细胞感染导致全身发热机理

(一)内生致热原的发现

1948年Beeson等首先发现家兔腹腔无菌性渗出白细胞培育于无菌生理盐液中,能产生释放致热原,并称之为白细胞致热原(leukocyte pyrogen,LP)。为表示其来自体内,又称之为内生致热原(EP)。现在已经证明,白细胞中的单核细胞是产生LP的主要细胞。此外,组织巨噬细胞(包括肝星状细胞、肺泡巨噬细胞、腹腔巨噬细胞和脾巨噬细胞等)、某些肿瘤细胞,均可产生并释放LP。

(二)内生致热原的种类、来源和性质

1.白细胞介素-1 早期发现的LP或EP主要是白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1),是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽物质,分子量为17k D。IL-1给鼠、家兔等动物静脉内注射均可引起典型的发热反应,50ng/kg的剂量就引起体温升高0.5℃以上,大剂量可引起双相热。在ET引起发热的动物,循环血内也有大量IL-1出现。IL-1不耐热,70℃30min即丧失活性。

2.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)也是巨噬细胞分泌的一种蛋白质,ET能诱生之。重组TNF(r TNF)已用于临床1期治疗肿瘤,有非特异杀伤肿瘤细胞的作用,给人注射能引起发热反应。家兔实验已验证其致热性,静脉内注射1μg/kg可迅速引起单相热,10μg/kg引起双相热,在第二热相血浆中出现循环LP。体外实验证明,r TNF能激活单核细胞产生LP。TNF在70℃中加热30min,失去致热性的50%,加热后的10μg/kg静脉内注射只引起单相热。但LP加热70℃30min,则失去全部致热性。TNF不同于ET,每天注射不出现耐受性。

3.干扰素 干扰素(interferon,IFN)是细胞对病毒感染的反应产物,这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的h-IFN,已应用于临床,有抗病毒和抑制细胞尤其肿瘤细胞生长的作用。其有多种亚型,与发热有关的是IFNα和IFNγ。提纯的和人工重组的IFN在人和动物都具有一定的致热效应,同时可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。它所引起的发热反应也有剂量的依赖性,可被PG合成抑制剂阻断。IFN不耐热,60℃40min可灭活。目前认为IFN也是EP之一。

4.白细胞介素-6 由淋巴细胞、成纤维细胞、单核细胞、吞噬细胞等分泌,是具有多种生物功能的细胞因子,其相对分子量为21k D。内毒素、IL-1、TNF均可诱导其产生和释放。实验表明,给家兔静脉注射IL-6,可引起发热;大鼠脑内注射IL-6,也可使体温升高。

5.巨噬细胞炎症蛋白-1 是一种肝素-结合蛋白质,对人体多形核白细胞有化学促活作用,在体外能引起中性粒细胞产生H 2 O 2,皮下注射此因子能引起炎症反应,故称之为巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)。MIP-1给家兔静脉内注射引起剂量依赖性发热反应,热型呈单相。其致热性既不是由于污染ET,也不是由于含有LP或TNF,也不依赖于PGE,表明它是另一种具有致热性的EP。

(三)内生致热原的产生和释放

正常情况下,产内生致热原细胞既不产生也不储存内生致热原,只有被激活后才产生和释放内生致热原。现在认为,在发热激活物作用下,产内生致热原细胞被激活。通过细胞信息转导途径,核转录因子被激活,启动EP的基因表达和蛋白质合成,EP释放入血。EP合成之前,如加入核糖核酸抑制剂,能阻止EP的产生和释放。EP的释放机制可能与细胞膜的通透性增加有关。实验证明,在EP释放的同时,常伴有细胞内的外流和细胞外向细胞内转移。当培养液中浓度增高时,可抑制EP的释放;反之,当浓度降低时,可促进EP释放。