药物受体作用机制

(一)受体的概念和特性

1.受体与配体 受体是存在于细胞膜或细胞内,能识别、结合特异性配体并产生特定效应的大分子物质。大多数是糖蛋白或脂蛋白,在体内有特定的分布。根据受体存在部位不同,可将受体分为细胞膜受体、细胞质受体和细胞核内受体;根据受体的结构及功能特点,可将受体分为离子通道型受体、G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体和细胞内受体等。能与受体特异性结合的物质称为配体,包括内源性配体(如神经递质、激素、自体活性物质等)和外源性配体(如药物、毒物等)。配体与受体大分子中的一小部分结合,该部位叫做结合位点或受点。

2.受体的特性 ①特异性:受体对其配体具有高度特异性识别能力,能与其结构相适应的配体特异性结合;②灵敏性:受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应;③饱和性:受体的数目是一定的,因此,配体与受体的结合具有饱和性,作用于同一受体的配体之间存在竞争现象;④可逆性:受体与配体的结合是可逆的,配体与受体复合物可以解离或被其他结构相似的配体所置换;⑤多样性:同一类型的受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同的效应,受体多样性是受体亚型分类的基础。

(二)药物与受体

1.药物-受体作用学说 在药物与受体的结合-效应关系的研究中,提出了有关药物与受体相互作用的各种假说,如占领学说、速率学说、变构学说、诱导契合学说、二态模型学说、浮动组装学说等,其中占领学说为大多数人所接受。占领学说认为受体必须与药物结合后才被活化并产生效应,药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比,当被占领的受体数量增多时,药物效应也随之加强。占领学说提出已有60多年,得到许多实验资料的支持,并做过不少补充和修正,尽管尚有不足之处,但至今仍不失为受体学说的基础。

2.药物与受体的结合 药物与受体的相互作用首先是药物与受体的结合。多数药物通过分子间化学键与受体结合。其中离子键、氢键和范德华引力的键能小,易解离;共价键的键能较大,结合牢固,不易解离。药物与受体结合的方式决定了药物作用持续时间。药物与受体结合产生效应,须具备亲和力和内在活性两个条件。

(1)亲和力:是指药物与受体相结合的能力。

(2)内在活性:又称效应力,是指药物与受体结合后,激活受体产生效应的能力。

3.作用于受体的药物分类 根据亲和力和内在活性的不同,可将作用于受体的药物分为3类。

(1)受体激动药:指与受体既有较强的亲和力,又有较强的内在活性的药物,它们能与受体结合并激动受体产生效应,如吗啡激动阿片受体引起镇痛作用。

(2)受体阻断药:又称受体拮抗药,指与受体有较强的亲和力,但没有内在活性的药物。其与受体结合后,不能引起激动效应,但能阻碍激动药与受体的结合,与激动药有对抗作用。如纳洛酮本身无明显药理效应,但在体内和吗啡竞争同一受体,可对抗吗啡的作用。根据阻断药与受体结合是否具有可逆性,分为竞争性阻断药和非竞争性阻断药两类。

竞争性阻断药与受体的结合是可逆的,可与激动药相互竞争同一受体,与激动药合用时的效应取决于两者的浓度和亲和力。能通过增加激动药的浓度来与阻断药竞争受体,最终达到激动药原来的最大效应。

非竞争性阻断药与受体的结合是相对不可逆的,结合牢固,可引起受体构型的改变,从而妨碍激动药与同一受体的结合而改变效应器的反应性,此时增加激动药的浓度也不能达到原来的最大效应。

(3)部分激动药:是指与受体有较强的亲和力,但只有较弱的内在活性的药物。部分激动药具有激动药和阻断药双重特性。当部分激动药单独应用时,能产生较弱的受体激动效应,若与激动药合用时,则表现出对抗激动药的作用。如镇痛药喷他佐辛即属于阿片受体部分激动药。

(三)受体的调节

受体的数量、亲和力及内在活性受到多种因素(生理、病理或药物等)影响而发生的变化,称为受体的调节。受体的调节是维持机体内环境稳定的重要因素。根据其调节的效果可分为以下两方面。

1.向上调节 受体数目增多、亲和力增大或内在活性增强,称为向上调节。长期应用受体阻断药,可使相应受体数目增加,受体的敏感性和反应性增强,出现增敏现象。例如,长期应用β受体阻断药,可使β受体向上调节,一旦突然停药,可对递质去甲肾上腺素产生强烈反应,引起心动过速、心律失常甚至心肌梗死等。向上调节是造成某些药物突然停药后出现停药反应或反跳现象的原因之一。

2.向下调节 受体数目减少、亲和力降低或内在活性减弱,称为向下调节。长期应用受体激动药,可使相应受体数目减少,受体的敏感性和反应性降低,药效减弱,此现象称为受体脱敏,是产生耐受性的原因之一。