免疫功能紊乱的调理措施

许多研究证实，在炎症反应过程中体内免疫活性细胞可被感染性和非感染性刺激物活化，结果使激素和介质包括炎性细胞因子释放增加，这种状态称之为SIRS。尽管这一反应对于诱导宿主防御机制是必需的，但是过度的和（或）持续的炎症反应将引起组织损伤，并最终诱发器官功能障碍甚至衰竭。随着病程的进一步进展，患者可表现以T细胞低反应或无反应、抗原呈递缺陷为特征的免疫低下状态，即所谓代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）。患者如表现为上述反应的一种混合型，则可称作混合性抗炎反应综合征（mixed antagenists response syndrome，MARS）。与这些综合征有关的介质包括有血浆级联系统（如补体系统）和可溶性细胞衍生介质[如细胞因子、活性氧簇、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、花生四烯酸代谢产物、一氧化氮（NO）]。

体液性介质和致炎细胞因子如TNF-α、IL-1β以及IL-6可诱导天然免疫反应和引起SIRS的发生。近年来免疫治疗目标主要集中在抑制或减轻炎症反应。尽管动物实验和初步的临床观察取得了令人鼓舞的结果，但大规模的临床试验表明单纯抗感染治疗并不能提高生存率。临床试验未能取得预期效果的原因包括多个方面，其可能解释是：①中和一种特定的细胞因子不足以降低脓毒症的死亡率；②药物的效果依赖于其在脓毒症过程中给予的时间；③与其他有明确定义的疾病如风湿性关节炎（其抗TNF-α治疗是有效的）相比，脓毒症患者在临床上缺乏最佳的患者入选标准；④性别差异与基因多态性对脓毒症患者的预后均起重要作用；⑤对于免疫治疗药物使用的最佳时间、剂量以及持续时间都缺乏足够的认识；⑥以往免疫调节研究中所使用的大多数动物模型并不能准确模拟在脓毒症患者身上所观察到的“多重打击”的模式。

一、脓毒症抗感染治疗回顾

业已明确，宿主对细菌和（或）其成分作用产生的主要损伤效应是不可控制的全身炎症反应，其损伤组织反应是由于活化的巨噬细胞释放致炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ）所引起的。机体炎症反应在细菌入侵早期即可启动，天然免疫系统的过度活化则对脓毒症患者常常带来严重后果。例如，致炎细胞因子的大量产生以及对其下游介质（如NO、PAF、前列腺素）的诱生与高凝状态和内皮损伤有关，而高凝状态和内皮改变可以引起低血压、器官低灌注、细胞凋亡，最终引起MODS。最近研究表明，实质器官的凋亡过程与MODS的发生密切相关，但凋亡在器官损伤中的确切作用目前还不完全清楚。过去与现在以免疫与炎症为基础的治疗目的大多在于阻止宿主防御系统活化或在于直接拮抗炎性介质。

（一）抗内毒素治疗

抗内毒素抗体包括特异性和非特异性抗体，它们曾用于阻止宿主免疫系统的活化。最初临床试验观察到，用大肠埃希菌抗血清治疗脓毒症患者可降低其病死率，然而后来的一些试验却没有重复出这一结果。外科患者术前给予抗核心糖脂的抗血清降低了脓毒性休克的发生率，但与对照组相比患者感染率并没有明显不同。同样，有人采用可直接对抗细菌内毒素特异成分的免疫球蛋白（包括IgM、IgG和IgA）治疗脓毒性休克的初步研究表明其可明显降低病死率。然而应用其他特异性抗体如鼠源性（E5）和人源性（HA-1A）抗LPS脂质A抗体进行的临床试验疗效并不确切。初步观察提示这两种抗体可改善革兰阴性菌所致脓毒症患者的预后，然而，随后进一步多中心试验使用E5抗体并没有显著降低病死率，仅仅器官衰竭得到改善。后来用这些抗体进行的临床试验也未表现出有益的临床价值。

