严重胰岛素抵抗的临床策略

根据美国2005－2006年的国家健康和营养调查(NHNES),美国20岁以上成年人糖尿病的发病率是12.9%。在这些糖尿病患者中,约26.8%的在使用胰岛素治疗。2008年中华医学会糖尿病学分会(chinese diabetes society,CDS)组织的糖尿病流行病学调查结果显示,在20岁以上的人群中,年龄标化的糖尿病患病率为9.7%,其中约50%的2型糖尿病患者单用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药治疗。

在处理大量的胰岛素治疗的糖尿病患者时,有时会遇到一些特殊情况,例如:①反常性低血糖,可以表现为空腹低血糖而餐后血糖不易控制,也可以表现为餐后(3～4h)延迟性低血糖;②特殊的临床表现,如黑棘皮病、月经紊乱、生长发育异常、皮下脂肪萎缩等;③需要大剂量的胰岛素控制血糖。当临床工作中遇到这些特殊情况时,临床医师应如何考虑其诊断和治疗?

一、胰岛素敏感性和胰岛素抵抗的概念

胰岛素敏感性的概念是由Himsworth教授提出来的,他当时用“胰岛素敏感型糖尿病”和“胰岛素不敏感型糖尿病”来区分糖尿病的主要类型,即1型糖尿病和2型糖尿病。但事实上自1922年胰岛素发现以来,我们就已经常常在需要大剂量胰岛素治疗的糖尿病患者时,采用“胰岛素抵抗”这样的术语。

但迄今为止,胰岛素抵抗仍然没有清楚而统一的定义。胰岛素抵抗是指由于各种原因机体对生理水平的胰岛素敏感性下降,需要高水平的胰岛素才能控制血糖,也有将“胰岛素抵抗”定义为“为引出(细胞、组织或器官)的正常反应,需要超过正常数量的胰岛素的状态”。美国ADA胰岛素抵抗共识会议上,定义为“对外源性或内源性胰岛素代谢性反应异常的疾病”。许多研究者认为,胰岛素抵抗是高胰岛素-正糖钳夹技术中胰岛素激发的葡萄糖处置功能异常的同义词。显然,胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征或代谢综合征不是同一概念。

二、胰岛素抵抗的临床检测

临床实践中,评价胰岛素抵抗(胰岛素敏感性)的主要方法如下。

1.空腹血浆胰岛素浓度　过夜空腹测定血浆胰岛素浓度。这种方法简便易行,较高的血浆胰岛素浓度反映出胰岛素抵抗的存在。但在糖尿病患者中,随着糖尿病的发展,空腹血浆胰岛素水平会由于B细胞功能失调而下降。因此,空腹血浆胰岛素水平在正常血糖人群中比糖耐量受损或2型糖尿病患者中更准确地预测胰岛素敏感性。另外,胰岛素分泌的周期性、幅度和昼夜波动在禁食状态不相同,而且在IGT和2型糖尿病时会发生改变。由于这些限制,空腹血浆胰岛素用于临床时作用有限。

2.稳态模型评估(homeostasis model assessment,HOMA)　稳态模型评估用于评价胰岛素抵抗和B细胞功能。HOMAIR＝空腹血糖(mmol/L)×空腹血胰岛素(μU/ml)/22.5。HOMAIR的一个限制是模型假设肝和周围组织的胰岛素敏感性是一致的,但是我们都知道在同一个个体中,这两个部位的胰岛素敏感性也会有很明显的差别。另外,在具有严重高血糖或在B细胞功能衰竭的糖尿病患者中,HOMAIR可能不准确。

3.定量胰岛素敏感性检测指数(QUICKⅠ)QUICKⅠ＝1/[log(I0)＋log(G0)](在此公式中,I0是空腹血浆胰岛素,单位为μU/ml,G0是空腹血糖水平,单位为mg/dl)。健康人群中的QUICKⅠ波动在0.265～0.518。QUICKⅠ显示与FSIVGT和高胰岛素正常血糖钳夹试验的相关性良好。

4.空腹血糖与胰岛素的比值(G/I)　G/I是另一个基于空腹胰岛素和空腹血糖评估胰岛素敏感性的数学公式。比值越高,胰岛素抵抗越明显。G/I比值的主要问题在于它在糖尿病患者中使用不准确,主要由于胰岛素分泌缺陷和高空腹血糖造成。在正常血糖人群中,G/I比1/胰岛素或空腹胰岛素测定具有小小的优势。

5.持续葡萄糖输注的模型评估(CIGMA)这种方法在持续输注葡萄糖并进行模型评估时,在近于稳态的葡萄糖和胰岛素浓度下测定胰岛素敏感性。这个过程模拟了餐后的葡萄糖和胰岛素浓度。在CIGMA中,进行60min持续葡萄糖输注[5mg葡萄糖×理想体重/(kg·min)]的最后15min测定血糖和胰岛素的值。每隔5min取样一次,避免胰岛素浓度的脉冲波动。平均值与计算机模型的预测值相比较。正常个体的中位数值为1.35,而有轻度高血糖的糖尿病患者的中位数值为4.0。CIGMA和HOMAIR相比具有两个明显的优点。首先,由于葡萄糖刺激,CIGMA测定的胰岛素比HOMAIR要高一些;因此,在低胰岛素浓度时存在的高胰岛素测定方法之间的CV(10%～15%)也避免了。其次,在CIGMA时较高的胰岛素浓度刺激了周围血糖摄取,产生了一个稳态的葡萄糖浓度,能够更好地反映周围胰岛素敏感性。由于这个模型也是在假设肝和周围组织的胰岛素抵抗的程度相同的基础上的。而且,在胰岛素缺乏个体,胰岛素反应不足以刺激葡萄糖的摄取,解释CIGMA的结果就不准确。

