异位内分泌综合征

20世纪初人们开始认识到一些恶性肿瘤除了肿瘤本身及转移灶引起的症状外,还可通过产生激素或激素样物质引起多种临床表现。这种由非内分泌肿瘤分泌的激素或激素样物质及内分泌肿瘤分泌的非自身激素称为异位激素(ectopic hormonal),所引起的临床内分泌综合征构成异位激素综合征(ectopic hormonal syndromes),又称异位内分泌综合征、伴瘤内分泌综合征(paraneoplastic syndromes)。随着临床经验的不断积累,基础医学研究的不断深入及激素检测水平的不断提高,人们对异位内分泌综合征的认识不断加深,现已发现了绝大多数异位内分泌综合征。最常见的有恶性肿瘤相关高钙血症、异位ADH综合征和异位ACTH综合征。目前已有的异位内分泌综合征简况,见表21-1。对异位内分泌综合征的认识有重要意义:第一,由于异位激素可产生临床症状,有助于早期发现和诊断肿瘤提供线索;第二,异位激素可产生严重的临床症状,如低钠血症、高钙危象等,及时纠正可挽救患者生命;第三,异位激素表现的临床症状,如异位ACTH引起高皮质醇血症、SIADH引起的低钠血症、恶性肿瘤引起的高钙危象,常易被误诊为感染、颅内转移等,以致发生错误的治疗;第四,异位激素可用于肿瘤定位、疗效观察、监测肿瘤复发的一个重要指标;第五,异位激素的发现有利于发现新的激素,或将其细胞用于肿瘤病因的体外研究。因此,认识异位内分泌综合征具有重要的临床意义。

表21-1　异位内分泌综合征简况

(续　表)

一、一般特点

异位内分泌综合征所分泌的激素种类繁多,临床表现多样,但有其共同特点:①非内分泌肿瘤的激素分泌一般是不可抑制性的。因这些生成激素的肿瘤细胞常缺乏激素分泌的调控机制,因而激素分泌不受调控,也不能被抑制。但也有少数例外,如肺和胸腺类癌分泌ACTH有时受糖皮质激素的抑制。②非内分泌肿瘤产生的激素量较少,只有当肿瘤发展到一定程度时所产生的激素量才足够多,然后出现相应的临床表现,因此出现伴瘤内分泌表现时肿瘤大多已发展到晚期,从这个角度讲,激素异常不能作为早期肿瘤的标志。③肿瘤细胞内基因转录、剪切、加工的功能不完善,往往只合成激素的前体物、片段或亚基,这种分子量较大或加工不完善的分子生物活性较低,有时因缺乏氨基端的信号肽而不能从瘤细胞分泌到体液中。④有些恶性肿瘤并不分泌正常机体所具有的激素,而是通过分泌一些激素相关的物质来模拟这些激素的生物学功能。如非胰岛细胞瘤不是通过合成胰岛素引起低血糖的,而合成的是胰岛素样生长因子-II(IGF-2)。与此类似,恶性肿瘤引起高钙血症也不是通过合成甲状旁腺激素,而是通过合成甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrp)。⑤垂体糖蛋白激素(FSH、LH、TSH)极少由垂体外肿瘤产生,由于此类激素的合成过程要求两个亚基基因的表达、糖化、形成二聚体。胰岛素也未发现由胰腺外肿瘤产生。

二、发病机制

有关肿瘤合成和分泌异位激素的机制目前不十分清楚。曾有多种假设,归纳起来有以下3种。

1.APUD(amino precursor uptake and decaroxylation)细胞假说　分泌异位激素的肿瘤细胞多数起源于分布在体内多处的神经内分泌细胞,即APUD细胞,这些细胞多由外胚层神经嵴衍化而来,具有共同的组织化学和结构特征。APUD细胞具有多潜能分化作用,有潜在分化为肽类激素的能力。正常情况下APUD细胞不分泌激素,一旦恶化为肿瘤细胞后可合成和分泌各种激素。肺、前列腺、支气管、胰腺、胸腺和胃肠道等器官肿瘤的起源与上述神经内分泌细胞有关。

但为何上述APUD细胞在正常时不分泌激素,而在发生恶变后就可合成和分泌激素?又为何这种肿瘤产生这类激素而那种肿瘤产生另一种激素?这些用APUD假说都不能圆满解释。

2.随机阻抑解除学说　正常情况下人类基因约有15%表现出转录活性,剩余85%的基因处于受抑制或非活化状态。发生非内分泌肿瘤的细胞在正常状态下有关激素编码的基因不表达,当这些细胞发生恶变后,有可能出现激素编码基因的抑制解除,导致这些基因的异常表达。有学者认为,所有的肿瘤在基因抑制解除后均有产生激素的能力,只是所产生激素量的多少和活性的高低不等而已。但肿瘤在分泌异位激素时也有一定的规律性,如小细胞肺癌常产生ACTH,因此又有学者提出非随机抑制解除学说,认为DNA不仅有活化态和非活化态两种状态,还有较易去抑制和条件去抑制即在细胞恶变等异常下才去抑制两种状态。