最近其他的抗内毒素方法还包括应用杀菌/通透性增加蛋白（bactericidal/permeabilityincreasing protein，BPI）中和内毒素。BPI是一种与内毒素有高度亲和力的蛋白，BPI对于啮齿动物的大肠埃希菌脓毒症和儿童脑膜炎双球菌脓毒症是有效的。另外，多黏菌素B是一种阳离子抗生素，它可以通过与脂质A结合使LPS灭活。用多黏菌素B的初步研究结果表明，它可以减少脓毒性休克患者血浆内毒素水平，增加心脏收缩期的动脉血压。然而，由于多黏菌素B的毒性使其临床应用受到了限制。

基于抗内毒素试验未能取得成功，有学者质疑抗内毒素治疗是否对于所有脓毒症患者都合适。因为只有约40%的脓毒症患者是革兰阴性菌感染，所以抗内毒素治疗的患者中可能仅有少于一半的患者从中受益。因此治疗前鉴别出革兰阴性菌引起的脓毒症患者亚群非常重要。当然，要做到这一点也非常困难，因为革兰阴性菌与革兰阳性菌引起的脓毒症甚至是细菌培养为阴性的脓毒症在临床上没有明显差别。有研究表明，致炎细胞因子IL-18可在脓毒症早期区分是革兰阳性菌还是革兰阴性菌感染所致脓毒症，这项研究对于解决上述问题可能会有帮助。

动物实验往往是在内毒素血症发生前或刚发生后进行治疗，这样与动物实验相比，用抗内毒素疗法治疗患者的可行性较差。在许多病例中，当诊断了脓毒症并且考虑抗内毒素治疗时，机体过度炎症反应状态就已经存在了。目前还没有完全明确抗内毒素治疗应该是针对最初的革兰阴性菌感染，还是在于干扰细菌移位引起的菌血症或内毒素血症，而后者可能是抗内毒素治疗的重点。

（二）拮抗细胞因子疗法

1.抗TNF-α　宿主对分泌型TNF-α的反应通过两种表面受体p55和p75介导。有资料证实，脓毒症患者TNF-α水平与脓毒症的严重程度和预后相关，尽管循环中没有TNF-α并不代表局部不产生TNF-α。中和TNF-α活性的两种主要方法包括使用单克隆抗体和可溶性TNF受体成分（包括免疫黏附因子）。最近三次大规模临床试验使用了鼠源性的单克隆抗体。总的来说结果令人失望，因为这些抗体对患者生存率无显著影响。

中和TNF-α的第二种方法是使用可溶性TNF受体结构，包括p75受体胞外域或p55受体胞外域。两次大规模临床试验结果同样令人失望。使用p75免疫黏合素脓毒症患者病死率随剂量增加而增加，病死率的增加可能部分是由于其与TNF抗体相比对TNF-α的抑制作用延长。另一次临床试验采用p55免疫黏合素没有增加死亡率，但也并未使患者预后明显改善。

2.IL-1受体拮抗药　IL-1受体拮抗药（IL-1ra）是IL-1天然产生的抑制剂，可以竞争地结合IL-1受体。IL-1ra可减少脓毒症动物模型致炎细胞因子的产生，降低病死率。99例病人的最初Ⅱ期临床试验表明IL-1ra可提高脓毒症患者的生存率，但Ⅲ期临床试验并没有取得这样有效的结果。IL-1ra未能提高生存率的原因之一可能是IL-1在脓毒症发病中并不起关键作用，正如在对灵长类动物的实验中观察到的那样。

除了高度特异性免疫调节药物如单克隆抗体外，其他拮抗促炎介质包括PAF、前列腺素、NO合成或生物效应的药物也进行了动物实验和临床研究。尽管它们在动物实验中取得了令人鼓舞的结果，但这些药物对严重脓毒症患者的预后均没有明显影响。