6.口服葡萄糖耐量试验(OGTT)　由于口服葡萄糖耐量部分决定于周围组织对胰岛素的敏感性,所以OGTT被用于评估胰岛素释放和周围组织对胰岛素作用的敏感性。与FSIVGT和正常血糖钳夹试验相比,OGTT更便宜,适用于流行病学、人群筛查和大样本的干预研究。评估胰岛素敏感性的指数都来源于口服75g葡萄糖后4次取样的胰岛素和葡萄糖水平(0min、30min、60min和120min)。基于OGTT的胰岛素敏感指数主要有:①OGTT葡萄糖曲线下面积(AUCG)和胰岛素曲线下面积(AUCI)来评估胰岛素敏感性,AUCI也可单独用于评估。②Cederholm和Wibell指数,SI＝M/G×logI(M＝葡萄糖负荷/120＋(0h血浆葡萄糖浓度－2h血浆葡萄糖浓度)×1.15×180×0.19×体重/120;G＝平均血浆葡萄糖浓度,I＝平均血清胰岛素),正常参考值为79±14。③ISI0,120＝MCR/log MSI(MSI为平均血清胰岛素,应用了空腹(0min)和120min的负荷后胰岛素和葡萄糖浓度。MCR(代谢清除率)为m/MPG(平均血浆葡萄糖),m＝[75 000mg＋(0min葡萄糖－120min葡萄糖)×0.19×体重/120min],参考值:瘦体型对照89±39,肥胖者58±23,IGT者46±12,糖尿病患者23±19。④Sib＝108/(I×G×VD)(正常值范围＝11.99±1.43),Si2h＝108/(I2h×G2h×VD)(正常值范围1.79±0.33)(I＝空腹胰岛素,G＝空腹血浆葡萄糖,G2h和I2h＝OGTT2h血浆葡萄糖和胰岛素,VD＝量的分布(150ml/kg体重)。胰岛素敏感指数(SiM)为将Sib与校正系数相乘后两者的平均值:SiM＝[(0.137×Sib)＋Si2h]/2(正常值范围＝1.71±0.24)。⑤ISI(综合)＝10 000/(FPG×FPI)×(G×I)(FPG＝空腹血浆葡萄糖,FPI＝空腹血浆胰岛素,G＝平均血浆葡萄糖,I＝平均血浆胰岛素浓度)。⑥ISI＝2/(INSp×GLYp)＋1(INSp和GLYp分别是个人OGTT的胰岛素面积和葡萄糖面积),正常参考值在1左右。⑦MCRest(OGTT)＝18.8－0.271BMI－0.0052×I120－027×G90(MCRest代表从OGTT获得的评估的代谢清除率,BMI＝体重指数,I120＝OGTT120 min时的血浆胰岛素浓度,G90＝OGTT90 min时的血浆葡萄糖)。这些基于OGTT计算的胰岛素抵抗(敏感)指数除了不能较好地适应胰岛素缺乏状态外,还有:①在口服葡萄糖耐量试验中,抑制肝糖产生的能力很低,从而混淆了血浆葡萄糖的水平。这样,在OGTT数据中,就不能区分整个机体、周围组织或肝的胰岛素敏感性。②口服的葡萄糖负荷引起的胰岛素的反应还包括了胃肠道的激素、神经刺激和胰腺B细胞的调节因素。③餐后状态的葡萄糖稳态,一部分是由于抑制胰高血糖素的分泌,一部分是由消化的葡萄糖进入循环的速率决定,而这个速率由胃排空速率和内脏葡萄糖摄取所决定。④OGTT的重复性差。

7.胰岛素耐量试验(ITT)　在这个方法中,在禁食8～10h后,静脉给予固定量的常规胰岛素(0.1U/kg体重)。在60min时测定血浆葡萄糖的减少值。葡萄糖的浓度下降越快,受试者的胰岛素敏感性越好。血浆葡萄糖线性下降的斜率(KITT),KITT＝0.693/半衰期×100[在非糖尿病受试者中计算KITT(每分钟血浆葡萄糖的下降百分比)]。血浆葡萄糖浓度下降到基础状态的50%(如从95mg/dl下降到45mg/dl)的时间(半衰期＝血浆葡萄糖减少的半衰期)需要25min。公式中显示KITT＝0.693/半衰期×100,K值为2.77%)。这个方法的缺点包括应用了超过生理剂量的胰岛素,并且不能区分外周胰岛素抵抗和肝的胰岛素抵抗。这种方法的主要限制是有发生低血糖的危险,特别是在正常血糖的受试者和老年糖尿病患者中。而且,低血糖还可以触发激素的反向调节反应,可以干扰胰岛素敏感性。