3.癌基因学说　有些癌基因的功能与内分泌功能密切相关,其产物类似生长因子受体或生长因子受体的功能性亚单位,使某些内分泌激素选择性激活和表达。

上述假说在一定程度上可解释异位内分泌激素的合成和分泌机制,但还有许多不能很好解释的地方,有待进一步对上述假说进行验证并发现其他存在的机制。

三、异位激素的种类和性质

激素分4类,即类固醇、氨基酸衍生物、脂肪酸衍生物、肽类和蛋白质激素。上述激素类型均可成为伴瘤内分泌综合征的异位激素,但有些只能由内分泌肿瘤分泌,有些只能由非内分泌肿瘤分泌,而有些均可分泌。大部分肽类激素都可由肿瘤异源性分泌,无论是内分泌还是非内分泌性肿瘤。糖蛋白激素如LH、FSH、TSH很少由垂体外的组织分泌,因为这些激素由a和b两个亚单位组成,合成此类激素要求两个亚单位的编码基因同时转录、剪切、翻译和修饰,才能合成具有生物学活性的激素二聚体,然后在完善的调控机制下分泌出细胞。在这复杂的步骤中需要多种酶类的催化。垂体外肿瘤细胞一般缺乏此类激素合成系统的酶类。但异位垂体组织可分泌这些糖蛋白激素。类固醇和甲状腺激素除了由含相应腺体组织的畸胎瘤产生外,不能由腺体外肿瘤分泌,其原因也是由于缺乏此两种激素合成的酶系。

四、异位内分泌综合征的诊断

正如肿瘤的发病情况一样,伴瘤内分泌综合征好发于中、老年患者。伴瘤内分泌综合征可出现在肿瘤早期,即以内分泌异常为首发症状,也可出现在肿瘤临床表现或肿瘤诊断之后。目前,其诊断依据如下:①肿瘤和内分泌综合征同时存在,而肿瘤又非发生于正常时分泌该类激素的内分泌腺;②肿瘤伴血或尿中激素或其代谢产物异常增高;③肿瘤激素呈自主性分泌,多数不被正常的反馈机制所抑制;④排除其他可引起内分泌综合征的因素,如医源性使用某类激素等;⑤肿瘤经手术、化疗或放疗完全缓解后,内分泌综合征消退,血尿激素水平下降;⑥肿瘤组织静脉血中激素含量明显高于动脉血或引流肿瘤的静脉血激素浓度明显高于其他部位静脉血;⑦通过免疫组织化学、原位杂交或肿瘤提取物放射免疫检测等方法证实肿瘤组织中存在有相应激素及其m RNA,并且含量高于其他组织;⑧体外培养取自肿瘤组织的肿瘤细胞显示能合成和(或)分泌激素;⑨将肿瘤组织接种到动物体内可证明有激素的分泌。前5项为临床诊断所必需,后4项为研究性质,为了能进一步确证。

五、异位内分泌综合征的治疗原则

早期诊断、早期治疗对该病的治疗效果起重要作用。治疗方式有手术、药物等,最有效的方式是手术切除肿瘤病灶。

1.原发病的治疗　异位内分泌综合征的治疗关键在于手术切除肿瘤病灶,根治性手术切除肿瘤是最有效的治疗方式。如肿瘤的恶性程度较低,术后伴瘤内分泌综合征可获痊愈。对不能进行根治性手术或找不到原发肿瘤的患者,如异位ACTH综合征可切除双侧肾上腺,以改善皮质醇增多的表现,术后用生理剂量的皮质醇替代。放射治疗可作为手术的辅助治疗方式,对病变局限或无法手术且对放疗敏感的肿瘤可获一定效果。

2.药物治疗　无法切除肿瘤病灶时,可采用适当的药物阻止激素的合成和分泌。①异位ACTH综合征时可选用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物,如甲吡酮、氨基导眠能、双氯苯二氯乙烷,治疗同时应用小剂量泼尼松口服,预防危象发生;②使用激素拮抗药阻止激素的作用;③奥曲肽可用于多种异位内分泌肿瘤的治疗,可减少异位激素的分泌。

3.对症治疗　对于低钾血症时口服或静脉补充钾盐;高钙血症时积极补液,必要时选用二磷酸盐;低血糖时静脉补充葡萄糖,必要时用胰升糖素;高血糖时积极控制血糖,可选用胰岛素降糖治疗;胰源性腹泻需积极补液,维持水、电解质、酸碱平衡。

六、异位内分泌综合征各论

1.异位ACTH和CRH综合征　1928年Brown首次描述1例女性支气管癌患者伴有多毛和糖尿病。20世纪60年代,Liddle等描述了88例与癌肿有关的库欣综合征,并在肿瘤的原发部位和转移灶检测出大量有生物活性的ACTH。此后异位ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome)的报道逐渐增多,目前统计异位ACTH综合征占全部库欣综合征的10%～20%。该综合征是目前发现最多、认识最为深刻的一种异位激素综合征。