脓毒症临床试验失败的原因比较复杂，其中重要一点是与机体免疫系统动态变化有关。有资料提示，宿主的免疫系统在与微生物接触后不久就由过度的炎症反应转变为进行性的免疫麻痹。单核细胞和巨噬细胞功能明显受到抑制，从而使致炎细胞因子的合成与释放减少。另外，刺激免疫应答的淋巴因子如IFN-γ也减少，这干扰了巨噬细胞与T细胞之间的相互作用。免疫系统的这些改变可能就是临床上称之为CARS的那种状态。因此，免疫功能低下的患者可能会受益于刺激免疫的药物，而不是抑制炎症反应的药物。

（三）免疫刺激剂

1.干扰素-γ　干扰素-γ（IFN-γ）主要是由抗原致敏的T细胞分泌，系作用最广泛的防御性细胞因子之一。IFN-γ可以增加其他粒细胞如中性粒细胞和非专门性的吞噬细胞的抗菌作用。此外，IFN-γ是单核细胞重要的活化剂，它主要通过上调HLA-DR和共刺激分子表达从而使免疫细胞增加由于内毒素诱导的致炎细胞因子的产生。正如之前描述的那样，脓毒症患者存在着一种继发性的低炎症反应状态（CARS），它以TNF-α、IL-1β和IL-6产生减少，淋巴细胞功能障碍，MHC Ⅱ型抗原表达降低的单核/巨噬细胞抗原呈递功能降低为特点。

基于这些事实，最近的一些研究观察了给予HLA-DR表达减少的脓毒症患者IFN-γ对HLA-DR表达的影响。研究证实，接受IFN-γ注射的患者单核细胞HLA-DR表达恢复，血浆TNF-α和IL-6水平也明显增加。其中一组资料发现9例患者中8例有效。然而，还需要进一步进行大规模试验来证明IFN-γ在严重脓毒症和免疫麻痹患者中的治疗作用。应该强调的是，在过度炎症状态下使用IFN-γ存在使炎症反应进一步恶化的风险，结果可能增加MODS的发生和增加病死率。

2.粒细胞集落刺激因子　粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种造血生长激素，它在中性粒细胞的增殖、成熟和功能活化方面起重要调节作用。G-CSF可增加术后患者和创伤患者白细胞数，上调中性粒细胞功能，从而增加了诱发脓毒症风险。近来一项研究采用静脉给予SIRS患者或脓毒症患者G-CSF并观察其疗效。有趣的是，在10例给予G-CSF的SIRS患者中没有人发生脓毒症和多器官功能衰竭，且病人均存活。然而，在10例给予G-CSF的脓毒症患者中有4人死亡。这些结果表明可能只有某些患者受益于G-CSF治疗。

相反，用G-CSF预防性治疗急性外伤性脑损伤或脑出血减少了感染并发症的发生率，但并没有改善临床预后。那些血浆中G-CSF水平较低或检测不到的脓毒症患者可能受益于G-CSF治疗。不适当的内源性G-CSF浓度可能与脓毒症的严重后果相关，因为血浆G-CSF浓度降低与急性细菌感染患者的死亡有关。此外，接受G-CSF治疗但缺乏适当反应的患者也预后不良。

与许多其他免疫调节药物相反，体内对G-CSF的反应可以通过粒细胞计数进行监测。目前还需要进一步研究来明确什么样的患者会受益于G-CSF治疗以及使用的剂量大小等问题。

二、脓毒症干预新途径

新治疗策略的出现是以对炎症生物学机制深入认识为基础的，这包括了对胞外刺激细胞内信号通路的反应、炎症的分子反应机制以及对器官衰竭机制的新认识，特别是凋亡在其中作用的认识。除了炎性细胞因子释放增加和微循环的改变，细胞凋亡在器官功能障碍和衰竭中似乎发挥了关键作用。另外，随着对于调节细胞因子产生和免疫细胞活性信号通路的认识不断深入，为发现用于治疗许多炎性疾病的新方法敞开了大门。在这些炎性疾病中细胞因子的产生和凋亡过程的改变起重要作用。

