影响因素及病理生理

一、瘢痕的形成机制

（一）成纤维细胞与肌成纤维细胞

成纤维细胞是创面愈合过程中主要的功能修复细胞。在创面修复过程中成纤维细胞异常活化、增殖、分化，合成分泌大量胶原、纤维连接蛋白及蛋白多糖等细胞外基质，导致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成。这一过程不仅受到多种细胞因子的调控，更重要的是成纤维细胞本身的生物学特性发生了改变。此外，增生性瘢痕中成纤维细胞数量较正常皮肤明显增多，随着瘢痕的成熟和重塑，因凋亡增加使细胞数量随之减少。

整合素是细胞膜上细胞外基质的组合受体，为膜上跨膜蛋白。在功能上，它既是细胞与细胞外基质之间的主要联系桥梁，也是细胞沟通内外信息的重要渠道。细胞膜上整合素的表达水平一方面影响着细胞形态、增殖、分化、迁移及某些大分子成分合成，另一方面对组织保持结构完整及结缔组织收缩有着重要意义。研究表明，增生性瘢痕成纤维细胞不仅具有更强的整合素表达功能，而且长时间培养后各亚型整合素表达下降幅度也明显低于正常成纤维细胞，由此可见整合素对瘢痕组织的增生、挛缩有着重要意义。整合素可能的作用如下：①促进细胞外基质对成纤维细胞活性功能调节；②使成纤维细胞与胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白之间的联系更为紧密，导致瘢痕组织结构致密、质地变硬及组织挛缩；③协同瘢痕组织中某些细胞因子作用。

钙网蛋白作为钙离子主要结合蛋白，主要通过影响细胞内钙离子的储存与释放而影响细胞的一些生物学活性效应，另外它在细胞迁移扩散及细胞内相关基因表达等方面均有直接的介导和调节作用。在瘢痕成纤维细胞内，钙网蛋白不仅分布广泛，而且其表达量明显增多，瘢痕成纤维细胞异常的迁移扩散能力是细胞内丰富的钙网蛋白、整合素黏附分子表达及肌动蛋白积聚共同作用的结果，其中积聚的肌动蛋白是其异常迁移扩散的主要动力来源，而有效表达的钙网蛋白及整合素黏附分子则是细胞与细胞外基质之间迁移动力的传递媒介。另外，钙网蛋白的丰富表达对瘢痕成纤维细胞钙离子的储存、释放及信号传导等也有着重要的意义。

肌成纤维细胞又称为肌纤维母细胞，具有成纤维细胞和平滑肌细胞的特征和功能，它出现在皮肤伤口愈合过程中的肉芽组织中，对伤口收缩和细胞外基质的堆积起作用。在创伤愈合过程中，肉芽组织中的成纤维细胞在细胞因子等因素的调控下，细胞形态发生改变，并且出现含有α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌微丝在细胞内的高表达，此时的成纤维细胞则转变为肌成纤维细胞。α-SMA是组织收缩的能量供应者，所以肌成纤维细胞是一种有收缩性的细胞，由于肌成纤维细胞之间以裂隙连接及桥粒相连，因此产生同步收缩，彼此牵拉及对周围基质的牵拉可维持数小时，导致增生的胶原重新排列，然后胶原沉积、伤口闭合。此外，肌成纤维细胞还有合成胶原的作用，当肉芽组织开始收缩时，肌成纤维细胞增生常与胶原同时出现，而在伤口愈合后，肌成纤维细胞通过凋亡消失。肌成纤维细胞的持续存在、成纤维细胞行为异常，引起胶原过度沉积，导致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。