最初有笔者报道,接受手术的ACTH依赖性库欣综合征患者有6%～10%的垂体前叶为ACTH增生而不是腺瘤。1971年有笔者在垂体ACTH细胞增殖伴库欣综合征者肿瘤组织中发现一种CRH样物质能刺激ACTH分泌,从而提出可能存在异位CRH分泌,此后在伴有库欣综合征患者的胰腺和肺燕麦细胞肿瘤的提取物中找到了这种物质,证实了异位CRH综合征(ectopic CRH syndrome)的存在。迄今为止,仅有数例异位CRH综合征的报道。

(1)病因:绝大多数异位ACTH综合征由恶性肿瘤引起,主要见于小细胞肺癌(约占50%)、胸腺类癌(约15%)、支气管类癌(约10%)、胰岛细胞癌(约10%)、其他类癌肿瘤(约5%)。此外其他肿瘤,如甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤等。非APUD瘤,如肺腺癌、鳞状细胞癌、肝癌也可引起。我院收治异位ACTH综合征12例,其中男性7例,女性5例,包括肺支气管类癌2例,肺癌3例,胸腺类癌2例,胸腺瘤1例,甲状腺髓样癌1例,部位不明3例。

另有极少数肿瘤能合成和分泌CRH/CRF,其临床特点与异位ACTH综合征相似,只是该综合征患者对CRH兴奋试验有反应。

(2)发病机制:垂体前叶ACTH细胞产生的ACTH源自阿片-促黑素-促皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)。POMC的m RNA通常为800bp的短转录子,其转录活性由位于POMC基因的第3个外显子下游的启动子激活。POMC是一分子量为31KD的糖蛋白分子前体,在激素原转化酶PC1/PC3作用下主要降解产物有氨末端肽、连接肽、ACTH、B-促脂素(β-LPH)、γ-促脂素(γ-LPH)和β-内非肽(β-END);在PC2作用下,啮齿类动物垂体中还可检测到促肾上腺皮质素样中叶肽(CLIP)和β-黑素细胞刺激素(β-MSH)。非垂体性肿瘤细胞的POMC m RNA可达1150bp,但尚不清楚哪种启动子发动POMC的转录。而且在合成POMC的过程通常不完整,释放入血的POMC片段较大,生物活性也较低。该分子可被放射免疫法测出。异位ACTH综合征患者POMC常不能有效降解生成ACTH分子,POMC/ACTH比值高达58∶1,而库欣病仅为5∶1,而且所生成的ACTH片段也不完整、生物活性低。在多数小细胞肺癌患者可检测到ACTH样物质,但出现库欣综合征临床表现者仅有很少一部分,其主要原因与ACTH生物活性低有关。用胰蛋白酶体外温育肿瘤组织的提取物后可转化为有生物活性的ACTH,考虑这种提取物可能是POMC或另一种ACTH前体。另外,在多数癌肿组织中能提取多量的免疫反应性MSH和促脂素。小细胞肺癌等恶性肿瘤则产生大量ACTH前体物质,类癌对POMC基因的表达和剪切较正常,可产生正常ACTH。

CRH依赖性库欣综合征的肿瘤组织含有CRH,但不含有ACTH,但有些病例的垂体ACTH细胞呈增殖,并有分泌ACTH的功能,有些垂体ACTH细胞却无增殖,且无ACTH的分泌,其机制尚不完全明确。肿瘤组织的CRH在免疫学、生物学、生理学和生物化学方面与正常人完全一样。

无论是异位ACTH还是CRH综合征,均有肾上腺皮质弥漫性增大,皮质几乎完全是直柱状的致密细胞,没有透明细胞,致密细胞常穿透进入球状带到达被膜,这种病理改变与库欣病引起的肾上腺病变有所区别。电镜下可发现肿瘤提取物含有ACTH或CRH分泌颗粒。垂体磁共振检查一般无明显异常。血ACTH、皮质醇和尿类固醇排出量增多。异位ACTH综合征患者血ACTH浓度明显增高,通常超过44pmol/L。生长缓慢的肿瘤如支气管类癌的血浆ACTH水平可为轻度增高。

(3)临床表现:异位ACTH综合征占库欣综合征的10%～20%,男性多见。有两种临床表现形式。一类为恶性程度高的肿瘤发生异位ACTH综合征,由于肿瘤生长快、病情进展迅速、病程短、病情重及ACTH分泌量多、血浆皮质醇增高明显,通常无向心性肥胖、紫纹等典型的库欣病表现,但过量的皮质醇的盐皮质激素样作用所导致低血钾、代谢性碱中毒、高血压、水肿、肌无力、肌萎缩,还可出现糖耐量异常和皮肤色素沉着等症状,一般较严重。此类病因主要为肺燕麦细胞癌。另一类为恶性程度较低的肿瘤发生ACTH综合征,如肺、胰腺和肠道的类癌,占20%左右。此类肿瘤生长较缓慢,病程较长,病情轻,肿瘤体积较小,对机体的直接危害一般不大,常出现库欣病的临床表现而未能发现肿瘤的影响学征象。异位CRH综合征的库欣病表现不十分明显。

