有以下共性:①受累内分泌腺大多起源于外胚层的神经嵴,属APUD细胞系统,可以分泌多种肽类激素和胺类激素等生物活性物质;②表型极不均一,临床诊断非常困难;③均为常染色体显性遗传,并已克隆出致病基因;④肿瘤往往从增生衍变为腺瘤(癌);⑤两型MEN中累及的内分泌腺肿瘤大多需要手术治疗。

1.MEN-1　1954年Wermer首先报道,因此有称Wermers综合征。国外报道的发病率1/10～10万,无种族发病倾向。典型MEN-1综合征主要包括甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤,但表现不均一,甚至有的患者只有一种肿瘤。另外,MEN-1还可以包括其他内分泌腺和非内分泌组织肿瘤(表19-1)。除典型MEN-1外还可以有频发肢端肥大症的MEN-1家族和家族性甲状旁腺功能亢进症两种变异型。MEN-1呈家族性发病,病因与基因变异有关,但机制尚未完全阐明。目前认为定位在11q13上的MENIN基因突变,其性质是抑瘤基因,只有两个等位基因同时突变才会有临床MEN-1的表现。在MEN-1中,各种内分泌腺和非内分泌组织肿瘤的表现大多与散发的相同名称肿瘤相同,但也各有特点。

(1)甲状旁腺腺瘤:甲状旁腺腺瘤是MEN-1中最常见也往往是最早发现的内分泌腺肿瘤。其区别于散发原发性甲状旁腺功能亢进症的特点包括:①发病年龄在30～40岁,但无症状高血钙可以早在14岁时即可发现;②4个甲状旁腺均受累;③开始是为甲状旁腺增生,逐渐形成腺瘤;④手术不全部切除甲状旁腺容易复发;⑤甲状旁腺细胞增多是多克隆细胞扩增;⑥一般不发生癌变。建议在血钙＞3mmol/L和(或)出现甲状旁腺功能亢进骨和肾的改变时手术治疗,早期手术可以降低胃泌素和胃酸的分泌及减弱高钙刺激垂体和胰腺发病的作用。但其复发率高达10%～25%,因此有必要对患者定期随访骨密度、肌酐、尿钙水平。

表19-1　MEN-1可以出现的肿瘤组织和肿瘤名称

(2)胰岛细胞瘤:80%的患者尸检时存在胰腺异常;大部分患者有相应的血胃泌素、胰岛素、胰多肽、生长抑素、血管活性肠肽或胰高糖素等水平升高,而胰腺病理则表现为微腺瘤、大腺瘤和增生性病变。在MEN-1中胰岛A、B、D、PP细胞均可以发生肿瘤,分泌胰多肽和血管活性肠肽的细胞也可以发生肿瘤,但以胃泌素瘤最常见,胰岛素瘤次之。胃泌素瘤1/3发生在胰岛、2/3发生在十二指肠壁,大多为多灶性,常为恶性,且易发生肝和淋巴结的转移,因此应尽早手术治疗,不能手术或转移者可以应用H 2受体拮抗药如西咪替丁、质子泵抑制药如奥美拉唑或生长抑素类似物如奥曲肽治疗,但预后较差,5年生存率只有40%左右。MEN-1中胰岛素瘤的临床症状与其他胰岛素瘤一致,肿瘤常常比较小且为多灶性,单一病变切除后易复发,癌变者易发生肝转移。

(3)垂体肿瘤:与散发性垂体肿瘤病变一样,可以表现为相应垂体激素高分泌症状、蝶鞍占位症状和垂体功能低下的症状。大约50%的MEN-1的病人会发生垂体肿瘤,其中泌乳素瘤最常见,生长激素瘤和ACTH瘤相对少见,也可以发生垂体无功能瘤。这些肿瘤多为多中心性的,可以为微腺瘤,也可以为大腺瘤,术后易复发,但绝大多数为良性。表现为肾上腺皮质功能亢进者可以为垂体ACTH瘤,也可以是上消化道分泌ACTH或CRH的类癌,而肾上腺分泌糖皮质激素的腺瘤在MEN-1中极为罕见。肢端肥大症可以是垂体GH瘤,也可以为胰腺分泌生长激素释放激素的胰岛肿瘤。在排除异位激素或促激素分泌的非垂体肿瘤后,MEN-1中垂体肿瘤的治疗原则与散发性垂体瘤的治疗原则相似。

