基因突变的机制

(一)碱基置换

碱基置换(substitution)是指基因中,一个碱基被另一个碱基所替代。碱基置换包括转换和颠换两种方式。转换(transition)是指一种嘌呤被另一种嘌呤或一种嘧啶被另一种嘧啶替换。如G-C→A-T、C-G→T-A。颠换(transversion)是指一种嘧啶被另一种嘌呤或一种嘌呤被另一种嘧啶取代。如A-T→T-A、C-G→A-T。在碱基置换中,转换多于颠换。根据碱基置换引起的效应不同,可将基因突变分为以下几种类型。

1.同义突变(same sense mutation) 是指碱基置换之后,一个密码子变成另一个密码子,改变后和改变前的密码子所决定的氨基酸相同。这是由于遗传密码的兼并性。例如密码子CGA、CGA、CGG和CGU均编码精氨酸,第3碱基发生突变并不改变所编码的精氨酸。

2.错义突变(missense mutation) 是指碱基替换后使m RNA的密码子变成编码另一个氨基酸的密码子,改变了多肽链氨基酸种类和顺序,产生异常的蛋白质分子,影响蛋白质的功能。这种突变常发生在密码子的第1、2碱基。例如,GAA编码谷氨酸,当第1个碱基G被A替换后,则变成AAA,后者是编码赖氨酸的密码子。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能,许多蛋白质的异常就是错义突变引起的,如人血红蛋白分子的异常就是如此。

3.无义突变(nonsense mutation) 是指碱基替换后,使一个编码氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的终止密码子UAG、UAA、UGA中的一种,致使肽链的合成提前终止,肽链缩短,形成一条不完整的多肽链。这条多肽链或由其组装成的蛋白质分子就会失去正常功能,从而影响它们的某些代谢过程,严重者可引起致死性效应。例如,ATG是编码酪氨酸的密码子,当最后一个碱基G被T替换后,按ATT转录的m RNA便成为UAA,变为终止信号。

4.终止密码突变(elongation mutation) 当基因中的一个终止密码子发生碱基置换后,成为给某一氨基酸编码的密码子时,多肽链的合成将继续进行下去,直至遇到下一个终止密码子时方可停止,这种突变称为延长突变。例如,当终止密码子UAA中的第3碱基A被置换为U时,原来的UAA→UAU,终止密码子就变成了编码酪氨酸的密码子,结果,合成的肽链比原肽链长,由此形成的蛋白质将失去或部分失去生物活性。

(二)移码突变

移码突变是指DNA序列的碱基组成中插入或缺失一个或几个碱基对,造成在插入或缺失点下游的DNA编码产物全部发生改变,称为移码突变(frame shift mutation)。移码突变的结果导致突变部位及其以下的多肽链氨基酸种类和序列发生改变。碱基的插入和缺失可以是一个或几个碱基对,也可以是很大的片段,这种更大片段的插入或缺失所导致的肽链改变将更为复杂。因此,移码突变产生基因突变的遗传后果一般比较严重,甚至导致严重的遗传病。移码突变可由吖啶橙、原黄素、黄素等诱变剂诱发。这些物质分子扁平,分子大小与碱基大小差不多,它们可以插入到DNA的两个相邻碱基之间,起到诱变的作用。

(三)动态突变

动态突变(dynamic mutation)是指人类基因组中的短串联重复序列,尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复,在一代代传递过程中重复次数发生明显增加,从而导致某些遗传病的发生。动态突变揭示了导致人类遗传病的一种新遗传成分和突变机制(图2-13)。

图2-13　突变类型

目前,发现有近20种遗传病和脆性位点与动态突变有关,如脊髓小脑共济失调、脆性X综合征、先天性强直性肌营养不良、亨廷顿舞蹈症等。目前研究发现,这种突变不仅与神经系统的遗传病有关,而且与发育相关的基因中也有这种现象。