此外,原发肿瘤有其相应的临床表现,如局部的压迫症状、侵犯神经后的剧烈疼痛和肿瘤的消耗症状,如贫血、恶病质、低热、消瘦等。

(4)实验室或影像学检查:80%～100%的异位ACTH综合征患者有明显的低血钾、血钠偏高、代谢性碱中毒。血浆皮质醇和ACTH浓度明显增高且失去昼夜节律,皮质醇浓度范围为550～5500nmol/L,ACTH浓度通常超过44pmol/L,可达175pml/L以上;但生长缓慢的肿瘤如支气管类癌的血浆ACTH水平可为轻度增高,与库欣病有重叠。24h尿游离皮质醇、17-OHCS、17-KGS也明显增高。其他源自POMC的多肽片段也可升高,如肺癌患者中约1/3有血浆MSH、促脂素水平增高,血液中还可检测出POMC氨基末端的分子量为22KD中间产物、B-MSH、ACTH样中叶多肽、γ-促脂素等物质。这些物质无ACTH生物活性。异位CRH综合征患者血浆皮质醇、ACTH浓度变化与异位ACTH综合征相类似。

大小剂量地塞米松抑制试验显示,异位ACTH综合征患者血皮质醇和ACTH水平不被大、小剂量地塞米松抑制,但部分类癌患者(5%)也可被大剂量抑制。约50%异位CRH综合征患者不被大剂量地塞米松抑制试验所抑制。有些产生CRH的肿瘤组织中也含有ACTH,这些患者的肾上腺也受到异位ACTH的兴奋,这种情况下的异位ACTH分泌不被地塞米松抑制。

CRH兴奋试验,CRH 1μg/kg,库欣病ACTH有明显增高,而异位ACTH综合征无反应,该试验的敏感性93%,特异性100%。

分段取血测定岩下窦(IPSS)和外周不同部位ACTH血浓度,尤其比较CRH刺激前后ACTH浓度有助于区别ACTH分泌来源,对异位ACTH综合征和库欣病的鉴别诊断有益。IPSS最初由Corrigan等1977年首次提出和应用,逐渐积累经验,认为基础比值＞2.0和刺激后比值＞3.0支持库欣病,浓度高侧提示肿瘤侧,其敏感性和特异性达96%,诊断符合率超过CT和MRI;异位ACTH综合征的比值低于此值。同时根据外周不同部位ACTH浓度的差别可寻找或确定异位ACTH分泌来源所在。选择性静脉分段取血测定组织引流血管ACTH,根据ACTH浓度的差别有利于异位分泌肿瘤的定位,虽然报道有一定价值,但多数检查结果参考价值不大。

111 In-奥曲肽受体显像(SRS):由于垂体ACTH瘤和肾上腺皮质腺瘤一般不表达生长抑素受体(SSR),异位ACTH瘤常表达SSR,奥曲肽扫描可对80%的异位ACTH瘤定位,并可发现转移灶。82%～88%类癌存在SSR,SRS在类癌中的阳性率为90%,阳性者对奥曲肽治疗有效。过量皮质醇可抑制ACTH肿瘤细胞膜SSR表达。SSR有5种亚型:SSR-1～SSR-5,SS与SSTR-2亲和力最强。类癌常表达SSTR-1和SSTR-3。对于直径＞1cm的肿物,敏感性可达80%～90%。

大部分异位ACTH综合征原发肿瘤位于胸腔和腹腔内,许多患者在常规胸部X线片检查或CT扫描时可发现肿物。支气管类癌体积通常较小,一般检查常难以发现,需借助于高分辨率CT或MRI扫描。垂体MRI和CT检查通常无明显异常,双侧肾上腺常呈弥漫性增大。

(5)诊断与鉴别诊断:异位ACTH综合征的诊断依据如下。①皮质醇增多的不典型临床症状和体征;②基础皮质醇和ACTH水平较一般库欣病高,节律消失;③对糖皮质激素的负反馈调节消失,大剂量地塞米松抑制试验不被抑制,降低血浆皮质醇水平后ACTH升高不明显;④静脉分段取血中枢和外周ACTH比值不形成明显浓度差;⑤影像学检查发现垂体以外的占位性病变,肺胸部的比例较大;⑥占位病变切除后患者临床症状体征缓解,ACTH、皮质醇下降至正常,病理免疫组化检查有ACTH分泌细胞。

