药物体内过程的基本环节

(一)药物的吸收

药物的吸收(absorption)是指药物从给药部位进入血液循环的过程。药物吸收的快慢和多少,直接影响药物的血浓度,影响药物效应产生的快慢和强弱。吸收快而完全的药物显效快、作用强,反之则显效慢、作用弱。

除静脉给药药物直接进入血液循环外,其他给药途径均存在吸收过程。口服给药药物通过胃肠黏膜,再进入毛细血管,然后经门静脉进入肝,最后进入体循环。因小肠黏膜表面积大,血流丰富,药物停留时间长,是主要吸收部位。舌下或直肠给药,药物经口腔和直肠黏膜吸收,直接进入体循环;皮下或肌内注射药物经给药部位毛细血管壁吸收;吸入给药药物经肺泡上皮迅速吸收。

影响药物吸收的因素有以下方面。

1.药物的理化性质 如药物以被动转运方式吸收时,分子量小、脂溶性高、极性低的药物易被吸收,反之则难吸收。

2.药物的剂型 口服给药时,溶液剂较片剂、胶囊剂等固体制剂吸收快,片剂的崩解、胶囊剂的溶解等均可影响药物的吸收速度。肌内或皮下注射时,水溶剂比油剂、混悬剂吸收快。同一种制剂,被机体吸收利用的程度也可不同。常用生物利用度来衡量药物制剂被机体吸收利用的程度(详见本章第二节)。

链接　缓释制剂与控释制剂

缓释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢地非恒速释放药物,以达到延长药效的目的;控释制剂指用药后药物能在设定的时间内自动地恒速释放,使血药浓度长时间恒定在有效浓度。应用缓释制剂和控释制剂可减少服药次数、提供平稳持久的有效血药浓度,但要注意在服用时应整片吞下,不要嚼碎,以免出现药物过量中毒。

3.吸收环境 吸收部位的血液循环、p H、吸收面积、胃肠内容物的多少和性质、胃排空的速度、肠蠕动的快慢等均可影响药物的吸收。油脂食物可促进脂溶性药物的吸收。

4.给药途径 不同的给药途径药物吸收过程、药物剂型和吸收环境不同,因此,吸收的快慢和程度也不同。一般来说,其吸收快慢顺序为吸入>肌内注射>皮下注射>舌下给药>直肠给药>口服>黏膜给药>皮肤给药。吸收程度以吸入、肌内注射、皮下注射、舌下和直肠给药吸收较完全,口服次之,只有极少数脂溶性极大的药物可通过完整的皮肤黏膜吸收,多数药物不易穿透。

5.首关消除 经胃肠吸收的药物先经门静脉进入肝后才能进入体循环,一些药物在通过肠黏膜和肝时,被该处酶代谢灭活,使进入体循环的药量减少,药效降低,这种现象称为首关消除(first pass elimination)或第一关卡效应。首关消除较多的药物不宜口服给药,如硝酸甘油口服给药后约90%被灭活。舌下给药,药物通过黏膜直接进入体循环,无首关消除。

(二)药物的分布

药物的分布(distribution)是指药物从血液循环转运到细胞间液及细胞内液的过程。多数药物在体内的分布是不均匀的,这是药物产生选择作用的原因之一。影响药物分布的因素主要有以下几方面。

1.药物理化性质和体液p H 药物的脂溶性、分子大小可影响药物的分布。脂溶性药物或水溶性小分子药物易透过毛细血管壁,由血液进入组织;水溶性大分子药物或离子型药物难以透出血管壁进入组织。如静脉滴注甘露醇后,由于其分子较大,不易透出血管壁,可提高血浆渗透压,使组织脱水。

体液的p H可影响药物的解离度,从而影响分布。如血液和细胞间液p H约为7.4,细胞内液p H为7.0,故弱酸性药在细胞外解离多,不易进入细胞内,而弱碱性药物较容易分布到细胞内。改变血液的p H可改变药物的分布:提高血液p H,可使弱酸性药物向细胞外转移;降低血液p H时,则向细胞内转移。弱碱性药物与此相反。例如,用碳酸氢钠碱化血液及尿液,可促使巴比妥类弱酸性药物从脑组织向血浆转移并加速药物自尿排泄,用于解救药物中毒。