（二）细胞外基质代谢紊乱

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩以胶原蛋白的合成显著增加为病理特征，主要反映在胶原蛋白生物合成途径中的关键酶——脯氨酸羟化酶的活性明显增强，尤其是瘢痕疙瘩。羟脯氨酸是胶原蛋白的特征氨基酸，其含量可表示胶原的数量。在增生性瘢痕组织中，Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达水平均升高，而瘢痕疙瘩仅显示Ⅰ型胶原蛋白mRNA的表达水平升高，两者组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原的比例均发生了改变。此外，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中胶原纤维的排列明显不同于正常皮肤，而是呈现无序的不规则的排列方式。Santucci等的研究发现，病程在1年以内的增生性瘢痕组织中含有大量散在分布的α-SMA和纤维连接蛋白（FN）染色阳性细胞；病程在1～3年的增生性瘢痕组织中可见许多胶原小结节；病程在3年以上的增生性瘢痕组织显示广泛纤维化现象。而瘢痕疙瘩组织学特征与病损年限无关，表现为持续存在、异常增厚的胶原纤维结节，其α-SMA和FN表达较增生性瘢痕为低。上述现象提示瘢痕疙瘩和增生性瘢痕具有不同的分子机制。

胶原的合成与降解是一个复杂的动态过程，包括蛋白质的翻译、修饰以及许多氧化酶、蛋白酶、胶原酶和金属蛋白酶抑制剂的参与，创伤局部成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞等通过它们的相互作用及其分泌和释放的细胞因子在多个环节上调节胶原的合成与分解，从而参与瘢痕形成的过程。透明质酸、整合素黏附分子、金属蛋白酶组织抑制剂等在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩组织中含量的变化，也是瘢痕过度增殖的重要原因。

（三）细胞因子调节机制紊乱

在创面修复的过程中，细胞因子是细胞与细胞外基质间重要的信号传导物质。在正常情况下，生长因子通过旁分泌或自分泌机制影响成纤维细胞增殖、分化和代谢活动，从而决定胶原等细胞外基质形成与降解之间的动态平衡状态。细胞因子调节机制的异常即可导致这种平衡的破坏，进而导致愈合的紊乱。

TGF-β参与创面愈合过程的所有阶段，被认为是瘢痕形成中关键的效应因子。将TGF-β注入新生小鼠皮下，能导致小鼠体内纤维化及血管产生，其缓释片加入到胚胎皮肤伤口中导致瘢痕形成。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞体外TGF-β刺激试验显示其胶原蛋白合成较正常增高。研究表明，TGF-β能上调Ⅰ型胶原的合成，下调胶原酶基因表达的作用，而在增生性瘢痕组织中TGF-β1mRNA、Ⅰ型和Ⅲ型前胶原mRNA及蛋白的表达增加，并分布于成纤维细胞中。这表明增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中确实存在着TGF-β的紊乱。此外，TGF-β能促进α-SMA在成纤维细胞中的产生，而这一结果可能与病理性创伤收缩及瘢痕形成有关。

碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、PDGF、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子也是创面愈合过程中的重要调控因子，其异常表达均可引起皮肤创面正常愈合过程的紊乱，导致瘢痕的形成。

（四）免疫学因素

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中存在着与正常皮肤不同的免疫反应。有观点认为，瘢痕疙瘩的形成是机体对进入皮肤的抗原如皮脂、黑色素、血流产物等产生免疫反应的结果，是皮肤抗原的迟发型变态反应的结果。Castsgnoli等发现在增生性瘢痕浸润细胞中存在大量激活的T细胞，在增生性瘢痕表皮细胞及成纤维细胞中存在HLA-DR异常表达。Cracco等发现增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中，Langerhan细胞发生了形态学改变。

IgE介导所释放的肥大细胞产物组胺参与了瘢痕疙瘩的形成。组胺是微血管内皮细胞分裂强有力的刺激因子，能使大量微血管增生、胶原沉积。组胺也是赖氨酸氧化酶的竞争性抑制剂，该酶活性受抑即可引起异常的胶原结合，溶解性胶原量即见增多。利用抗组胺药盐酸苯海拉明可抑制此效应，这表明变态反应参与了增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的形成。

二、影响瘢痕形成的因素

1.遗传学因素　病例性瘢痕尤其是瘢痕疙瘩有些呈现家族性发病，如Alexander和宋文刚等对18个家族性瘢痕疙瘩系谱的研究发现，其遗传模式符合常染色体显性遗传，并伴有不完全显性和表型差异。O′Toole等报道没有家族史的三兄弟均在青少年因不同原因的皮肤损伤发生瘢痕疙瘩，而有些个体在不同时期，不同部位发生的瘢痕均为瘢痕疙瘩。上述现象说明在病例性瘢痕的发生中，遗传因素发挥了重要作用。