由于类癌库欣病的临床表现一般较典型,其症状和体征很难与库欣病鉴别,尤其在肿瘤较小,影像学未能发现,而且ACTH浓度增高不明显时,鉴别的难度较大。未明确诊断的库欣综合征患者出现以下之一者提示有异位ACTH综合征的可能:①低钾血症;②血浆皮质醇水平很高(＞1000nmol/L);③血浆ACTH浓度很高(＞36pmol/L);④尿17-酮类固醇或血浆硫酸去氢表雄酮明显增高;⑤伴有不适当抗利尿激素分泌;⑥血浆皮质醇水平增高或下降时,ACTH下降或上升不明显;⑦对CRH刺激无反应;⑧分段取血显示岩下窦ACTH浓度低于外周,不形成明显浓度差。

异位CRH综合征的血皮质醇、ACTH浓度变化与异位ACTH综合征类似,分段取血测定CRH浓度和对肿瘤组织中CRH的检测有助于最后确诊。

(6)治疗:异位ACTH和CRH的治疗应首选手术,良性肿瘤手术切除即可痊愈,但这种情况仅不到10%。大多数恶性肿瘤(＞90%)在确诊时多已失去手术机会,或者还不能找到肿瘤病灶者只能选择放疗或化疗控制严重的皮质醇增多症表现和抑制肿瘤的生长或扩散。抑制皮质醇合成和分泌的药物有甲吡酮、氨基导眠能、酮康唑等,治疗同时需用小剂量糖皮质激素替代治疗,以预防危象发生。近年也有使用糖皮质激素拮抗药如米非司酮和生长抑素类似物奥曲肽治疗有效的报道。

对于那些尚未发现原发肿瘤病灶而暂时使用皮质醇合成阻滞药如等的患者需定期复查CT或MRI扫描,直到发现肿瘤病灶。由于有些肿瘤生长缓慢,这一过程可能需要数年到数十年。不能手术时可使用双氯苯二氯乙烷起到药物性切除肾上腺的作用,或者手术切除双侧肾上腺,但无需对垂体进行放疗。

2.ADH分泌不适当综合征　ADH分泌不适当综合征(syndrome of inappropriate ADH secretion,SIADH)临床较常见,发病仅次于异位ACTH综合征。由于首例患者由Schwartz等于1957年报道,故又称Schwartz-Bartter综合征。该综合征是由于抗利尿激素(ADH)过量不适当分泌,导致水分体内存留,稀释性低钠血症,尿钠和尿渗透压升高的临床疾病。

SIADH最多见于肺癌,尤其是肺燕麦细胞癌。有研究显示,40%的燕麦细胞癌有不适当的ADH分泌。在肺癌伴ADH分泌不适当综合征患者的肿瘤组织中发现有ADH样物质存在,后证实与ADH是同一种物质。肺癌细胞能合成与血管加压素前体相似的分子,分泌具有免疫活性的血管加压素及神经垂体素运载蛋白。其他恶性肿瘤也可引起ADH不适当分泌增多,如脑肿瘤、血液系统肿瘤、皮肤肿瘤、妇科肿瘤、前列腺癌、肾上腺皮质癌和各种肉瘤。这些引起ADH不适当分泌增多的肿瘤中有些是肿瘤本身可以合成和分泌ADH,如肺燕麦细胞癌,这部分又称异位抗利尿激素综合征(ectopic ADH syndrome);有些是使正常位置即下丘脑的ADH分泌不适当增加,此部分除了肿瘤外还见于炎症、脑外伤、手术、颅内出血、精神刺激、剧烈疼痛等,另外一些药物也可以引起,如卡马西平、氯磺丙脲、三环类抗抑郁药、麻醉药等。这些因素直接刺激下丘脑-神经垂体轴兴奋,引起ADH过度释放。

其临床表现除了原发肿瘤的各种表现如咳嗽、咯血等外,多由稀释性低钠血症引起。轻度低钠血症可无明显临床症状,但如遇水负荷时可出现软弱、倦怠等表现。当血钠＜120mmol/L时,即出现嗜睡、头痛、肌力减退、腱反射消失。血钠继续下降,＜110mmol/L时,出现严重低钠血症,可有剧烈头痛、喷射性呕吐、惊厥、意识障碍直至昏迷,甚至发生脑疝致呼吸心搏骤停。因体内水分存于细胞间隙,此时患者体重增加但常无水肿。实验室检查常可发现血钠降低、血浆渗透压下降、尿钠增高、尿渗透压升高和尿量减少、尿比重≥1.015,血浆ADH增高。有些患者无明显临床症状时常给临床诊断带来困难。对于有低钠血症的患者如能排除低血容量、全身性水肿、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退等原因,均应考虑异源性ADH综合征的可能,应进一步行胸部X线片和CT检查,以寻找原发病灶。有学者提出SIADH的诊断标准:①血钠＜130mmol/L;②血浆渗透压＜270m Osm/L;③尿钠＞80mmol/d(正常＜20mmol/L);④尿渗透压升高,尿渗透压/血渗透压＞1;⑤严格限制水摄入后症状减轻;⑥无水肿,心、肝、肾功能正常;⑦血浆ADH＞1.5pg/ml。