8.高胰岛素正常血糖钳夹试验　是目前认为的评价体内胰岛素敏感性的“金标准”。将整个机体暴露于一个事先确定的胰岛素量中,维持血浆葡萄糖在正常范围内,测定每单位体重的稳定的葡萄糖代谢量。在钳夹过程中,变量值如葡萄糖和胰岛素的影响都被“钳住”,从而可以进行独立的操作。这个方法包括一个最初的持续胰岛素输注,同时通过输注变化的葡萄糖来维持正常血糖(如90mg/dl左右)。葡萄糖输注的量通过动脉化的静脉血样的血浆葡萄糖来调整。为了得到一个确实的结果,高胰岛素正常血糖钳夹试验假定通过胰岛素和葡萄糖的输注内源性肝葡萄糖产生(HGP)被完全抑制,血浆葡萄糖维持在正常血糖范围内,波动很小。维持正常血糖的外源性葡萄糖输注量是周围组织葡萄糖代谢的反映(M值),从而反映了靶组织对胰岛素的敏感性。每单位时间内的葡萄糖输注量越多,说明个体对胰岛素越敏感,正常、非肥胖和非老年志愿者测定的M值波动在4.7～8.7mg/(kg·min)。其他计算值还包括胰岛素代谢清除率(MCR)、血浆葡萄糖MCR和M/I[M(葡萄糖代谢率)＝葡萄糖输注率(如果HGT被完全抑制),I为试验过程中的平均胰岛素水平,经典为15min(或20min)～120min]:

MCR＝胰岛素输注率/血浆胰岛素比基础时升高的量

血浆葡萄糖MCR＝葡萄糖摄取率/稳态血浆葡萄糖水平

当葡萄糖输注率稳定后,胰岛素水平除以稳态率即被定义为胰岛素敏感性。为了保证结果的准确性,在方程中进行了校正,来调整当血浆葡萄糖水平不是十分稳定时的稳态葡萄糖浓度的微小变化(space correction,SC)。

正常血糖高胰岛素钳夹试验目前是在研究领域应用最为广泛的方法,具有高度可重复性,CV只有6.3%±0.9%。此外,还有:①评估定量测定胰岛素介导的葡萄糖分布;②具有定义胰岛素抵抗的确切部位(肝和周围组织)的能力;③评估高血糖对肝糖产生和葡萄糖摄取的作用;④因为每隔5min测定一次葡萄糖代谢率,可以确定组织对胰岛素敏感性的时间改变过程;⑤通过持续输注葡萄糖,避免了低血糖和随后的反向激素调节反应,提供了一个对机体的胰岛素敏感性更具有生理性的评估。同时,这种方法也有不足:第一,它是一个昂贵和侵害性的方法,而且需要操作人员经过很好的培训,从而限制了它在研究中的应用。第二,在该操作中维持的血高胰岛素水平不能复制正常的生理状态。

9.频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验(FSIVGT)和微小模型　FSIVGT葡萄糖和胰岛素动力学适用于两种独立的数学模型(微小模型方法,MINMOD),可以解释葡萄糖不依赖于胰岛素增加的自身清除增加的作用(葡萄糖作用,Sg)和胰岛素增加细胞外液葡萄糖清除(胰岛素敏感性指数,Si)作用。FSIVGT包括在0min注射1次葡萄糖(0.3g/kg),并分别在-15min、-10min、-5min、-1min、0min、1min、2min、3min、4min、5min、6min、8min、10min、12min、14min、16min、19min、22min、25min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、120min、140min、160min和180min测定血浆葡萄糖和胰岛素。从数学方法上来解释葡萄糖和胰岛素的数据,应用Bergman和他的研究组设计的MINMOD计算方法来计算每个个体的Si。Si代表血浆胰岛素浓度每改变一个单位时葡萄糖的清除率,在非肥胖个体波动在5～7min/(μU·ml),在肥胖个体波动在2～3.5 min/(μU·ml)。这个试验近似于生理状态,并且只插一根静脉导管,易于实施。FSIVGT的CV波动在14%～30%。与钳夹试验对比,FSIVGT不仅可以测定胰岛素依赖的葡萄糖摄取,并且还可以测定不依赖胰岛素的组织摄取葡萄糖的敏感性。但是微小模型方法不能测定肝和周围组织分别在全身组织对胰岛素的敏感性上起到了多大的作用。而且,试验的结果比钳夹试验更具有多变性,试验需要一个较大的胰岛素反应来获得精确的Si,限制了其在胰岛素缺乏个体中的应用。总之,它仍然是一个费时较长、有创性的试验,需要在3h内进行30次取样,资料分析复杂,不适用于临床实践。它的应用范围仅限于仔细评价这个方法的正面和反面作用的研究。

在上述评价指标中,葡萄糖钳夹技术是目前评价胰岛素抵抗和细胞功能最佳的方法,但费时费力,其次是FSIVGTT和HOMA。事实上,由于这些方法均有不同程度的局限性,临床常规工作中并不常用。空腹和负荷后胰岛素水平可以作为粗略的胰岛素敏感性指标,而对于胰岛素治疗的糖尿病患者,临床医师可以采用一个更加简单、实用而且可能比上述各种胰岛素敏感性评价方法更有临床意义的指标,每天胰岛素总剂量(total daily insulin dose,TDID)。