2.损伤部位和张力　不同部位的创面愈合后瘢痕形成程度有所不同，如下颏、胸骨前、三角肌、上背部、肘、髋、膝、踝关节、足背等活动部位，是增生性瘢痕的好发部位，而眼睑、前额、背部下方、前臂、小腿、外生殖器和乳晕等部位，创面愈合后瘢痕形成程度较轻。

研究表明，运动部位之所以容易形成增生性瘢痕，与该处皮肤张力大、活动多有关。张力牵拉导致瘢痕反复破裂、出血，刺激成纤维细胞增殖、胶原纤维增多。相反，眼睑、前额、背部下方、前臂、小腿、外生殖器和乳晕等部位皮肤张力小、活动少，瘢痕形成概率较低。此外，人体表面皮肤存在张力松弛线，切口方向和张力松弛线的关系与瘢痕形成程度也有密切的关系，当切口方向垂直于张力松弛线时，切口张力较大，所形成的瘢痕往往比较严重，反之则瘢痕程度较轻。因此手术时应尽可能按照皮纹或皮肤张力松弛线作切口，以减少瘢痕的形成。

3.年龄　瘢痕疙瘩在青年人比较常见，而在老年人则较少。即使在同一部位，年龄不同，瘢痕厚度也有所不同。这主要是因为青年人正处于青春发育期，体内各种激素分泌及组织生长旺盛，创伤后反应性强。同时年轻人皮肤张力大，易发生瘢痕增生，而老年人皮肤松弛，皮肤张力小，胶原纤维反应低下，增生性瘢痕发生率低。

4.皮肤色素　皮肤色素和瘢痕疙瘩的发生有着密切的关系。皮肤色素是色素激素作用的结果，而色素激素最易激起组织反应，形成瘢痕疙瘩。如有色人种尤其是黑人，瘢痕疙瘩的形成概率明显高于白人；在人体色素集中的部位，瘢痕疙瘩形成概率也比较高，色素少的部位如手掌或足底，瘢痕疙瘩较少见；垂体生理活动期，色素激素大量分泌，如青春期和孕期，瘢痕形成程度往往较重；氢化可的松等糖皮质激素是色素激素的阻滞剂，其可使色素沉着减少，同时导致胶原分解，减轻瘢痕，目前临床上已有多种此类药物用于防治瘢痕。

5.感染　创面发生急性或慢性感染，刺激成纤维细胞功能紊乱，且成肌纤维细胞数量增多，导致胶原过度沉积且紊乱排列，形成肉芽组织及瘢痕组织。

6.异物　灰尘、滑石粉、植物纤维、线结和某些化学物质可刺激伤口局部组织增生，加重瘢痕产生程度。

7.其他　切口与皮肤表面的角度、创面的深度、创面修复的时间、移植皮片的厚度与瘢痕形成程度有关。当切口垂直于皮肤表面时，瘢痕形成程度较轻，反之较重；创面的深度达到真皮网状层，可产生增生性瘢痕，如仅伤及真皮浅层，则瘢痕形成概率较低；创面修复的时间越长，瘢痕产生的概率越大；皮片移植的厚度越厚，创面成肌纤维细胞数量越少，皮片挛缩越轻，瘢痕形成程度也越轻。

三、瘢痕形成的病理生理学

创面愈合是一个复杂的病理生理过程，目前认为可以将其分为以下几个阶段，即细胞-体液阶段、氨基多糖和胶原的沉积聚合阶段以及瘢痕重塑阶段。

1.细胞-体液阶段　创面形成后，各种损伤因子导致细胞活性增强，应由此引发了一系列反应，包括细胞-细胞间反应、参与修复过程的细胞分泌各种产物的反应等。

2.氨基多糖和胶原的沉积聚合阶段。

3.瘢痕重塑阶段　瘢痕重塑是纤维性炎症最后和最长的阶段。在重塑阶段胶原聚合物和瘢痕更致密，其所含的液体减少，体积缩小、变软。这个过程与原有害因子的存在、物理因素的作用如张力和压力、局部氧供以及患者的年龄有着密切的关系。