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硝酸酯类药

时间:2023-05-02 理论教育 版权反馈
【摘要】:硝酸酯类药物主要包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和戊四硝酸酯等,本章着重介绍代表性药物硝酸甘油。硝酸甘油片剂易挥发或分解失效,有效期仅6个月,用药期间应注意保存和更换。随后,William Murrell用硝酸甘油替代亚硝酸异戊酯成功治疗急性心绞痛和预防发作。单硝酸异山梨酯的作用和不良反应与硝酸异山梨酯相似,口服后吸收迅速,血药浓度1h后达峰值,作用持续时间8h。

硝酸酯类药物主要包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和戊四硝酸酯等,本章着重介绍代表性药物硝酸甘油。

硝酸甘油(nitroglycerin)

硝酸甘油用于抗心绞痛的治疗至今已有百余年的历史,具有起效快、作用迅速、疗效可靠和价格低廉等优点,是目前临床用于心绞痛防治的最常用药物。其口服吸收缓慢,首过消除明显,生物利用度仅8%。舌下含服易吸收,生物利用度达80%,一般1~2min起效,3~5min达高峰,维持20~30min,t 1/2为3min。硝酸甘油也可制成软膏或贴膜剂经皮肤吸收。主要经肝代谢,代谢产物经肾排泄。

【药理作用】 硝酸甘油进入血管内皮细胞和平滑肌细胞后释放出NO-2,与胞内巯基(-SH)反应生成一氧化氮(NO)而发挥作用。NO是内源性舒张血管活性物质,其能激活鸟苷酸环化酶,使cGMP生成增多,从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶,促使肌球蛋白轻链去磷酸化,使血管平滑肌舒张。

1.减少心肌耗氧量 硝酸甘油能舒张全身静脉和动脉,且对较大的静脉和动脉血管作用强,而对小动脉和毛细血管前括约肌的作用较弱。容量血管舒张可减少回心血量,降低前负荷;阻力血管舒张可降低外周阻力,减轻后负荷,心脏的前、后负荷降低均可导致室壁张力降低,从而降低心肌耗氧量。

2.增加缺血区血流量并促进冠脉血流重新分配 由于心内膜下血管是由心外膜血管垂直穿过心肌而来,所以,心内膜下的血流量易受心室壁张力和心室内压的影响,当心室壁张力和心室内压增高时,心内膜下的血流量明显减少,心绞痛发作时,室壁张力明显增高,心内膜下区域极易缺血,硝酸甘油通过舒张容量血管,减少回心血量,可降低心室舒张末期心腔内压,从而减轻室内压对心内膜下层血管的压迫,促使血流从心外膜更多地流入心内膜下层,增加心肌缺血区灌注量。硝酸甘油选择性舒张较大的心外膜血管和狭窄的冠状血管及其侧支血管,尤其是在冠状动脉痉挛时作用最为明显,对小动脉的舒张作用较弱,这样就迫使血流从输送血管经侧支血管较多地流入缺血区,增加缺血区供血量。

【临床应用】

1.心绞痛 舌下含服能迅速缓解各型心绞痛的发作,效果确实可靠,常作为首选。

2.急性心肌梗死 及早小剂量、短时间静脉注射硝酸甘油,能救治急性心肌梗死,降低心肌耗氧量,减轻缺血损伤,缩小梗死范围。

3.心功能不全 降低心脏前、后负荷,治疗重度和难治性心功能不全。

【不良反应】

1.血管舒张反应 主要是搏动性头痛、颜面潮红、颅内压升高、直立性低血压和晕厥等。血压过度降低可反射性引起交感神经兴奋,心率加快,心肌耗氧量增加,与β受体阻断药合用可以防止。用药量过大降压超过10%时,可减少侧支循环,扩大梗死范围。

2.高铁血红蛋白血症 常发生于用药量过大或频繁用药时。

3.耐受性 连续用药2~3周可产生,但停药1~2周耐受性可消失。耐受性的产生可能与反复用药引起血管平滑肌内膜巯基耗竭有关。为避免耐受性的产生可采用小剂量、间歇给药法。

【用药护理】

1.硝酸甘油与降压药或血管扩张药合用可增强导致直立性低血压作用;与乙酰胆碱、组胺及拟交感胺类药合用时,疗效可能减弱。

2.硝酸酯类药物剂型较多,应注意正确的用药方法。例如,硝酸甘油药片应放于舌下含服,逐渐溶解,不可嚼碎或吞服;透皮贴剂作用时间较长,可贴在前胸、上腹部或上肢等干燥无毛发处,不宜按摩,以免药物吸收过快,并注意经常变换位置,以防局部刺激引起皮肤炎症反应;喷雾剂给药,应直接将药物喷在口腔内,并告诫患者屏息呼吸,不要把药物吸入肺内。硝酸甘油片剂易挥发或分解失效,有效期仅6个月,用药期间应注意保存和更换。

3.用药期间,患者可出现头痛、头晕、面颈部潮红,心悸等不良反应,这是由于血管扩张作用诱发的反应,可事先告诉患者,以解除患者的顾虑。为防止出现低血压晕厥,可取坐位或半卧位用药。硝酸甘油舌下含服,如5min内心绞痛未能缓解,可再用1次,15min仍不能缓解,提示可能有心肌梗死,应立即报告医生。

4.治疗过程中,严密观察血压、心电图以及心绞痛发作的频率、强度、持续的时间、疼痛的部位、诱发因素的变化,对疗效作出判断。

链接 硝酸甘油的发现

1846年,Ascanio Sobrero发现少量的石油产物作用于舌尖产生严重头痛后,合成了硝酸甘油。1857年,爱丁堡著名医生Thomas Lauder Brunton发现吸入应用亚硝酸异戊酯后可缓解心绞痛,但作用短暂,剂量难以控制。随后,William Murrell用硝酸甘油替代亚硝酸异戊酯成功治疗急性心绞痛和预防发作。硝酸甘油是诺贝尔奖的设立者诺贝尔(Alfred Nobel)在100多年前制造安全炸药的主要原料,但其抗心绞痛作用是通过释放一氧化氮(NO)信号分子的机制则在100多年后才被科学研究结果所揭示。

硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)

硝酸异山梨酯的作用和不良反应均与硝酸甘油相似但较弱,作用持续时间较长,舌下含服2~3min起效,维持2~3h,可用于心绞痛的急性发作。口服15~30min起效,维持2~5h,可用于缓解或预防心绞痛的发作。

单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)

单硝酸异山梨酯的作用和不良反应与硝酸异山梨酯相似,口服后吸收迅速,血药浓度1h后达峰值,作用持续时间8h。适用于心绞痛的预防及长期治疗。

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