三、胰岛素敏感性临床分类

1.胰岛素敏感性正常　大多数控制良好的1型糖尿病患者胰岛素敏感性与体型偏瘦的非糖尿病人群相近,也就是说他们的胰岛素敏感性正常。但1型糖尿病患者也可以存在胰岛素抵抗,如血糖控制不佳的患者,但这可以通过胰岛素强化治疗和良好的血糖控制得到逆转。一般来说,1型糖尿病平均每天胰岛素需要量在0.3～0.8 U/(kg·d),青春期的青少年常常需要1.0～1.5U/(kg·d)。因此可以认为,TDID＜1.0U/(kg·d)时,胰岛素敏感性正常。应用钳夹技术评价时,M(胰岛素激发的葡萄糖处置率)一般在6mg/(kg·min)。

2.胰岛素抵抗　绝大多数肥胖的非糖尿病和2型糖尿病患者存在胰岛素敏感性下降,即胰岛素抵抗。2型糖尿病患者平均TDID为1.0～1.5 U/(kg·d),也可以高达2.0U/(kg·d)。因此,临床上2型糖尿病患者TDID超过1.0U/(kg·d)时,即可认为存在胰岛素抵抗对于非胰岛素治疗的2型糖尿病患者,空腹胰岛素水平在20～70m U/ml,OGTT试验中胰岛素的峰值多在150～350m U/ml,但随着病程的进展和细胞功能衰竭,胰岛素水平会持续下降。钳夹试验中,大多数2型糖尿病患者的M值在2～6mg/(kg·min)。

3.严重胰岛素抵抗(severe insulin resistance)　临床上与严重胰岛素抵抗相关的征象,取决于导致严重胰岛素抵抗的原因,一般来说包括黑棘皮病、软垂疣,女性高雄激素血症/多毛、月经异常和不育。但临床上严重胰岛素抵抗的患者,可能并不具有上述特征性改变,而得不到及时的诊断和治疗。在2型糖尿病中,每天胰岛素剂量超过200U者,定义为严重胰岛素抵抗,因为患者每天注射200U以上剂量胰岛素,血糖仍然控制欠佳时,在此基础上进一步增加剂量,胰岛素的作用会减弱。但在2型糖尿病中,肥胖的发生率高,胰岛素剂量往往与体重明显相关,所以每天胰岛素剂量超过200U并不少见,因此如果TDID超过2U/(kg·d),也可以认为存在严重胰岛素抵抗。在非胰岛素治疗的患者中,空腹胰岛素在50～70m U/ml以上或OGTT后胰岛素峰值在350m U/ml以上,提示严重胰岛素抵抗。钳夹试验中M值一般＜2mg/(kg·min)。

4.极度胰岛素抵抗(extreme insulin resistance)　在文献检索中,有研究者采用“极度胰岛素抵抗(extreme insulin resistance)”的术语,一般来说,极度胰岛素抵抗者TDID＞3U/(kg·d),而且胰岛素抵抗的病因是某种“综合征”,患者一般是非肥胖的,BMI一般＜30kg/m2,并且常常＜25kg/m2(表22-1)。

表22-1　不同病理生理状态和(或)不同类型糖尿病胰岛素敏感性与胰岛素需要量之间的关系

四、严重(极度)胰岛素抵抗的鉴别诊断

大多数患者发生严重胰岛素抵抗的病因是一些少见病(表22-2)。

1.A型胰岛素抵抗综合征(severe insulin resistance syndrome type A)　A型严重胰岛素抵抗综合征的表型特征为大多数患者体型偏瘦、极度胰岛素抵抗(最常见表现)、黑棘皮病、高雄激素血症、INSR抗体阴性。大多数青少年起病,育龄期女性常常因月经紊乱和不育就诊。与一般的胰岛素抵抗和高血糖不同的是,A型胰岛素抵抗综合征空腹三酰甘油水平正常或偏低。

表22-2　与胰岛素抵抗相关的疾病和状态

A型胰岛素抵抗综合征的一种变异型为Rabson-Mendenhall综合征,典型表现为幼儿期即出现严重胰岛素抵抗的表现,黑棘皮病,糖尿病,指甲和牙列异常,还可以出现生长加速,但往往由于假性性早熟导致最终身材矮小,明显的松果体增生。另一种变异型Leprechaunism综合征(也称Donohue综合征),仅见于婴儿,很少能存活超过1岁。典型表现为宫内或出生后生长迟缓、脂肪萎缩、躯体畸形(球状眼球、大耳小颌畸形)、黑棘皮病等。这些婴儿有特别明显的高胰岛素血症,常常有葡萄糖耐量异常或临床糖尿病,但又表现为空腹低血糖。另外,女性患儿常常有多毛和阴蒂肥大,而男性患儿则表现为阴茎增大。其他异常包括肺的畸形、肾疾病和乳腺增生。

目前,已经明确这些综合征的病因是胰岛素受体基因突变导致胰岛素作用缺陷引起的。根据文献报道的情况,这些综合征女性多见,但也可见一些男性变异的病例。我们报道的1例A型胰岛素抵抗综合征患者临床表型为体型偏瘦、反常性空腹低血糖、多囊卵巢综合征,胰岛素受体基因分析为复合杂合子突变。