2.药物与血浆蛋白结合 多数药物吸收入血后,可不同程度地与血浆蛋白结合。药物的血浆蛋白结合率是指治疗量时血液中的药物与血浆蛋白结合的百分率,它表示药物与血浆蛋白结合的程度。药物的血浆蛋白结合率是影响药物在体内分布的重要因素。

药物与血浆蛋白结合具有以下特点。①结合是可逆的,使药物以结合型和游离型两种形态存在,游离型和结合型可以相互转化,处于动态平衡;②结合型药物暂时失去药理活性;③结合型药物分子量增大,不易透出血管壁,暂时储存于血液中;④具有饱和性,当血药浓度过高,血浆蛋白结合达到饱和时,血浆内游离型药物突然增多,使药效增强或毒性增加;⑤药物与血浆蛋白结合其特异性低,同时应用两种血浆蛋白结合率高的药物时,可发生竞争性置换现象,也可使游离型药物增加。如抗凝血药华法林和解热镇痛药双氯芬酸与血浆蛋白的结合率均较高,合用后,血浆中游离型华法林浓度明显增高,导致抗凝血作用增强甚至引起自发性出血。

3.药物与组织的亲和力 因药物对各组织细胞有不同的亲和力,因此,分布不同。有些药物对某些组织有特殊的亲和力,因而在该组织中的浓度明显高于其他组织,表现出药物作用的选择性,如碘在甲状腺中浓度比血浆高约25倍,比其他组织高约1万倍;氯喹在肝中的浓度比血浆高约700倍。

4.组织器官血流量 组织器官的血流量与药物分布的快慢有关。血流量相对较多的心、肝、肾和脑组织,药物分布速度快;而血流量少的组织药物分布速度慢。脂肪组织的血流量虽少,但容积大,是脂溶性药物的巨大储存库。组织器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度,有的药物在体内还有再分布,如静脉注射硫喷妥钠后,因其脂溶性高,首先分布到血流量多且富含脂质的脑组织,而迅速呈现麻醉作用,然后药物很快从脑组织转移到脂肪组织,形成再分布,使麻醉作用迅速消失。

5.体内屏障

(1)血-脑脊液屏障:血-脑脊液屏障是血液-脑组织、血液-脑脊液、脑脊液-脑组织3种屏障的总称。此屏障对脑组织可起到一定的保护作用,可阻碍许多大分子、水溶性或解离型的药物通过,只有脂溶性高、分子量较小的药物才可以通过血-脑脊液屏障。婴幼儿血-脑脊液屏障发育不健全,中枢神经系统易受某些药物的影响。脑膜炎时血-脑脊液屏障的通透性增加,正常时透过率较低的青霉素,在脑膜炎时可在脑脊液中达到有效浓度。

(2)胎盘屏障:指胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。实际上胎盘并无屏障作用,其通透性与一般生物膜相似,几乎所有母体应用的药物都能不同程度的进入胎儿体内,因此,孕妇用药要慎重,禁用对胎儿发育有影响的药物。

(3)血-眼屏障:是血-视网膜、血-房水屏障的总称。全身给药时,药物在眼内难以达到有效浓度,采用局部滴眼、结膜下注射、球后注射和结膜囊给药,可提高眼内药物浓度,减少全身不良反应。

(三)药物的代谢

药物的代谢(metabolism)也称生物转化(biotransformation),是指药物在体内发生的化学结构的变化。肝是药物代谢的主要器官,其次是肠、肾、肺和血浆。

1.药物代谢的结果和意义 多数药物经代谢后药理活性减弱或消失,称为灭活;少数药物经代谢后才具有药理活性或活性增强,称为活化;也有的药物在体内不被代谢而以原型从肾排出,如青霉素等。大多数药物的代谢产物较原型药水溶性和极性增加,不易被肾小管重吸收,以利于从肾排出。所以,药物的代谢是药物自机体消除的重要方式之一。

2.药物代谢的方式 药物在体内代谢一般分为两个步骤:第一步骤是氧化、还原及水解反应,第二步骤是结合反应,即第一步骤的代谢产物或药物原形与体内某些物质,如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合或乙酰化、甲基化等。结合后的药物药理活性减弱或消失,水溶性和极性增加,有利于排出体外。

