在分析单基因病的遗传方式的过程中,人们发现由于遗传背景或环境等因素的影响,某些突变基因的传递存在不符合孟德尔遗传的例外情况。非孟德尔遗传(non-Mendelian inheritance)是指与经典遗传学说相悖的遗传现象,主要包括遗传印记、线粒体遗传、嵌合遗传现象、动态突变疾病及表观遗传疾病等。非孟德尔遗传方式在人类疾病的遗传中所占比例不大,是对孟德尔遗传学的补充,丰富和深化了遗传学理论,提供了理解疾病遗传与调控的新途径。了解这些例外情况,将有助于辨证地认识和解决临床上遇到的单基因遗传病的问题。
(一)基因多效性
基因的多效性(pleiotropy)是指一个基因可以决定或影响多个性状。生物个体在发育过程中,许多生理生活过程都是相互联系、互相依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢一系列生化反应而影响到个体发育的方式,从而决定性状的形成。因此,一个基因的改变可能影响到其他生化过程的正常进行,从而引起其他性状发生改变。如半乳糖血症患者既有智力低下等神经系统异常,还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状,甚至还可出现白内障。造成这种多效性的原因,并不是基因真正地具有多重效应,而是基因产物在机体内复杂代谢的结果。一方面是基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能,即所谓的初级效应,上述的半乳糖血症即属此例;另一方面是在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。再如镰状细胞贫血是由于存在异常血红蛋白(HbS)引起红细胞镰变,进而使血液黏滞度增加、局部血流停滞、各组织器官的血管梗死、组织坏死等,导致各种临床表现(如溶血、腹痛、脾大、头颅骨骼异常等),这些临床表现都是初级效应(镰变)后的次级效应。
(二)变异性
变异性(variability)是临床遗传学的三原则之一,主要表现为以下几个方面。
1.新突变 基因变异(突变)是导致遗传病的根本原因,大部分的遗传病新患者都源自于新的基因突变,如约1/3的进行性假肥大性肌营养不良患者源自于新发突变,80%~90%的软骨发育不全患者为新发突变引起,100%的Ⅱ型成骨不全和100%的早老症患者也源自于新发突变。
2.同一基因中不同位点的突变可导致1种以上的疾病 如PAX3基因(MIM*606597)突变主要是导致各型Waardenburg综合征(MIM#193500)等,但该基因的编码序列第47位密码天冬酰胺突变成赖氨酸则引起颅面-耳聋-手综合征(MIM#122880);RET基因(MIM#164760)的不同突变可分别导致甲状腺髓质瘤、Hirschsprung病、多发性内分泌瘤2A型和多发性内分泌瘤2B型。
3.同一基因可产生显性或隐性突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病,如骨骼肌氯离子通道-1基因(CLCN1)的甘230谷突变引起Thomsen型先天性肌强直,表现为AD遗传,而苯丙413半胱突变引起Becker型先天性肌强直,表现为AR遗传。此外胶原蛋白Ⅶ型基因(COL7A1)和生长激素-1基因(GH-1)等的不同突变皆可产生显性或隐性遗传病。
4.同一基因的独特变异可导致临床表型上的差别 即表现度(expressivity),指一种致病基因的表达或外显的程度,如MFS的每个家系都有自己独特的基因变异(突变),同一变异在临床表型上表现为高度表型异质性。
(三)遗传异质性
遗传异质性(genetic heterogeneity)是指表型相同的个体,具有不同基因型或不同的遗传基础。一种性状可以由多个不同的基因控制,由于遗传基础不同,其遗传方式、发病年龄、病情严重程度及复发风险等可能不同。如先天性聋哑存在明显的遗传异质性,大部分的非综合征性耳聋(占遗传性耳聋的70%)为单基因遗传病,按遗传方式分为AD、AR、XL和线粒体遗传,分别占遗传性耳聋的20%、80%、1%和<1%。目前已定位的非综合征性遗传性耳聋基因位点有100多个,其中30多个已被克隆,包括16个AD遗传基因、18个AR遗传基因、2个XR遗传基因、5个既表现为AD遗传又表现为AR遗传基因。因此,常可见2个都有家族史的先天性聋哑患者婚配后生出不聋哑的孩子,就是由于父母的聋哑基因不在同一基因座位。如aaBB×AAbb→AaBb。
引起遗传异质性的原因主要有下面几种。