(4)类癌:在MEN-1综合征中,类癌可以发生在胸腺、肺、胃、十二指肠,多为恶性,可以无症状,也可以表现为呼吸道、消化道非特异症状,具有分泌活性的类癌,则还表现为相应激素的异位分泌综合征。

(5)MEN-1的诊断:由于组成疾病不同时出现、无功能瘤、家族分析困难等原因使得MEN-1的诊断比较困难。临床主要根据3种主要内分泌肿瘤的症状和体征询问病史和进行体格检查,相应内分泌肿瘤的实验室功能评价。

(6)MEN-1的治疗:MEN-1的治疗主要根据患者的内分泌肿瘤及肿瘤的特性而选择适当的治疗,总的治疗原则是手术为主,内科治疗为辅,有时还可以结合放疗和(或)化疗。

2.MEN-2　MEN-2型是1959年由Sipple首次报道,因此又称为Sipple综合征,根据临床表型又分为MEN-2A和MEN-2B型。根据对MEN-2综合征多个家族进行连锁分析,目前已经确定MEN-2的突变基因在10号染色体的长臂上,为RET原癌基因,它主要在胚胎神经嵴的神经内分泌细胞和神经母细胞中表达,对神经细胞增殖、分化和肾的生成起作用。有些研究表明,RET基因变异与临床表型之间存在相关关系,但其引起MEN-2综合征的确切机制尚不清楚。

MEN-2A和MEN-2B两者均有甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤,这两种肿瘤的临床表现相同(表19-2)。与MEN-2A不同的是,MEN-2B型具有以下特点:①无甲状旁腺异常;②躯体与组织发育异常,特征性的面容(舌的神经瘤、唇突起),弓形足,漏斗胸,马方综合征体形(高、瘦长、肢体不成比例的长);③唇、颊黏膜、舌部神经瘤,肠道节神经瘤,皮肤神经纤维瘤,角膜神经增厚;④肠蠕动功能紊乱(腹泻或便秘);⑤发病年龄小、平均寿命短(30～60岁);⑥散发病例多见,家族中受累少于50%。

(1)甲状腺髓样癌:最常见,且多为首先出现的肿瘤,甚至有学者把单一甲状腺髓样癌作为MEN-2的变异型,预后略优于非家族性散发的甲状腺髓样癌。在MEN-2型中,甲状腺髓样癌的特点包括:①恶性;②来源于C细胞,发病过程为C细胞增殖-结节样增生-镜下MTC-MTC,组织学上可以见到上述多种病变同时存在;③双侧、多灶;④转移至颈、纵隔、肝、骨、肺;⑤分泌多种活性物质,如POMC、ACTH、TRH、泌乳素、VIP、多巴胺、组胺、P物质等;⑥Marker,降钙素、降钙素基因相关肽、生长抑素、CEA。嗜铬细胞瘤多见于MEN-2a型,临床表现与散发的嗜铬细胞瘤相似,但具有以下特点:①双侧肾上腺受累者居多;②只发生在肾上腺内,不发生在肾上腺髓质外;③发生过程与甲状腺髓样癌相似;④大多为良性,不发生转移;⑤早期尿VMA可以正常,CA＞VMA。甲状旁腺大多为增生,少数为多发性腺瘤,多见于2a型(10%～25%),而罕见于2b型,与MEN-1型中甲状旁腺功能亢进临床特征相似,MEN-2a患者在早期MTC手术后可以不出现甲状旁腺功能亢进。MEN-2b型则常有多发性神经节细胞瘤及马方综合征,还可有黏膜神经瘤、肠壁神经病变引起的巨结肠、弓形足等病变。