（一）调节凋亡过程

正常情况下，凋亡是一种连续的生理学过程，用于消除衰老细胞。凋亡最主要的细胞内调节因子是caspases。它们形成一组半胱氨酸蛋白酶，名字来源于它们特异性半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶结构。caspases被认为是凋亡最主要的细胞内发起者和执行者，它们破坏细胞生存通路和诱导不可逆的细胞内重要成分蛋白的降解，如“死亡”底物。在静息细胞中，caspases以未活化的酶原形式存在。caspase系统的活化并不一定引起凋亡，因为caspases的活化也参与了其他生物学过程，如T细胞增殖、分化以及炎症。

caspase家族按照它们的结构、功能以及分裂特性不同可分为三组。第一组参与致炎细胞因子如IL-β和IL-18的成熟，并不参与凋亡；第二组作为凋亡的执行者通过分裂众多的死亡底物在凋亡过程中起关键作用；第三组主要起调节作用，在蛋白复合物中通过募集DISC复合体或凋亡小体或通过第二组caspases的反式激活而得以活化，从而启动caspases级联反应。Bcl-2家族成员是细胞内caspases关键的调节因子，包括促凋亡（Bax、Bid）和抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xL）反应成员。

有资料比较了死于脓毒症的患者与其他原因死亡的患者，研究表明50%以上死于脓毒症的患者表现为脾白髓衰竭以及其淋巴细胞凋亡增加。同时，死于脓毒症的多数患者淋巴细胞减少。因此，证明大部分脓毒症患者都可能存在有淋巴细胞凋亡增加，导致淋巴细胞数量的耗竭，最终引起淋巴细胞减少症。caspases引起的淋巴细胞减少症可能有着重要临床意义，因为对于创伤和脓毒症患者的临床观察证明淋巴细胞减少症与脓毒症和多器官功能衰竭的发展有明显相关性。

caspase-3是凋亡级联反应中的主要效应器。使用caspase-3抑制剂可降低盲肠结扎穿孔所致脓毒症动物模型的病死率。转基因小鼠中过表达抗凋亡蛋白Bcl-2，可减少脓毒症小鼠淋巴器官的凋亡，同时也降低了病死率。与此相似，在肠上皮细胞过表达Bcl-2的转基因小鼠对肠道缺血再灌注损伤有较强的抵抗力。

淋巴组织凋亡对于脓毒症死亡率影响的内在机制还不完全清楚，淋巴细胞的减少可能损害了微生物入侵引起机体细胞调节的免疫反应。此外，凋亡的细胞被巨噬细胞和不成熟的树突状细胞吞噬可导致免疫抑制，因为凋亡的淋巴细胞被巨噬细胞吞噬可刺激巨噬细胞产生抗炎细胞因子如IL-10，其结果将造成促炎细胞因子合成受阻以及Th1细胞分化受抑制。与淋巴细胞凋亡增加相似，在内毒素引起的脓毒症模型中发现实质器官如肝组织、肾组织细胞凋亡也增加。在这些模型中，给予caspase抑制剂治疗有效，从而表明这类药物的潜在治疗效应。

尽管目前推荐采用抗凋亡的方法治疗脓毒症还不成熟，但进一步探讨十分必要。在临床应用前还需要解决一些问题，即如何成功作用于适当的信号通路和特异性细胞群。脓毒症诱导凋亡的潜在治疗靶点是介导脓毒症所致细胞死亡的特异性细胞内信号通路和效应器，包括caspases和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）途径，它们的活化或分裂可能是线粒体或胞质凋亡通路的共同产物。此外，使用IL-10上调抗凋亡蛋白（Bcl-2、BclxL）或抑制凋亡前体蛋白（Bax、Bid）也都证明是有效的。减轻凋亡的其他策略还有调节凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF）或阻止caspase-3或caspase-9的活化。