高雄激素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮病三联症组成HAIRAN综合征,有学者称之为C型严重胰岛素抵抗综合征,由于其表型与A型胰岛素抵抗综合征相似,也有学者认为是A型的一种变异型。但这些患者往往比较肥胖,且肥胖并不能解释严重胰岛素抵抗,约5%的多囊卵巢综合征患者属于HAIRAN综合征。HAIRAN综合征的病因不清,但与A型显著不同是,其胰岛素抵抗并不是由胰岛素受体基因突变引起的,因而,从病因学角度来说,称之为“C型严重胰岛素抵抗综合征”更为恰当些。

2.B型胰岛素抵抗综合征(severe insulin resistance syndrome type B)　B型胰岛素抵抗综合征也称为胰岛素受体自身免疫病。其病因是体内产生胰岛素受体自身抗体,抗体与胰岛素受体结合后阻断胰岛素受体的生物学效应,同时抗体-受体复合物内化,导致细胞表面胰岛素受体数量的减少,从而发生严重的胰岛素抵抗。但也可以发生抗体与受体结合后激活受体酪氨酸磷酸化,而发生低血糖。这类患者大多是中年女性,也见于男性和年轻的患者,除常见的严重胰岛素抵抗的特征(葡萄糖耐量异常、黑棘皮病和卵巢源性高雄激素血症)外,黑棘皮病的特征表现在眼周、口周和唇周,因而表现出特殊的面部特征。因而B型胰岛素抵抗的临床特征包括:①性别和年龄,中年女性(80%),报道的病例以非洲裔美国人多见,我国报道的病例大多没有检测胰岛素受体抗体而无法确定诊断。②自身免疫性疾病,大多数患者伴有其他自身免疫性疾病,报道的病例中最常见的是系统性红斑狼疮,其他还有系统性硬化等,并且这些常在本病前即已出现。③严重胰岛素抵抗,90%有黑棘皮病,常有特殊的面部表现。大多数患者体重下降明显。④血糖异常,该综合征血糖可以说严重胰岛素抵抗的正常血糖、严重高血糖、高血糖伴反常性低血糖及仅自发性低血糖而无高血糖。部分病例因胰岛素受体抗体的消失而自发缓解。⑤血脂异常,患者游离脂肪酸水平升高,但往往表现为三酰甘油水平降低。⑥肿瘤,患者可伴血液系统肿瘤的倾向,最常见的有霍奇金病和骨髓瘤。⑦非特异性实验室检查包括红细胞沉降率加快、白细胞计数减少、高γ-球蛋白血症、抗核抗体阳性和蛋白尿。胰岛素受体抗体阳性具有诊断意义,而且anti-IR抗体滴度似乎与胰岛素抵抗程度相关。

3.遗传性严重胰岛素抵抗综合征　遗传性严重胰岛素抵抗综合征中研究最多也比较充分的是A型胰岛素抵抗综合征。胰岛素信号传导系统下游的信号分子的研究虽然开展很久,但直到最近才开始在严重胰岛素抵抗的患者中筛查到胰岛素信号传导系统信号分子突变的家系。目前已经发现的包括:①Akt2/PKB基因突变。目前仅发现1例患者家系三代成员中有4例Akt2/PKB基因R274 H突变(先证者有部分脂肪萎缩营养不良症)。②TBC1D4基因突变。③PPPIR3A及PPARG基因突变。④TRIM37基因突变致Mulibrey矮小症。对于这些基因突变相关的严重胰岛素抵抗综合征的认识,仅仅是基于少数病例的报道,因此还需要积累更多的临床研究病例来丰富人们对这些综合征的认识。

脂肪萎缩综合征或脂肪营养不良症是一组以严重胰岛素抵抗及与之相关的严重高三酰甘油血症导致的胰腺炎、脂肪肝导致的肝硬化、脂肪组织减少(或局部脂肪异常积聚及脂肪过多)的疾病。按照病因、脂肪萎缩的部位和严重程度分类,主要的亚型为家族性和获得性两类。而家族性脂肪萎缩症主要亚类是先天性全身性脂肪萎缩症(Berardinelli-Seip综合征),属于常染色体隐性遗传疾病,以几乎全身代谢活性的脂肪组织自出生即已丧失,家族性部分性脂肪萎缩症(FPLD),是常染色体显性遗传病,以青春期后四肢皮下脂肪丧失而面部和颈部脂肪异常堆积为特征。获得性脂肪萎缩症也分为全身性和部分性。获得性全身性脂肪萎缩症(Lawrence综合征)是全身皮下脂肪的丢失,而获得性部分性脂肪萎缩症(Barraquer-Simons综合征)脂肪萎缩仅限于面部、躯干和上肢。获得性脂肪萎缩往往没有遗传学背景,可能有环境因素的参与,好发于女性,特别是在儿童期起病,目前认为发病与自身免疫机制有关。脂肪萎缩综合征的临床表现主要有下列3个症候群:①脂肪组织营养不良的表现,包括代谢活性脂肪组织丧失伴机械保护性脂肪组织丧失、假性肌肥大、低瘦素伴食欲亢进、低脂联素;②胰岛素抵抗与代谢综合征的表现,包括糖代谢异常、严重高三酰甘油血症伴急性胰腺炎、脂肪肝伴有肝硬化、肌细胞或细胞内脂肪浸润、高血压;③高胰岛素血症,包括黑棘皮病、多囊卵巢、卵巢源性高雄激素血症(多毛、阴蒂肥大、月经异常、不育)、肢端肥大样表现(生长加速,但终身高正常)。