(2)MEN-2的诊断:包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进3种肿瘤常规的病史询问、体格检查和实验室检查,如降钙素、VMA、CA、PTH等的检测,对疑诊为MEN-2的患者最好进行RET基因检测,对其家族成员进行MEN-2的筛查。MEN-2型一般应首先切除可能随时会发生危象及危及生命的嗜铬细胞瘤,因其肾上腺瘤的自然病程最终为双侧性,因此,即使临床上发现为一侧腺瘤,也宜行双侧肾上腺切除,甲状腺髓样癌外显率高,应尽早行手术切除。对于确诊为MEN-2的患者应加强随访,以便观察肿瘤是否复发、发现新的疾病及判断疗效。

表19-2　MEN-2型临床亚型

二、自身免疫性多内分泌腺病综合征

自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmune polyglandular syndrome,APS)是一个人在一生中同时或先后发生2种或2种以上的自身免疫内分泌腺或非内分泌腺疾病,其中大多数器官功能减退,个别自身免疫疾病为功能亢进。APS发病与遗传有关,但只有部分病例为家族性。

1926年Schmidt首先描述了以Addison病合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎为特征的双腺体功能低下的病人,称为Schmidt综合征。1980年Nenfeld等将PGAS分为3型:①1型,是指慢性皮肤黏膜白色念珠菌感染,甲状旁腺功能减退(甲旁减)和Addison病三联症为特征的一组病变;②2型,是指具有Addison病合并自身免疫性甲状腺疾病和(或)糖尿病(1型)的患者,这类患者一般无甲旁减和白色念珠菌感染;③3型,是指不具有Addison病,而是自身免疫性甲状腺疾病合并其他自身免疫性疾病。后来有作者将不符合以上3型条件的其他多内分泌腺自身免疫性疾病归为APS 4型。但目前学术界公认的APS分为两型。

1.APS-1型　是指慢性皮肤黏膜白色念珠菌感染、甲状旁腺功能减退(甲旁减)和Addison病三联症为特征的一组病变。1型APS属于一种常染色体隐性遗传病,非常少见,其患病率很低,据报道芬兰人中为1/25 000。一级亲属中有31%可发生一种或几种内分泌腺功能异常,男女发病率相似。

APS-1型的病因和发病机制目前仍不清楚,大多学者认为与自身免疫异常和遗传学易感性有关。关于自身免疫方面的证据:受累器官慢性炎症浸润(主要是淋巴细胞);靶器官组织特异抗原抗体,表面受体分子、细胞内酶、分泌蛋白(如激素)。当然在APS-1型中自身抗体的存在并不表明有相应器官的功能异常,只能有助于鉴别是自身免疫还是感染/医源性内分泌腺功能不全。关于遗传易感性的证据主要是认为其系常染色体隐性遗传,易感基因定位于21号染色体短臂(R257X),21q22.3,1998年有笔者已经克隆出APS-1基因,即AIRE(autoimmune regulator)基因,其编码的AIRE蛋白主要作为转录激活子发挥作用,通过促进外源胸腺髓质上皮细胞外周组织抗原表达来控制自身免疫。

典型的APS-1型具备甲状旁腺功能减低、Addison病和慢性皮肤黏膜白色念珠菌感染三联症,符合其中任意两项者即可诊断为APS-1型。上述病变可以同时出现,也可以相距10年甚至数十年相继出现,有的患者可以有一种内分泌病变合并其他非内分泌腺自身免疫性疾病,APS-1型大多于儿童期发病,三主征在20岁以内发生。其他合并疾病可以延迟到50岁出现。APS-1型可发生其他内分泌腺或非内分泌腺自身免疫性疾病,如原发性性腺功能减退(17%)、甲状腺疾病(11%)、垂体炎、慢性活动性肝炎(13%)、营养性吸收不良(22%)、恶性贫血(11%)、脱发(32%)、慢性萎缩性胃炎、白癜风、角膜结膜病、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、1型糖尿病等(表19-3)。