病因治疗方面,恶性肿瘤患者应首选手术切除肿瘤,对不能手术或手术不能完全切除及术后复发者可辅以放射治疗;感染者使用抗生素;肺部炎症者需改善通气和换气纠正缺氧;药源性需要及时停用可疑药物。

纠正低钠血症、水中毒和脑水肿。首先应限制水分摄入,每天不超过800～1000ml,当血钠＜110mmol/L时可以静脉使用3%的高渗盐水,必要时使用速效强利尿药,如呋塞米等以排除体内水分,提高血渗透压,控制脑水肿,但注意血渗透压升高不能过快,以防止神经脱髓鞘病变。

3.肿瘤相关性高钙血症

(1)病因和发病机制:高钙血症与实体瘤相关是最早描述的恶性肿瘤的激素异常表现,常为恶性肿瘤伴发高钙血症,称为肿瘤相关性高钙血症(tumor-related hypercalcemia)。其发病占肿瘤患者的10%左右。恶性肿瘤是人类高钙血症的第二大常见原因。引起高钙血症的肿瘤以肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤最为多见,占肿瘤相关高钙血症的50%,肺癌中以鳞状细胞癌和大细胞肺癌为主,小细胞肺癌不引起高钙血症。其他肿瘤如肾腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、卵巢和胰腺肿瘤等。肿瘤引起高钙血症至少有以下3种机制:①肿瘤分泌甲状旁腺激素(PTH)或PTH相关肽(PTH-related protein,PTHrP),这些蛋白可与PTH受体结合;②肿瘤分泌细胞因子,如前列腺素,在局部动员骨钙和磷,有的能促使25-OHD转化为1,25(OH)2 D,导致维生素D过多和高钙血症;③恶性肿瘤广泛转移,直接增加骨吸收导致高钙血症。有学者将肿瘤组织产生并释放PTH样物质引起高血钙、低血磷症称为假性甲状旁腺功能亢进症。

异位分泌的PTH分子不裂解成N端和C端片段,临床一般使用针对C端部分的抗血清建立的RIA,血浆PTH浓度较原发性甲状旁腺功能亢进症要低。血中可能存在无活性的PTH原。PTHr P与PTH相似,两者结合的受体相同,所引起的生物反应也相似。PTHrP主要通过两种机制引起高钙血症:①发挥激素样作用,对靶器官骨骼和肾进行调节,引起高钙血症;②直接激活骨转移灶附近的破骨细胞,引起局部溶骨性高钙血症。

前列腺素可刺激破骨细胞的骨吸收并增加c AMP。淋巴瘤伴高钙血症者50%有不同程度1,25(OH)2 D增加,通过对肠道和肾的作用促进高钙血症的发生。另外,某些细胞因子如破骨细胞活化因子、IL-1α、IL-1β、TGF-α、TGF-β、TNF-a、TNF-β等,这些因子可活化破骨细胞、刺激原始破骨细胞增殖和促进前列腺素E的合成。

(2)临床表现与诊断和鉴别诊断:肿瘤相关性高钙血症除了有肿瘤引起的压迫症状、恶病质、贫血等,高钙血症本身也可引起临床症状。高钙血症是恶性肿瘤晚期的表现,多数在发现高钙血症后3个月死亡。高钙血症程度较轻者,常无明显临床表现。重者可出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹胀、口渴、多饮、多尿、乏力、心律失常、嗜睡、抑郁、精神错乱以至昏迷。

实验室检查:①血钙一般在3.5mmol/L以上,通常高于原发性甲状旁腺功能亢进症;②血磷正常或降低;③肾小管磷重吸收率下降;④血氯一般＜100mmol/L;⑤约50%患者血碱性磷酸酶增高;⑥血PTH增高或正常,静脉插管分段取血肿瘤引流血液中浓度增高支持诊断,使用标准放免法双位点分析法测定完整PTH时,PTH是受抑制的;⑦PTHr P增高或正常;⑧淋巴瘤患者的1,25(OH)2 D多升高;⑨影像学检查如X线平片、CT和MRI等检查有助于肿瘤的定位,骨扫描是发现骨吸收最为敏感的方法。

根据临床表现、实验室检查和影像学可做出定性、定位诊断。诊断时应与原发性甲状旁腺功能亢进症进行鉴别。原发性甲状旁腺功能亢进症的发病性别差异不大,病程相对长,可出现典型的多发性纤维性骨炎和肾石病,检验呈酸中毒、正常血氯和低血磷,无明显贫血等消耗性表现。而肿瘤相关性高钙血症男性多见,病程短,很少出现典型的多发性纤维性骨炎和肾石病,检验呈碱中毒、低血氯和正常血磷,常有明显贫血等消耗性表现。