1.基因型模拟 基因型不同而表型相同,称为基因型模拟(genocopy)。如上述的非综合征性耳聋。另外,如糖原贮积症(glycogenosis)目前至少已区分出11种类型,分别由糖原降解过程中11种不同的酶或激酶的缺乏而引起。
2.等位基因异质性 同一基因座位上相同基因的不同突变可引起不同疾病的现象,称为等位基因异质性(allelic heterogeneity)。如同是β-珠蛋白基因突变,有的突变导致镰状细胞贫血,有的可导致β-珠蛋白生成障碍性贫血。
3.座位异质性 不同基因座上的突变引起同一种遗传病的现象称为座位异质性(locus heterogeneity)。如位于16号染色体上的PDK1基因和位于4号染色体上的PDK2基因的突变均可导致成年型多囊肾的发生。PDK1和PDK2基因编码的跨膜蛋白参与细胞间的信号转导,突变均可造成信号通路受阻,引发疾病。
4.表型模拟 在个体发育过程中,由于环境因素的作用,使个体所产生的表型与某一特定基因所产生的表型相似或相同的现象,称为表型模拟(phenocopy),也称为拟表型。如妊娠前3个月中,母亲感染风疹病毒可造成先天性聋哑。在这种情况下,风疹病毒对发育中的胚胎细胞的影响类似于致病基因的作用,使其表型发生了改变。
(四)遗传印记
越来越多的研究显示一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上差异,因此它们发生相同的改变时,所形成的表型却不同,这种不同于孟德尔定律的现象称之为遗传印记(genetic imprinting)或亲代印记(parental imprinting)。由于遗传印记效应,一些单基因遗传病的表现度和外显率也受突变基因亲代来源的影响。
临床上,有很多遗传印记例子,如亨廷顿舞蹈症的致病基因如是从母亲传来,则子女的发病年龄与母亲的发病年龄相同且病情较轻;如致病基因是从父亲传来,则子女的发病年龄要比父亲的发病年龄提前且病情较重。其他疾病如脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。遗传印记可能是由于在精子和卵子的形成过程中一些基因受到了不同修饰的结果。如低甲基化或没有被甲基化的基因表达程度高,高甲基化的基因不表达或表达的程度低。
(五)从性遗传和限性遗传
从性遗传(sex-influenced inheritance)是指位于常染色体上的基因由于个体性别差异而造成的表达比例不同或表达程度不同的现象,此现象不是由性染色体上基因控制的,而是由于不同性别的体质差异或体内修饰基因差异所带来的不同影响。如秃顶(OMIM 109200)表现为从额角部向上或头顶中心向周围进行性对称性地脱发。该病与患者体内的雄激素含量水平有关,男性杂合体患者一般在35岁出现秃顶,而女性由于体内雄激素含量水平较男性低,故女性杂合体不出现脱发,只有纯合体才出现较轻的脱发症状,但也仅为头顶部少量脱发或毛发稀疏、细软等。再如原发性血色病(idiopathic hemochromatosis)是一种AD遗传病,患者由于含铁的黄素在组织中大量沉积,引起皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病三联综合征。群体中男性发病较女性高10~20倍,究其原因,可能是由于女性月经、流产或妊娠等生理或病例性失血导致铁质丢失,减轻了铁质的沉积,故不易表现出症状。
一些控制遗传性状的基因不在性染色体上,而是在常染色体上,由于基因表达的性别限制,只在一种性别表现,不在另一种性别表现,称为限性遗传(sex-limited inheritance)。如子宫阴道积水,是由常染色体隐性基因决定的,只在女性纯合体才表现;又如男性的前列腺癌,这些主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的。
(六)遗传早现与动态突变
遗传早现(genetic anticipation)是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中,发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。如遗传性小脑共济失调(Marie型)是一种延迟显性遗传病,发病年龄一般在35-40岁,临床表现早期为行走困难,站立时摇摆不定,语言不清;晚期下肢瘫痪。图5-20可见Ⅰ1发病年龄为39岁,Ⅱ3在38岁开始发病,Ⅲ3在30岁发病,而Ⅳ1在23岁就已瘫痪。