其他与严重胰岛素抵抗相关的遗传性综合征还有Alstrom’s综合征,是一种罕见的常染色体隐性遗传病,表现为色素性视网膜炎、耳聋、性腺功能减退、心肌病和肥胖,以及与胰岛素抵抗相关的高三酰甘油血症和黑棘皮病。ALMS1基因检测有助于Alstrom’s综合征的诊断。强直性肌营养不良症(myotonic dystrophy,MyD),是一种多系统常染色体显性遗传病,表现为进行性肌肉消瘦、乏力、肌强直、轻度精神发育迟缓、脱发、白内障及青春期后的睾丸萎缩。该病显著的代谢异常是胰岛素抵抗,常伴有糖尿病,且胰岛素抵抗发生于骨骼肌,但目前其胰岛素抵抗的发生机制尚不明确。先天性肌纤维类型不均衡肌病(congenital fiber type disproportion myopathy,CFTDM),是一种慢性非进展性疾病,以出生后即出现全身肌肉萎缩、生长迟缓、无力、肌无力为特征,最近才发现该病合并严重高胰岛素血症和胰岛素抵抗。Werner’s综合征是一种早老性综合征,表现为鸟脸、头发稀疏、白内障、肢体细弱、骨质疏松、性腺功能减退、肿瘤或动脉粥样硬化,伴有严重胰岛素抵抗,并发生不同程度的糖耐量异常。Werner’s综合征是常染色体隐性遗传,发病与Werner(WRN)基因突变有关。

4.胰岛素清除增加或胰岛素吸收异常引起的“胰岛素抵抗”　胰岛素清除增加或胰岛素吸收异常的临床情况非常罕见,但文献中曾有报道。Williams等报道1例23岁女性1型糖尿病患者,各种途径给予外源性胰岛素时,血糖不能降低,静脉输注胰岛素最多达20 000U/d。给予人胰岛素、胰岛素类似物及抑肽酶均无效,在静脉输注大剂量胰岛素(300～10 000 U/d时,静脉血浆游离胰岛素水平很低(＜60m U/L),表明该患者循环胰岛素清除很快。肥胖在2型糖尿病中非常常见,而与之相应的这些肥胖的2型糖尿病患者胰岛素治疗时胰岛素的需要量很大,大剂量胰岛素治疗时注射的容积很大,进而影响皮下胰岛素吸收入血液循环的过程延缓或异常,这又进一步增大胰岛素的需要量。一些文献报道胰岛素需要量很多的患者改为浓缩胰岛素剂型(即U-500胰岛素)时,胰岛素的需要量减少,血糖控制改善明显,似乎支持这一假说。Binder等研究也证实,皮下注射胰岛素时,随着胰岛素注射容积增加,胰岛素的吸收率降低。

5.其他与胰岛素抵抗或胰岛素作用减弱相关的情况　许多内分泌疾病分泌的激素过多会引起不同程度的胰岛素抵抗,常见的有肢端肥大症、甲状腺毒症、胰岛素瘤或其他高胰岛素血症的状态、胰高糖素瘤、库欣综合征、嗜铬细胞瘤等。除肥胖症外,其他一些疾病如严重应激(手术、外伤、败血症等),慢性肾疾病,慢性肝病等也可能合并胰岛素抵抗,但多数不严重。当然,临床上也存在糖尿病患者内源性胰岛素水平很高或胰岛素需要量超过2～3U/(kg·d),但缺乏上述各种疾病的临床特征,这种情况考虑为“特发性严重胰岛素抵抗综合征”。

五、严重胰岛素抵抗的诊治策略

临床上,糖尿病患者由于胰岛素需要量“超乎想象”[＞200U/d或＞3 U/(kg·d)],或者临床检测时血清胰岛素(和C-肽)水平很高(空腹胰岛素＞25m U/L,葡萄糖负荷后＞250m U/L)而被发现,但严重胰岛素抵抗的准确诊断有赖于完整的病史和体格检查及实验室检查,有时需要进行基因分析。对于糖尿病患者,病史中应着重了解血糖控制情况,特别是低血糖的发生特点,反常性低血糖(paradoxical hypoglycaemia)往往是严重胰岛素抵抗的早期特征。如空腹低血糖常见于胰岛素受体缺陷的严重胰岛素抵抗,而胰岛素清除延迟的患者常常发生“反应性低血糖”。生长发育史,伴有生长发育异常的常常是伴有严重胰岛素抵抗的遗传综合征的临床特点,如Prada-Willi综合征,则经常表现为发育异常。女性月经紊乱、原发和(或)继发闭经,如果伴有多毛、痤疮等,常常提示严重胰岛素抵抗。自身免疫性疾病和血液系统肿瘤病史,如系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病、霍奇金病等,是提示B型胰岛素抵抗的重要线索。在对可疑患者的体格检查时,应注意各种畸形和特殊外貌、体重(BMI)、皮肤改变(黑棘皮病表现)、皮下脂肪分布、毛发分布、第二性征(青少年)(图22-1)。