APS-1型内分泌腺自身抗体检测(表19-4)有助于明确自身免疫异常和判断以后可能发生的多内分泌腺缺陷,同时也作为家庭成员的筛查。但自身抗体阴性不作为排除诊断的依据。在APS-1型内分泌腺和非内分泌腺自身免疫疾病的检查,包括睾酮、FSH、LH(男性);女性月经正常不必查性腺功能,反之查E2、FSH、LH、PRL;甲状腺功能;ACTH、CRH刺激试验;肾素活性可以升高;电解质(钙、磷、镁、钠、钾)及白蛋白、空腹血糖、肝肾功能;皮肤真菌刮片;血常规;维生素B12水平;CD4计数、HIV检查(与HIV鉴别);在临床症状和体征出现前应针对所有内分泌腺体功能每年筛查,以早期发现新出现的内分泌和非内分泌组织或器官的异常。

APS-1型的治疗遵循下列原则:①肾上腺皮质功能不全和甲状旁腺功能减低与散发性腺体功能低下的治疗相似。②皮肤黏膜白色念珠菌感染一般不需抗真菌治疗,症状严重时可以应用活性抗真菌药物,如氟康唑或酮康唑,停药或减量时易复发,由于酮康唑可以抑制肾上腺和性腺类固醇激素的合成因此一般选用氟康唑,当然抗真菌治疗时一定要监测肝功能。③APS-1型低血钙常常合并间断腹泻,合并吸收障碍,因此手足搐搦时静脉给予葡萄糖酸钙并注意补充镁,另外,还要注意其他可能的病因,如胰腺功能不全、兰伯贾第虫感染、淋巴管扩张等,需要针对不同病因进行个体化治疗。④APS中一般不必给予免疫抑制治疗,但也有对于严重病例免疫抑制药(cyclosporine)治疗有益的报道。

表19-3　自身免疫性多内分泌腺病的组成

表19-4　自身免疫性多内分泌腺病的自身抗体∗

∗,APS-2中与APS-1重叠疾病的自身抗体相同

2.APS-2型　APS-2是最常见的APS。女性多见,女男患病比例为(3～4)∶1,大多成年发病,其中第一个疾病出现在20～30岁,并具有家族聚集倾向。APS-2常见异常包括原发性肾上腺皮质功能减退(Addison’s disease)、Grave’s病、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病等(表19-3)。患者及其家族成员Vitiligo、alopecia、serositis和恶性贫血的发生率增加。出现2种或2种以上上述内分泌腺和(或)非内分泌腺自身免疫异常时即可诊断APS-2,其他相关异常发生的概率要高于一般人群。另外,循环中器官特异的抗体可以出现在临床疾病发生前。对APS-2家系分析的文献报道,15%的亲属21-羟化酶抗体(Addison病)、抗胰岛抗体阳性。器官特异性自身免疫异常缓慢发展的特点要求对患者及其家族成员定期(3～5年)评价内分泌腺功能及相关抗体滴度。甲状旁腺功能减低在APS-2中非常少见,如果患者出现低血钙,更有可能为腹腔疾病而不是原发性甲状旁腺功能减低。但在APS-2中,一种特殊的情况是“老年甲状旁腺功能减低”,这类患者存在甲状旁腺细胞表面的自身抗体,而且这种自身抗体的出现具有自限的过程。

APS-2的诊断包括临床表现、受累内分泌腺功能检查、实验室检查及其他相关检查。在APS-2中家族史非常重要,因此家族成员有2人或2人以上出现内分泌腺功能异常,应针对APS-2进行筛查。由于APS-2中主要组分为Addison病、Grave’s病、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病,因此临床过程中应着重针对这4种疾病询问病史和体格检查(详细内容见有关章节)。实验室检查包括:①内分泌腺功能检测,除激素测定外有时还要进行动态功能试验;②自身抗体的检测,与APS-2有关的抗体,见表19-4,其临床意义与APS-1中的抗体一样;③HLA定型检查,APS-2的发生与HLA型有密切关系,是APS-2的遗传标志,对疑诊为APS-2的患者及家族成员进行HLA定型检查有助于APS-2的诊断和高危成员的筛选;④其他检查还包括血常规,特别是红细胞形态和计数、骨髓象、维生素B12水平等。