与淋巴细胞和实质细胞不同，脓毒症时中性粒细胞凋亡明显减少，从而可导致中性粒细胞在炎症局部积聚，释放有毒物质（蛋白酶、氧自由基）增加以及引起后续的组织损伤。尽管中性粒细胞寿命延长有利于宿主通过释放这些代谢产物清除微生物，但持续的中性粒细胞凋亡减少将诱发组织损伤和后续的器官衰竭。

脓毒症时中性粒细胞寿命延长至少部分是由于细胞内蛋白-酪氨酸磷酸化作用上调或由于血管内外GM-CSF与G-CSF水平增加引起的。这样通过抗凋亡介质负向调节脓毒症诱导的中性粒细胞寿命延长是可能实现的，最近一项体外研究支持这一观点，该研究表明IL-10恢复了内毒素诱导的从健康个体与脓毒症患者获得的中性粒细胞的凋亡。

（二）信号通路的调节

多种细胞信号通路都是通过细胞内蛋白激酶传递信息，其中对细胞MAPK途径的研究较为深入。一般来说，MAPK家族有四个成员：细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38激酶和ERK5/大丝裂原活化激酶1（BMK1）。ERK激酶主要被不同的生长因子（如血小板来源的生长因子）活化；而JNK激酶和p38激酶都可以被炎性刺激物所活化。p38激酶家族包括四个亚成员，它们的组织分布、对激酶活性的调节及其下游底物的磷酸化不同。作为对内毒素刺激的反应，p38激酶在不同类型细胞中均可上调致炎细胞因子mRNA的表达，而特异性抑制T细胞中p38激酶可减少IFN-γ和TNF-α的产生。以上述研究结果为基础，有人提出一种通过抑制p38激酶治疗SIRS和脓毒症的治疗方法。这种潜在的干预方法在内毒素血症动物模型中进行了验证，发现抑制p38激酶不仅降低了TNF-α的水平也降低了动物死亡率。

炎症时其他信号通路中被活化的酶如磷酸肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K）、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PKT）以及转录因子NF-κB也与凋亡的调节、细胞因子的产生以及后续的基因转录有关。抑制这些信号转导途径中的酶或转录因子可不同程度地提高脓毒症动物模型的生存率。总之，抑制信号通路或NF-κB活化的治疗性干预可能有益于降低炎症反应，缩短中性粒细胞存活时间。

（三）基因治疗

基因治疗是治疗急慢性炎性疾病的一种新的治疗方式。目前基因治疗在遗传性疾病（如囊性纤维化和α1-抗胰蛋白酶缺乏）、慢性炎性疾病（如丙型肝炎和HIV感染）以及癌症患者中的临床试验正在进行。近年的研究表明，非遗传性疾病如急慢性炎性疾病（风湿性关节炎、急性炎症以及创伤愈合延迟）均可受益于这种方法。

基因治疗是一种使目的蛋白在个别组织中表达的有效工具。通过修饰载体和启动子系统就可以实现组织特异性的高表达。传统药物治疗需要全身的高药物水平来获得局部的有效浓度；而基因治疗凭借高度的组织特异性实现其治疗作用，并不需要全身有可检测到的蛋白水平。最近建立了一种新方法，它使用一种肝急性期反应蛋白的启动子，急性炎症时它就开启，炎症消退时则关闭。

基因治疗的优点之一就是持续表达某种基因和蛋白。这就意味着仅应用一种或几种基因疗法就可产生有效的蛋白水平，而传统的药物治疗是依靠药物的药代动力学和药效学的原理。传统药物治疗通常半衰期为几分钟到几个小时；而基因药物却可持续几天到几个月，时间的长短与载体有关。基因治疗更大优点是可以直接调节细胞内信号通路。