(3)治疗:主要争取及早切除原发肿瘤,或用放疗、化疗。高钙血症本身的治疗需增加进水量、静脉滴注生理盐水,还可使用吲哚美辛,无效时可改用糖皮质激素,也可用降钙素治疗。二膦酸盐可强有力抑制骨吸收,预防高钙血症的进展。发生高钙危象时应积极进行抢救,治疗的关键是补充大量生理盐水、可同时使用呋塞米或利尿酸盐促进尿钙的排出,避免使用噻嗪类利尿药。注意补钾治疗,可口服或静脉使用第二代二膦酸盐抑制骨吸收;大剂量静脉使用糖皮质激素对淋巴瘤、血液病或前列腺素增加导致高钙血症有治疗作用。前列腺素所致的高钙血症还可使用吲哚美辛或阿司匹林。

4.非胰岛素瘤相关性低血糖症

(1)病因和发病机制:许多胰外肿瘤可伴发低血糖症。常见有两类:一类为恶性程度较低或良性结缔组织肿瘤,约占45%,如纤维肉瘤、间皮瘤、神经纤维瘤,这些肿瘤体积较大,当出现低血糖时肿瘤的体积常已达800～10 000g,平均2400g。其中2/3分布在腹腔内或腹膜后,另1/3在胸腔内。男女患病率相近。另一类为恶性程度大的肿瘤。原发性肝癌,占23%。白细胞的恶性病变也可导致低血糖,约占6%。其他引起低血糖的肿瘤有肾上腺癌(占10%)、胃癌、结肠癌、胰腺癌、类癌等。

恶性肿瘤引起低血糖的机制仍不十分清楚。有学者认为是巨大肿瘤消耗葡萄糖过多引起,但体外试验显示,1.4～6.0kg的肿瘤每天消耗葡萄糖不足400g,而肝每天至少可产生葡萄糖800g,显然单独就肿瘤对葡萄糖的消耗增加并不足以引起低血糖,可能仅是一方面因素。有学者在此类患者血液中用胰岛素生物活性检测方法发现有胰岛素样物质,但放免法测定发现此物质并不是胰岛素,有学者提出这种胰岛素样物质可能是胰岛素样生长因子(IGFs),后被证实在患者血浆中生长介素样物质或IGF增高,通常肿瘤中IGF-2 m RNA和血液中大分子IGF-2是增高的,血中IGF-1水平受抑制,而IGF-2增高或正常,即使IGF-2在正常水平,由于其降解产物和生物利用度的改变也可导致低血糖症。IGF可能通过抑制生长激素和增强胰岛素样作用使葡萄糖利用增加双重机制降低血糖。有研究显示,肝和肌肉组织胰岛素受体增加,外周组织对葡萄糖的利用增加,以及肝葡萄糖生成不足。上述研究表明肿瘤发生低血糖的因素有多种,不同肿瘤发生低血糖的原因可能不尽一致。

(2)临床表现与诊断:低血糖的临床表现与胰岛素瘤所致的低血糖类似,包括两大类症状:一是交感神经兴奋的症状,如饥饿、心慌、手抖、出汗,在血糖下降速度过快时发生,长期低血糖的患者发生交感神经兴奋症状的低血糖阈值下降,表现为对低血糖的耐受;二是中枢神经系统的症状,如思维缓慢、反应迟钝、行为怪异、大小便失禁、抽搐、嗜睡以至于昏迷,多在清晨或长时间空腹时发作,为血糖缓慢下降、神经细胞能量缺乏所致。为避免上述症状的发生,患者常被迫大量进食。

原发肿瘤的表现一般并不特异,因间叶肿瘤常位于胸腹腔、腹膜后,体积较大者常有压迫症状。

对于空腹低血糖(血糖＜2.8mmol/L)、低血糖时血胰岛素水平不高、胰岛素(U/ml)/血糖(mg/dl)＜0.3的患者,在排除其他引起低血糖的疾病如慢性肾衰竭、严重营养不良、急性重型肝炎、垂体前叶功能低下、肾上腺皮质功能低下、乙醇中毒等后,应高度怀疑肿瘤相关性低血糖的存在,进一步检查寻找原发肿瘤,行胸腹部影像学检查。诊断时注意与其他低血糖症的鉴别。排除服用磺脲类降糖药物或外源性胰岛素过量的可能性;如胰岛素(U/ml)/血糖(mg/dl)＞0.3,则支持胰岛素瘤的诊断。

(3)治疗:治疗原则与其他异位内分泌综合征类似,一旦确诊为肿瘤,应首选手术切除肿瘤,必要时辅以放疗和化疗。对于不能手术治疗,或在手术之前,患者应积极控制低血糖的发作,可口服或静脉使用葡萄糖,必要时使用糖皮质激素和胰高血糖素,但胰高血糖素在肝癌引起的低血糖无效。