3.药物代谢酶系 药物的代谢依赖于酶的催化,体内催化药物代谢的酶可分为两类。

(1)特异性酶:只对特定的化学结构基团进行代谢的酶,如胆碱酯酶、单胺氧化酶,它们只代谢乙酰胆碱或单胺类药物。

(2)非特异性酶:一般指肝微粒体混合功能氧化酶系统,简称肝药酶或药酶。其主要的氧化酶为细胞色素P450酶系,是肝内促进药物代谢的主要酶系统。其特性为:①特异性低,能催化数百种药物的代谢。②个体差异大,酶的活性和数量可因遗传、年龄、营养、病理状态等因素影响而呈现明显的个体差异。③酶活性易受药物等外界因素的影响而增强或减弱。肝功能不良患者、新生儿及早产儿肝功能尚未发育完全时,药物代谢功能较差,用药应注意调整剂量。④具有可饱和性和竞争性抑制现象。

4.药酶的诱导与抑制 某些药物可使肝药酶的活性增强或减弱,因而影响该药本身及其他经肝药酶代谢的药物的作用,临床合并用药时应注意适当调整剂量。

(1)药酶诱导剂:凡能增强肝药酶活性或增加肝药酶合成的药物称为药酶诱导剂,如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等。经肝药酶代谢的药物与药酶诱导剂合用时,代谢加快,药效降低,应适当增加剂量。有些经肝药酶催化代谢的药物本身也是药酶诱导剂,因而也可加速药物自身的代谢。

(2)药酶抑制剂:凡能抑制肝药酶活性或减少肝药酶合成的药物称为药酶抑制剂,如氯霉素、异烟肼、西咪替丁等。经肝药酶代谢的药物与药酶抑制剂合用时,代谢减慢,药效增强,毒性也可增强,应适当减少剂量。

(四)药物的排泄

药物的排泄(excretion)是指药物原型及其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。排泄是药物自体内消除的重要方式。肾是药物排泄的主要器官,其次是胆道,肠道、肺、乳腺、唾液腺及汗腺等也有一定的排泄功能。

1.肾排泄 药物及其代谢产物经肾排泄的方式主要为肾小球滤过,其次是肾小管主动分泌。

(1)肾小球滤过:大多数游离型药物及其代谢产物容易通过肾小球滤过,肾小球滤出的药物有一部分可被肾小管重吸收,未被重吸收的药物随尿排出体外。药物的排泄速度受肾功能和肾小管重吸收药物多少的影响。肾功能不全时,主要经肾排泄的药物消除减慢,易蓄积中毒,宜相应减少用药剂量或延长给药间隔时间。药物重吸收的多少与药物的脂溶性、极性、解离度和尿液p H有关。脂溶性高、极性低、非解离型的药物易自肾小管重吸收,排泄慢,反之,排泄快。尿液p H能影响弱酸或弱碱性药物的解离度,因而影响药物的重吸收,从而影响药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿中解离多,肾小管重吸收少,排泄快。弱碱性药物与之相反。临床上弱酸性药物苯巴比妥中毒时,可用碳酸氢钠碱化尿液加速其排泄。

(2)肾小管主动分泌:少数药物经过肾小管主动分泌排泄。自肾小管分泌的药物有弱酸性和弱碱性两大类,各有其转运载体。若两种药物通过同一类载体转运时,两者间可发生竞争性抑制现象,使各自的排泄速度均减慢。例如,青霉素与丙磺舒合用时,相互竞争弱酸性载体,丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌,使青霉素的排泄减慢,作用时间延长,药效增强。

2.胆汁排泄 某些药物及其代谢产物可经胆汁排入肠道随粪便排出。随胆汁排入肠道的药物,其中一部分又被肠黏膜吸收再进入肝,形成药物的肝肠循环(hepato-enteric circulation)。肝肠循环明显的药物排泄较慢,作用时间较长,如洋地黄毒苷。经胆汁排泄多的抗菌药,如利福平、多西环素等,在胆汁中浓度较高,有利于胆道感染的治疗。

3.其他途径排泄 药物可自乳汁排泄,因乳汁比血液偏酸,又富含脂质,弱碱性药物(如吗啡、阿托品等)及脂溶性高的药物易由乳汁排泄而影响乳儿,故哺乳期妇女用药应慎重。有些药物可从唾液排出,且排出量与血药浓度有相关性,因标本易采集,且无创伤,可用于临床血药浓度监测。气体或挥发性药物主要经肺排出。某些药物可从胃肠道、汗腺等排泄。