由于基因治疗有许多潜在的治疗靶点，这使基因治疗成为一种很有希望的治疗方法。与传统药物治疗相似，基因治疗也可以靶向于致炎细胞因子的过度合成，如通过调节特异的信号通路或过表达IκB（IκB是NF-κB的天然抑制剂）抑制NF-κB使致炎细胞因子的产生减少。这种策略在急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、风湿性关节炎、神经元损伤和内毒素攻击的致死模型中证明是有效的。目前问题仍然是什么样的患者会受益于基因治疗？

为了回答这个问题，就有必要在治疗前全面评估每个患者的免疫状态。与传统治疗方法相比，基因治疗可持续诱导目标蛋白的产生和分泌，因此它的一个主要优点是药物的半衰期长，不用多次给药。此外，因为给予免疫调节的药物必须与它们的天然配体竞争结合位点，为了有效必须给予相当高的浓度（100～1000倍）。与基因治疗相比传统药物治疗就更难实现。

在基因治疗能够常规应用于患者之前还有一些问题需要解决和优化，特别是使用的基因包含在病毒载体中，如重组腺病毒。第一个问题是病毒载体可能因剂量问题引起炎症反应；第二个问题是患者对病毒载体产生的免疫反应可能妨碍反复的注射。然而，最近研究证实对病毒基因组进行修饰可减轻对病毒的免疫反应。载体研制的进步将使基因治疗作为治疗急性炎性疾病的一种潜在工具更加引人注目。

基因治疗是一种新工具，通过它传递基因产生蛋白从而影响脓毒症的级联反应。基因治疗还可以克服传统药物治疗无法克服的障碍。但是基因治疗并不是“魔弹”，在基因治疗能够成功用于干预脓毒症患者之前，患者的炎症状态、给药时机以及药物剂量等重要问题都还需要解决。

三、脓毒症免疫调理新策略

免疫调理治疗的概念起源于20世纪80年代中期。其时人们认识到，脓毒症的发展及MODS的形成并非是细菌感染直接作用的结果，而是机体异常的炎症反应所致。由于免疫调理治疗直接针对这种异常的免疫炎症反应，比支持治疗更贴近病因，因此具有相当大的吸引力。不幸的是，基于对脓毒症是“过度炎症反应”认识而采用的多种促炎细胞因子的单克隆抗体治疗并没有达到人们所预期的结果，使人们对免疫调理治疗的前途产生疑问和忧虑。毫无疑问，有效的免疫调理治疗有赖于对脓毒症发生机制的充分把握和了解，但目前对此并没有完全厘清，这是阻碍制订有效的免疫调理治疗方法的根本原因。

虽然人们已就TNF-α、IL-1和内毒素等多种致炎因子的抗体进行了近20年的研究，但迄今尚无一种能够通过Ⅲ期临床试验，甚至有使用拮抗剂可增加病死率的临床报告。如一组伴有低血压的脓毒症病人接受三种不同剂量sTNFR p75异构体治疗，该制剂并不能有效降低病人28d病死率，相反随着给药剂量的加大还可引起死亡率明显上升。随着人们对脓毒症病理生理学认识的不断深入，为脓毒症免疫调理治疗研究不断地注入新的活力。特别值得关注的是1996年美国学者Bone提出假说，明确指出脓毒症可以存在免疫麻痹，而非仅为“过度炎症反应”状态。其后，大量的基础研究进一步阐明了脓毒症免疫麻痹的确切机制，学习并理解这些进展无疑有助于制订更合理的免疫调理治疗方案。