七、典型病例

患者,男性,53岁。主因“四肢水肿2个月,向心性肥胖、脸变圆、乏力1个月半”于2010年10月12日入院。患者于2010年8月7日无明显诱因出现双足、双手水肿,呈指凹性,当时未在意。2010年8月25日出现脸变圆、变红、向心性肥胖、四肢变细,伴乏力、食欲缺乏,无恶心、呕吐,体重下降10kg,皮下易出现瘀斑,面部、背部大量痤疮出现,伴有口干、多饮、多尿,视力下降,腰背部于活动后疼痛,头发明显脱落,胡须较前变硬、变黑,乏力进行性加重。2010年8月底于青岛市立医院住院治疗,查血糖高(具体值不详),并予以胰岛素降糖(胰岛素用量不详),空腹血糖控制在10mmol/L、餐后血糖11.4mmol/L;血钾最低1.67 mmol/L,补钾效果差,最高升至3.5mmol/L;血ACTH、F明显升高。行垂体磁共振未见异常(图21-1),肾上腺CT是示双侧肾上腺增生(图21-2),胸部CT发现纵隔肿瘤。2010年9月26日行胸部微创手术切除肿瘤,术后病理回报为胸腺类癌,术后症状无缓解,血钾仍低,并行锁骨下静脉置管,大量静脉补钾治疗后血钾可维持在2.3mmol/L左右,腰背部疼痛较前加重。

图21-1　垂体MRI(未见明显异常)

图21-2　双侧肾上腺CT(可见双侧肾上腺增生)

既往史:无特殊。个人史:吸烟史30余年,平均每日20支,饮酒史30年,每日饮红葡萄酒100ml,已戒烟酒。家族史:母亲健在,父亲自然死亡,长兄患有糖尿病,余体健。

体格检查:体温36.0℃,脉搏82/min,呼吸18/min,血压120/80mm Hg,身高1.79m,满月面容,多血质,面色发红,向心性肥胖,被动体位,神志清楚,查体不合作。皮肤菲薄,皮下散在片状瘀斑,毛发分布正常。右锁骨上有2cm×1cm大小淋巴结。甲状腺未触及肿大。心、肺、腹无明显异常。双下肢轻度水肿,右手及双足中度指凹性水肿。

辅助检查:p H 7.468、BE 5.6mmol/L;Hb A1c 6.8%;Ca2＋2.01mmol/L、K＋2.26mmol/L;肿瘤标记物:CA19-9 45.55U/ml、CYFRA21-1 5.73ng/ml,余正常;T 6.06nmol/L、LH 1.18m U/ml、FSH 3.18U/L;T4 46.2nmol/L、T3 0.25nmol/L、FT3 1.85pmol/L、FT4 12.19pmol/L、TSH 0.04m U/L;血清ACTH、皮质醇、UFC及大剂量地塞米松抑制试验结果,见表20-2;肾素0.2μg/(μl·h)、血管紧张素Ⅱ59.3ng/L、醛固酮599.2pmol/L;腰椎正侧位片:胸11、腰2椎体压缩骨折,胸腰段骨质疏松;PET-CT:①右颈部、前上纵隔淋巴结肿大,伴放射性浓聚,考虑淋巴结转移;②直肠上部右侧壁结节,伴放射性显著摄取,建议肠镜,除外原发恶性病变;③两侧肾上腺异常肿大,伴放射性显著摄取,结合ACTH,考虑双侧肾上腺增生;④多个椎体压缩、退行性变;⑤右肺中叶不张;两侧肺内条索影;两侧胸膜轻度增厚,无放射性显著摄取,考虑慢性炎性改变;⑥左上颌窦炎;⑦上肢及胸部肌肉放射性摄取显著,考虑非特异性摄取;⑧余躯干及脑部PET/CT检查未见明显异常代谢征象。肠镜检查及病理结果:腺瘤性增生。甲状腺及颈部淋巴结超声:右侧锁骨上窝低回声结节,肿大淋巴结。肿大淋巴结穿刺病理:纤维组织中见小细胞恶性肿瘤组织浸润,结合病史,形态符合转移性类癌,免疫组化染色显示肿瘤细胞:ACTH(局部＋),GH(－)。纵隔CT平扫＋增强:①气管旁上腔静脉与头臂干之间见结节影,考虑肿大淋巴结可能,请结合临床;②右肺中叶肺不张;③右肺下叶、左肺下舌段慢性感染性病变;④心包见少量液体影,双侧胸膜增厚;⑤双侧肾上腺弥漫性增粗,建议结合肾上腺检查。

表21-2　大剂量地塞米松抑制试验

诊断及治疗:诊断明确为异位ACTH综合征。考虑患者胸腺类癌术后,已淋巴结转移,再次手术疗效不佳。请肿瘤科和放疗科会诊,均指出放化疗效果不明确,建议内科治疗。经给予兰瑞肽治疗,疗效不佳。同时给予补钾、补蛋白、利尿消肿、抗炎、抗骨质疏松、补钙、降压、降糖、创口换药等支持对症治疗。

(郭清华)

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