近10多年来发现,遗传早现是由于动态突变或遗传印记引起的。动态突变伴随着世代的传递使短串联重复序列的拷贝数不断扩增,在达到一定的倍数后就导致疾病的发生,病情的严重程度和发病年龄也逐代加重和提前。重复拷贝数越多,病情越严重,发病年龄越早。迄今为止,发现与动态突变有关的遗传病有20多种,主要是神经肌肉系统遗传病,在一些与发育有关的基因中同样有此现象。
图5-20 一个遗传性小脑共济失调(Marie型)的系谱
(七)同一基因可产生显性或隐性突变
现已发现,同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病,如骨骼肌氯离子通道-1基因(CLCN1;定位于7q35)的甘230谷突变引起Thomsen型先天性肌强直,表现为常染色体显性;而苯丙413半胱突变引起Becker型先天性肌强直,表现为常染色体隐性遗传。
再比如,定位于11p15.5的β-珠蛋白基因127位密码子的突变使β链的127位氨基酸从正常的谷氨酰胺变成脯氨酸,从而形成Hb houston(MIM 141900.0319),导致β+-houston-珠蛋白生成障碍性贫血,其遗传方式为常染色体显性遗传;β-珠蛋白基因26位密码子的突变,则使β链的26位氨基酸从正常的谷氨酸变成脯氨酸,形成Hb E(MIM 141900.0071),导致β+-E-球蛋白生成障碍性贫血,其遗传方式为常染色体隐性遗传。
此外,下列基因的不同突变皆可产生显性或隐性突变,如甲状腺素受体-1基因(THR1;3p24.3)、胶原蛋白Ⅶ型基因(COL7A1;3p21.3)、垂体特异性转录因子基因(PIT1;3p11)、β-珠蛋白基因(HBB;11p15.5)、Von Willebrand因子基因(VWF;12p13.3)、生长激素-1基因(GH-1;17q22-q24)和胰岛素受体基因(INSR;19p13.2)等。表5-6列举了部分同一基因产生显性和隐性突变的例子。
表5-6 同一基因产生的显性或隐性突变
(续 表)
(八)拟表型
由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似,这种有环境因素引起的表型称为拟表型(phenocopy)或表型模拟。
例如,常染色体隐性遗传的先天聋哑,与由于使用药物(链霉素)引起的聋哑,都有相同的聋哑表型。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。拟表型是由于环境因素的影响所致,并非细胞中基因本身的改变引起,因此这种聋哑并不遗传给后代。
(九)X染色体失活
Lyon假说认为女性的两条X染色体在胚胎早期就有1条随机失活,即为X染色体失活(X inactivation,Lyonization),所以女性体细胞的两条X染色体只有1条在遗传上有活性。平均说来,女性50%细胞表现父源染色体,另50%细胞表现母源染色体。如有一妇女为X连锁杂合子,预期50%细胞中带有突变基因的那条X染色体失活,细胞是正常的,另外半数细胞中带有正常基因的那条X染色体失活,细胞将为突变型。这就是X连锁显性遗传病中,女性杂合子患者的病症较男性患者轻的原因;另外在X染色体隐性遗传病中,Lyon化可导致女性杂合子体细胞中带有正常基因的X染色体失活,而带有隐性致病基因的哪条X染色体恰好有活性,从而使女性杂合子表现出或轻或重的临床症状,这种现象称为显示杂合子(manifesting heterozygote)。例如,曾有报道,X连锁隐性遗传的血友病或进行性假肥大性肌营养不良的男性患者的杂合子母亲也可受累,表现出相应的症状。
以上介绍了单基因遗传的几种主要遗传方式及特点。在临床工作中,注意要通过多个家系的调查和系谱分析,有助于对某种遗传病的遗传方式做出初步的估计和预测子女的发病风险,进而达到优生的目的。
(贲亚琍 郭向东)
思考题
1.试说明系谱绘制和系谱分析在遗传病确诊和遗传优生咨询中的作用。
2.临床发现某患者,男,8岁,两年来肌肉出现萎缩,不能奔跑,不能上楼,家中父母姐妹均正常,母亲的舅父曾患过肌肉萎缩,早年夭折。现患者一外甥也出现类似症状,请分析患者的遗传方式和特点,并用系谱分析。
3.一对夫妻表型正常,他们的双亲也正常,但双方都有一个白化病的弟弟,他们婚后所生孩子患白化病的可能性是多少?
4.一个色觉正常的女人,她母亲色觉正常,父亲是红绿色盲的患者。这个女人和男人结婚,试问:①这个女人的父母的基因型是什么?②他们婚后所生男孩患色盲的可能性是多少?③他们婚后所生女孩患色盲的可能性是多少?
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