1.实验室检查　对于严重胰岛素抵抗的患者应常规检测肝肾功能、妊娠试验、HIV-抗体、抗核抗体(ANA)、血脂谱(特别是HDL-ch和TG)、胰岛素拮抗激素如TSH、FT 4、皮质醇、儿茶酚胺、IGF-1和胰高糖素等,血糖控制情况、胰岛素和C肽(包括负荷后),如果有条件应测定胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)、性激素结合球蛋白(SHBG)、瘦素和脂联素。一般来说,脂联素水平超过7mg/L时对胰岛素受体病(A型和B型SSIR)阳性预测价值＞97%,而＜5mg/L时有97%的阴性预测价值。脂联素和瘦素的水平在全身性脂肪萎缩病的患者中极低。抗胰岛素抗体阳性对于未使用过胰岛素治疗的患者严重胰岛素抵抗(或低血糖症)的病因诊断有临床意义,而胰岛素受体抗体阳性则支持B型SSIR。理论上,表达胰岛素信号途径上任一信号蛋白的基因发生突变均可能引起SSIR,但目前发现相关的基因有IR、LMNA、PPARg、AKT2、ZMPSTE24、BSCL2和AGPAT2基因。

2.皮下胰岛素耐受试验　目的是确定患者血糖控制正常需要大剂量胰岛素。方法:过夜空腹并且最后一次短效胰岛素注射后至少6h,大多于早上8:00开始。开始试验前,血糖应高于150mg/dl,基线及每次皮下注射胰岛素后4h内每30min测定1次血糖(毛细血管)。①确定胰岛素剂量,一般按照下列公式计算:insulin dose(U)＝[BG(mg/dl)－100]/[1500/(Wt(kg)×1.0],这是根据血糖水平计算的大多数糖尿病患者预计的剂量,如果4h内血糖没有下降,则给予第二次注射,剂量为insulin dose(U)＝[BG(mg/dl)－100]/[1500/(Wt(kg)×2.0],以此类推。患者应在这些剂量中达到或接近正常水平。试验过程中应注意预防低血糖的发生。

3.静脉胰岛素耐受试验　目的是为了排除皮下胰岛素抵抗(subcutaneous insulin resistance,SIR),也用来预测2型糖尿病患者每天胰岛素的总需要量(total daily insulin dose,TDID)。具体做法:晚8:00开始,静脉输注胰岛素12h,每小时测定1次血糖(SMBG),根据血糖调整胰岛素输注速率,目标是第二天早晨患者血糖达到或接近正常(90～130mg/dl)。正常血糖时间(euglycemic period)是指血糖第一次降低到130 mg/dl以下到胰岛素输注结束。胰岛素输注速率的调整可根据表22-3的方案进行。胰岛素输注速率和血糖监测频率根据血糖水平的反应有所差异。在血糖将至130 mg/dl以下前,每小时测1次血糖,此后如果血糖保持在90～130 mg/dl,仍然每小时测1次血糖,如果血糖低于90 mg/dl或超过130 mg/dl,测定频率改为30min 1次。试验结束时,根据过夜胰岛素输注并保持血糖正常期间胰岛素的输注率(U/h)可以计算出血糖正常化胰岛素需要量(euglycemic insulin requirement,EIR),具体公式:TDID＝EIR×60,如果TDID＞2 U/(kg·d)提示严重胰岛素抵抗。

表22-3　静脉胰岛素耐受试验胰岛素输注方案(1000mI生理盐水＋50U短效人胰岛素)

图22-1　严重胰岛素抵抗诊断策略

六、严重胰岛素抵抗的临床处理

与一般2型糖尿病相似的是,临床处理应遵循个体化原则,如果可能,应尽量纠正潜在的病因。但遗憾的是,导致严重胰岛素抵抗的疾病多无法治愈,甚至血糖控制也是非常困难的。

在生活方式指导的基础上,二甲双胍和(或)噻唑烷二酮类药物是治疗严重胰岛素抵抗的一线药物,当然,在选择时应考虑其不良反应和禁忌证(慢性肾疾病和心力衰竭)。需要胰岛素治疗的患者,如果每天胰岛素需要量超过200U,应选择U-500人短效胰岛素,血糖控制可得到改善,因为注射胰岛素溶液体积减少,痛感减弱,而且胰岛素皮下吸收也明显改善,患者治疗的顺应性也明显提高。一些严重胰岛素抵抗的患者,持续静脉输注胰岛素,血糖控制良好后改为CSII,似乎可以改善血糖控制。

胰岛素自身免疫综合征和B型SSIR的患者有自发缓解的可能。针对病因的治疗主要是采用免疫抑制药和免疫调节药物,如糖皮质激素、环孢素A、硫唑嘌呤、利妥昔、山喜多(mycophenolate mofetil)、静脉输注免疫球蛋白。血浆置换对B型SSIR和胰岛素抗体阳性者有效,但往往只是短期获益。获得性脂肪萎缩症常常也与自身免疫异常有关,对免疫抑制治疗也有反应,但脂肪萎缩和相关的代谢异常是不可逆的。不管获得性的还是先天性的全身性脂肪萎缩症对瘦素替代治疗均非常有效。目前的证据显示对于瘦素低于4μg/L的患者,应用瘦素治疗更有效,根据报道,其代谢方面的获益至少可保持2年,当然如果可能,这些患者需要终身进行瘦素替代治疗。如果没有瘦素,限制能量摄入和饮食中脂肪含量,以及增加能量消耗是这些患者治疗的主要措施。此外瘦素替代治疗似乎对Rabson-Mendenhall综合征也有效。