研究资料显示，脓毒症所致大量释放的促炎性介质在引发全身非特异性炎症反应亢进的同时，也诱发了免疫抑制的出现。目前已经确认，促炎性介质TNF-α、FasL和颗粒酶能够通过激活胞质内caspases促进细胞凋亡加速。几项脓毒症实验模型均显示，细胞凋亡加速现象可以广泛出现在包括肺、肝、肠道等器官，但以胸腺和脾受累最严重，而胸腺和脾则是特异性免疫细胞聚集的场所。因此，脓毒症往往造成以B细胞和辅助性T细胞（CD4+），以及树突状细胞为主的免疫细胞数量的减少。众所周知，B细胞和CD4+细胞是机体执行特异性免疫功能的主体；树突状细胞虽然是非特异性免疫细胞，但其功能是向CD4+细胞呈递抗原，在连接非特异性免疫系统和特异性免疫系统中起到桥梁作用，因此树突状细胞凋亡加速也必然导致特异性免疫功能受损。综上所述，脓毒症造成的免疫抑制应该主要是特异性免疫功能下调。

在一部分致炎因子促进淋巴细胞凋亡的同时，另外一些促炎细胞因子却可以延缓白细胞凋亡，包括IL-1、IL-6和G-CSF等。众所周知，白细胞是非特异性免疫系统的主体，是氧自由基、弹性蛋白酶、水解蛋白酶等在炎症反应中直接造成组织损伤物质的主要来源。所以，白细胞凋亡延缓意味着这些有毒炎性介质的来源增加。此外，包括感染在内的几乎所有物理、化学、生物性致病因素均可造成细胞膜损伤而导致细胞内容物外泄。胞质内含有大量的酶物质，被释放到细胞外将不可避免地将导致全身剧烈的非特异性炎症反应。这种损害如此普遍，乃至任何病损打击都或多或少地造成一定程度的炎症反应，但在脓毒症尤其严重。

由此可见，在脓毒症的发生和发展过程中，始终存在着同时导致特异性免疫功能抑制和非特异性免疫炎症反应亢进的双重因素。基于上述认识，合理的脓毒症免疫调理方案看来应该是：针对特异性免疫麻痹的免疫刺激治疗与针对非特异性免疫炎症反应亢进的抗感染治疗并举。对此，有几个问题需要引起注意。

1.尽管有报道称使用IFN-γ治疗器官移植术后脓毒症获得成功，但对其是否普遍地适宜于其他脓毒症病人治疗还须进一步确认。由于多数脓毒症存在非特异性炎症反应亢进（此与器官移植术后使用免疫抑制剂诱发的脓毒症可能有所不同），所以对本身就是炎性介质的药物作为脓毒症的免疫增强剂的使用应该慎重。相比之下，笔者认为，另一类免疫增强剂，如α1胸腺肽应该更安全和有效。其理由如下：

不像IFN-γ、白介素等仅在病理状态下才被大量产生的物质，α1胸腺肽本身就是体内正常的生理物质，但随年龄增长而分泌减少。因此，给予外源性α1胸腺肽不但有助于提高其靶目标的功能，而且对于机体是十分安全的。目前已经认识到α1胸腺肽具有以下药理作用：①诱导T细胞分化和成熟；②增加CD4、IFN-γ、IL-2表达和释放；③抑制促胸腺细胞（免疫细胞）凋亡基因蛋白的表达；④抑制caspases的激活；⑤提高单核细胞的抗原呈递能力；⑥提高Th1细胞的活力和数量，抑制IL-4、IL-10的产生。

2004年4月，胸腺肽之父——著名的美国学者Goldstein曾经在其访华演说中明确表示对α1胸腺肽治疗脓毒症充满信心，并计划将把α1胸腺肽引入脓毒症治疗的研究。限制该药在临床广泛应用的因素曾经是价格较昂贵，但目前国产α1胸腺肽已经进入市场，此无疑是脓毒症患者的福音。