APS-II的治疗主要是根据患者所累及的每个疾病进行个体化治疗(其中各内分泌腺病治疗与散发性疾病相同)。对于APS-2而言,内分泌激素替代治疗时需要考虑以下几个问题:①在未治的肾上腺皮质功能减低和甲状腺功能减退的患者时,给予甲状腺素治疗时应注意可能发生威胁生命的Addison危象。因此,对所有甲状腺功能减退病人开始治疗前必须评价肾上腺功能。②1型糖尿病患者胰岛素需要量减少时可能是肾上腺皮质功能不全的早期征象,此时可能皮肤色素沉着或电解质异常尚未出现。③1型糖尿病合并肾上腺皮质功能减低、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进时,应注意根据病情变化及时调整胰岛素剂量,以减少低血糖的发生,特别是避免低血糖诱发的肾上腺危象。④同时出现肾上腺皮质功能减低和原发性甲状腺功能减退的患者,给予糖皮质激素替代治疗后,甲状腺功能可以得到一定程度的改善,因此应根据情况选择甲状腺激素的替代剂量。⑤APS-2患者在采用大剂量糖皮质激素治疗炎性疾病时可能发生Addison危象,选用盐皮质激素治疗。

APS-2中许多组分在发病前有一个很长的前驱期并有自身抗体的表达,因此这种疾病发生发展的方式提示我们应考虑对这些异常进行预测及是否需要进行干预,以预防或延缓其发生。这一点在1A型糖尿病、Addison病、性腺功能减低和Grave’s病更加重要。国外有一些小样本的临床试验对APS-2进行激素反馈治疗,如给予TM和TG阳性的患者给予甲状腺素治疗,给予ICA和GAD抗体阳性的患者小剂量胰岛素治疗可以预防和延缓甲状腺功能减退和1型糖尿病的发生,但反馈治疗的剂量、疗程等问题仍无肯定的治疗策略。在APS-2中免疫治疗特别是在自身免疫性疾病中可以诱发自身免疫异常。最显著的例子是在用抗-CD52单克隆抗体治疗多发硬化时,约1/3的患者出现TRab阳性,并发生甲状腺功能亢进。干扰素-α治疗肝炎时与甲状腺自身免疫和潜在的1型糖尿病相关,因此对APS-2进行免疫干预治疗也存在争议。

三、典型病例

病例1:

患者,女性,25岁。主因“间断双下肢抽搐13年,皮肤变黑、月经紊乱6年,昏迷16h”于2003年2月23日入院。患者1990年出现双下肢抽搐伴心悸、记忆力减退、双下肢肌肉胀痛,查“血钙低、血磷高”,诊断为“原发性甲状旁腺功能减退”。患者经常发生不明原因腹泻。1997年1月开始出现全身皮肤变黑。体重下降(18个月减轻约8kg),并有乏力,喜咸食,直立性晕厥发作。患者15岁月经初潮,月经不规律,量少,自20岁出现闭经。发病后,患者有心悸、怕冷、少汗、淡漠,无低血糖发作。患者父母为姨表亲。患者于1998年6月首次就诊于本院,当时查体:血压90/45mm Hg(1mm Hg＝0.133k Pa),身高153cm,体重37kg。全身皮肤呈棕黑色,暴露部位和易摩擦处尤为明显,齿龈和舌有色素沉着。甲状腺I度肿大,左叶有一1.0cm×0.5cm大小结节,质软。心界无缩小。无阴毛和腋毛,乳房和外生殖器发育为Tanner V期。实验室检查:血钙1.5mmol/L,血磷3.28mmol/L,尿钙0.625mmol/24h,尿磷6.38mmol/24h,免疫球蛋白Ig A 0.46 g/L(正常范围0.69～3.82g/L),IgG 14.20g/L(7.23～16.85g/L),Ig M 1.29g/L(0.63～2.77g/L);PTH 0.4ng/L(6.5～27ng/L);降钙素正常;生长功能(GH)4.5mg/L(＜5mg/L);甲状腺球蛋白抗体(TGA)28.3%(＜30%)、甲状腺微粒体抗体(TMA)59.0%(＜20%)、TT 4 47.3nmol/L(58.1～140.6nmol/L)、FT4 11.9 pmol/L(11.45～23.17pmoe/L)、TT 3 2.6nmol/L(0.92～2.37nmol/L)、FT3 5.7pmol/L(3.5～6.5pmol/L)、TSH 10.0m U/L(0.35～5.50m U/L);LH 38.4U/L(0.5～76.3U/L)、T 0nmol/L、E2 88.8pmol/L(19.4～839pmol/L)、FSH 44.7U/L(0.8～20.9U/L)、PRL 27.9μg/L(2.8～19.2μg/L)。ACTH 8AM＞176pmol/L(5.1～18.9pmol/L),4pm＞176pmol/L(4.7～16.2pmol/L),皮质醇8AM＜31.3nmol/L(185～594nmol/L)、4pm＜31.3nmol/L(99～345nmol/L)。肝功能正常。100g口服葡萄糖耐量试验正常。特殊检查:心电图示Q-T间期(0.488s)延长,ST-T段异常;CT显示双侧肾上腺萎缩。胃镜示反流性食管炎。患者于1998年诊断为PGAS-1型,包括原发性甲状旁腺功能减退、Addison′s病、原发性甲状腺功能减低、原发性性腺功能减低。长期用泼尼松、左甲状腺素及钙剂(钙尔奇D)、阿法D3口服治疗。无抽搐发作,肤色变浅,曾予尼尔雌醇及黄体酮口服行人工月经周期2次,患者自行停药,停药后仍有月经,但不规律,周期半个月至6个月,经期2～3d。22岁结婚,未孕。此后反复口腔溃疡发作,影响进食,生活可自理。2003年2月23日因口腔溃疡加重影响进食、发热,当日未服泼尼松等药后出现昏迷、高热(39℃)、抽搐、呕吐。查体:血压70/50mm Hg,昏迷。口腔黏膜多处点片状白斑。双肺呼吸音粗,无干湿啰音,心率120/min,律齐,下肢无水肿。实验室检查:血钾6mmol/L、血钠93mmol/L、血氯60mmol/L、血钙1.33mmol/L,血磷1.95mmol/L。咽拭子涂片查到卵圆形芽生真菌孢子及菌丝,丙氨酸转氨酶169～355U/L,门冬氨酸转氨酶173～710U/L。总蛋白64g/L,白蛋白31g/L;TGA 92.6%(＜40%)、TMA 27.7%(＜35%),TT4 70.5nmol/L、FT 4 13pmo l/L、TT 3 1.0nmol/L、FT 3 2.4pmol/L、TSH 0.9m U/L;LH 86.2U/L、FSH 56U/L、T 0.2nmol/L、E2 134pmol/L、PRL 32.3μg/L。脑CT:两侧小脑、丘脑、基底节区及额枕顶叶多发对称性钙化。诊断为肾上腺危象,予氢化可的松静脉滴注、补液、纠正电解质等治疗。

病例2:

患者,男性,35岁。主因“阵发性头痛、心悸10年余,再发1年”于2011年11月11日入院。患者10年前无明显诱因出现阵发性心悸、头痛,每次持续1～2min或10余min,休息可缓解。发作时测血压高,收缩压达200mm Hg以上,伴面色苍白,偶有大汗、右上腹疼痛。当地医院行肾上腺CT检查显示“右侧肾上腺区2.2cm×5.8cm×5.1cm肿块,密度不均匀,CT值22～54 Hu,不均匀强化”,诊断为”右侧肾上腺嗜铬细胞瘤”,行“腹腔镜肿瘤切除术”,术后病理报告“嗜铬细胞瘤”。术后患者症状完全缓解,无类似发作。1年前患者再次出现类似发作,伴右侧季肋区隐痛。1个月前到深圳市人民医院就诊,行MRI显示“双侧肾上腺及肾门多发占位,考虑为”嗜铬细胞瘤可能”,给予“盐酸酚苄明20mg,每日2次”口服治疗,患者心悸、头痛明显缓解。病程中患者无皮肤变黑,无满月脸、水牛背、痤疮、毳毛、皮肤紫纹出现,无低热、午后盗汗,无双下肢乏力、软瘫,无怕热、多汗、腹泻,无明显口干、多饮、多尿、夜尿增多,无便秘、腹泻等不适。患者近1个月来体重增加约5kg。既往史和个人史无特殊。家族史:母亲患甲状腺癌,行4次手术治疗,2010年在北京肿瘤医院行甲状腺全切术,病理诊断为“甲状腺髓样癌”,一哥11年前因“嗜铬细胞瘤”行手术切除。查体:脉搏80/min,血压130/70mm Hg,BMI 20.4kg/m2。心、肺、腹未见明显异常。实验室检查:CEA 18.08ng/ml(0～10ng/ml);降钙素318.00pmol/L(参考值:男0.00～2.46pmol/L;女0.00～1.46pmol/L);PTH54.64pg/ml(15～65pg/ml);24h尿VMA44.30mg/24h(＜13.6ng/24h);肾素活性9.220ng/(ml·h)[0.05～0.79ng/(ml·h)];醛固酮174.0pg/m;血管紧张素Ⅱ107.0pg/ml;8AM ACTH18.00pg/ml(7.2～63.3pg/ml);8AM皮质醇:11.14μg/dl(8.7～22.4μg/dl);24h游离皮质醇236.72μg/24h(39～348μg/24h)。甲状腺超声:甲状腺形态饱满,双侧腺体内可见多发不均质低回声结节,左叶大者约1.9cm×0.8cm,部分相互融合,边界欠清,内可见点状强回声,部分结节回声偏强,CDFI示其内可见血流信号;右叶大者1.1cm×0.8cm,边界尚清,形态欠规则,内可见斑状及点状强回声,后方伴声影,CDFI显示结节周边可见血流信号。右颈旁可见低回声结节,大小1.3cm×0.4cm,边界尚清,结构欠清。肾上腺MRI:双侧肾上腺及肾门可见多个直径2～5mm结节和肿块,其内信号欠均匀,有出血及坏死区域,增强后呈周围强化及环状强化。考虑嗜铬细胞瘤可能(图19-1)。该患者主要症状表现为发作性高血压,约10年前第一次发作时曾于外院诊断右肾上腺嗜铬细胞瘤,行手术治疗。术后病理证实为嗜铬细胞瘤。入院前再次出现发作性高血压典型症状。结合MRI考虑双侧肾上腺嗜铬细胞瘤。甲状腺超声显示甲状腺结节,穿刺活检病理报告为甲状腺髓样癌。因此该患者同时患有甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤,诊断为多发性内分泌腺瘤Ⅱ型。入院后给予盐酸酚苄明口服等对症治疗,后转泌尿外科行后腹腔镜下双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术,术后病理回报:肾上腺嗜铬细胞瘤,肿瘤大小为8.5cm×5.5cm×3cm,肿瘤未累及包膜,局部疑似侵犯脉管,周围可见少许肾上腺组织。后又于我院普外科行“双侧甲状腺癌根治术＋右颈前淋巴结清扫术”,术后病理回报:甲状腺髓样癌(左叶及峡部,右叶及峡部)。

该患者有明显的家族史(家系图,见图19-2A),由于MEN-2的发病机制系RET原癌基因发生突变所致,因此对患者家系成员均进行了RET基因分析。结果显示患者(Ⅱ-4)及其他2位家系成员(其母、其兄,Ⅰ-2、Ⅱ-2)存在如下3个位点的错义突变:①RET基因第634密码子TGC＞CGC突变,使其编码的半胱氨酸变为精氨酸;②第691密码子GGT＞AGT突变,使其编码的甘氨酸变为丝氨酸;③第982密码子CGC＞TGC突变,使其编码的精氨酸变为半胱氨酸(基因测序图,见图19-2B)。其余家系成员均不存在以上突变。

图19-1　肾上腺MRI

图19-2A　家系图

图19-2B　RET基因SSCP分析

c.1900 T＞C(Cys634Arg);c.2071 G＞A(Gly691Ser);c.2944 C＞T(Arg982Cys)

(杨国庆)

参考文献

[1]Geerdink E A M,Van der Luijt R B,Lips C J M.Do patients with multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 benefit from periodical screening?European Journal of Endocrinology,2003,149:577-582.

[2]于晓华,杨国庆,陆菊明.原发甲状旁腺、肾上腺皮质及卵巢功能减退一例报告.中华内分泌代谢杂志,2004,20:415-416．