在一些小样本的临床试验中,IGF-1对部分严重胰岛素抵抗的病例有益。IGF-1可以与IGF-1受体和胰岛素受体结合,在短期的试验中有效的降低A型和B型SSIR、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精综合征和全身性脂肪萎缩症患者空腹胰岛素水平,改善血糖控制。此外,还有尝试采用胰岛素肌内注射和吸入胰岛素治疗、铬剂、苯扎贝特、Ω-3脂肪酸、钒酸盐(vanadate)、酚妥明(phenytoin)、GnRH激动药、口服避孕药、抑肽酶(aprotinin)和脂肪酸氧化抑制药治疗严重胰岛素抵抗的报道,但临床有效性尚待验证。

总之,严重胰岛素抵抗和极度胰岛素抵抗的病例虽然比较少见,临床上,仍然需要及时的发现这些病例,并通过系统的评价尽可能确定其病因,以期寻求合适的治疗方法。

七、典型病例

患者,女性,21岁。主因“多饮、多尿6年余,视力下降1年”于2008年9月28日入院。患者于2002年突然出现多饮、多尿、多食,无明显消瘦。实验室检查:FBG 18mmol/L,PBG 20mmol/L,尿酮体阳性。诊断为“1型糖尿病”,给予诺和灵30R早上10U、晚上12U治疗,监测血糖:FBG 10mmol/L左右,PBG 13mmol/L左右,因血糖控制不佳,加用二甲双胍每日1.0g。2007年出现视物模糊、视力下降并逐渐加重。月经史:16岁初潮,3～6d/30～60d,末次月经:2008年9月12日。家族中一姨患糖尿病(于30岁因糖尿病病故)。查体:血压140/100mm Hg。身高150cm,体重43.5kg,BM19.3kg/m2,腰围64.0cm,臀围78.0cm。全身皮肤干燥,毳毛增生;双下肢可见斑点状色素沉着;未见黑棘皮样改变。视力:右眼眼前指数,左眼眼前手动。甲状腺Ⅱ度肿大,质韧,可扪及直径2cm结节。实验室检查:肌酐43.6μmol/l,总蛋白53.4 g/L,白蛋白27.1g/L,谷丙转氨酶11U/L,谷草转氨酶15U/L,Tch 5.94mmol/L,TG 1.05mmol/L,LDL-c 2.59mmol/L,HDL-c 2.52mmol/L,Ig M测定67.0mg/dl,IgE测定697.0U/ml,IgG测定740.0mg/dl,类风湿因子测定＜9.75U/ml,红细胞沉降率16mm/h,C反应蛋白测定＜0.308mg/dl;空腹血糖(FBG)26.71mmol/L,餐后2h血糖(PBG)31.25mmol/L,Hb A1c 13.5%,瘦素:6pg/ml(正常值为102±89pg/ml),脂联素:15.584ng/ml(5.6±3.2ng/ml),IGF-1 199ng(116～358ng);IAA、ICA、GAD、胰岛素受体抗体(INSR-Ab)均阴性。75g OGTT:血糖0min 9.28 mmol/L、60min 12.49mmol/L、120min 16.54 mmol/L,胰岛素0min 94.2m U/L、60min 193m U/L、120min 388m U/L,C-肽0min 2.66 ng/ml、60min 4.96 ng/ml、120min 7.9 ng/ml。

给予胰岛素持续输注,胰岛素剂量为360～2683U/d,日间血糖水平均处于11～25mmol/L,夜间22:00到次日晨6:00左右血糖能降至正常,且夜间0:00～4:00出现低血糖。在15:00～19:00给予诺和灵R 1000～3000U/h持续静脉输注,总剂量达10 800U,输注期间血糖在17.8～24.2mmol/L,停用胰岛素后,夜间4:00现低血糖(血糖值为2.7mmol/L);另在9:00～21:00持续输注门冬胰岛素(500U/h)持续输注,输注期间血糖在17.2～24.2mmol/L,停用胰岛素后,夜间6:00出现低血糖(血糖值为3.7mmol/L)。

甲状腺超声及病理均提示甲状腺肿。眼球超声:右眼玻璃体积血、机化,鼻上方牵拉性网脱,左眼玻璃体积血性混浊,机化索条与球粘连。肾活检病理:糖尿病肾病。妇科超声:双侧卵巢体积稍增大,未见优势卵泡。

胰岛素受体(insulin receptor,IR)基因SSCP检测并测序,结果见图22-2。根据结果:第8位外显子,只有氨基酸的变化,无碱基对改变,故无临床意义;第19位外显子,目前未见文献报道,无法明确是否有临床意义;第21位外显子,其甘氨酸变为终止密码,考虑可能与其有关。

图22-2　胰岛素受体基因(INSR)突变SSCP分析

A.GCG(Ala)550GCA(Ala);B.ATG(Met)1147TTG(Leu);C.CAA(Gln)1257TAA(Stop)

(杨国庆)

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