2.在抗感染治疗方面，虽然上游细胞因子很重要，但单克隆抗体既不能覆盖种类繁多的促炎性细胞因子，也不能对机体提供免受“毒性”炎性介质攻击的直接保护，这可能是既往抗感染治疗“失败”的真正原因，因此多数学者已经主张放弃这种治疗。另外，糖皮质激素虽然具有强大的抗感染能力，但它同时也是加速特异性免疫细胞凋亡的主要物质之一，因此也不宜用于脓毒症的抗炎治疗。有鉴于此，拮抗下游有毒的炎性介质的治疗就是一个较好和可行的选择，它不但能够对细胞和机体组织提供最直接的保护，而且不会造成类似激素的不良后果。对此，笔者认为，一个广谱的酶抑制剂—乌司他丁在脓毒症治疗中是极具潜力的。相信其在治疗重症胰腺炎中（一个典型的SIRS或脓毒症病症）所展现的效果，能够为人们将此药用于脓毒症带来有益的经验和巨大的信心。乌司他丁已经被证实的作用包括：①同α1胸腺肽一样，乌司他丁也是人体内的正常物质，但在脓毒症时消耗增加。因此，补充外源性乌司他丁不但能够提高机体抗损伤能力，而且也是安全的；②抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、水解蛋白酶的活化；③拮抗氧自由基；④稳定生物膜；⑤通过抑制丝氨酸酶而抑制凝血系统活化等。

笔者认为脓毒症时全身炎症反应和免疫抑制在多数情况下是同时存在的。所以，无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗感染与免疫刺激治疗并举。基于以上认识，同时进行抗炎和免疫刺激治疗显然较以往任何治疗都更合理和有效。抗感染治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。此外，脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制还要求对抗感染和免疫刺激药物进行恰当的选择，并且是成功治疗的关键。

为了评估联合抗感染和免疫刺激治疗严重脓毒症方法的有效性，解放军总医院第一附属医院组织了全国范围的多中心、前瞻、随机、对照临床试验。进入ICU内严重脓毒症（Marshall评分5～20）的成年人患者入选，随机分为①对照组：常规治疗；②治疗组1（第一阶段）：常规治疗+乌司他丁30万U/d，胸腺肽α1（迈普新）1.6mg/d，连续7d ；③治疗组2（第二阶段）：常规治疗+乌司他丁60万U/d，胸腺肽α1（迈普新）3.2mg/d，连续7d，进行28d和90d预后等疗效评估。结果显示，共433例患者进入本研究，其中第一阶段91例，治疗组（治疗组1）与对照组28d预后等各项疗效评估指标均无统计学差异。第二阶段342例，治疗组（治疗组2）与对照组相比（意向治疗分析），28d死亡率分别为25.14%、38.32%（P=0.0088），90d死亡率分别为37.14%、52.10%（P=0.0054）；28d APACHEⅡ评分分别为12.70±9.39、14.32±9.24（P=0.0384），28d CD14+单核细胞HLA-DR表达率分别为51.65±26.54%、40.13±21.96%（P=0.0092）。其他疗效评估指标，如ICU内治疗天数、呼吸机使用天数、抗生素使用天数等，两组无显著差异。上述结果证实，联合抗感染和免疫刺激治疗方案能够明显改善严重脓毒症患者28d和90d预后，因此具有积极推广价值，且治疗的有效性具有剂量依赖性。当然，该研究的治疗剂量未必是最佳剂量，尚值得进一步深入探讨。

上述临床试验证明联合使用乌司他丁和胸腺肽α1（迈普新）治疗严重脓毒症是成功的。28d治疗组病死率明显低于对照组，即使采用极端的“全分析集”统计方法，也使绝对存活率提高13.18%，相对存活率提高21.37%；90d绝对存活率提高14.96%，相对存活率提高31.23%。这种疗效在迄今的脓毒症治疗研究中十分令人瞩目，无疑证明了该治疗理念和方法的正确性。需要指出的是，上述免疫调理治疗的思想和药物选择在目前更多地还处在探索阶段，但近年来随着对脓毒症免疫状态了解的深入，确实为人们提供了制定更合理干预措施的依据，并有给予研究和实施的必要性。希望籍此能够给目前低迷的免疫调理治疗研究带来新的活力，乃至寻找到真正的出路。

（姚咏明　顾长国　尹会男　林洪远）

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