胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，属于消化道间叶性肿瘤，过去曾被误称为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。近年来由于对GIST基因突变认识的进一步提高，使GIST的诊断率显著提高。目前较公认的GIST主要的发病人群在40—70岁，男性多于女性。
1998年日本学者率先发现GIST中存在c-kit基因功能获得性突变及c-kit蛋白产物CD117的表达。c-kit基因突变提示肿瘤恶性度高，预后不良。2003年，Heinrich等在c-kit突变阴性的GIST中发现了血小板生长因子受体α（PDGFP-α）的表达，即CD34＋，是GIST发生的另一重要原因。PDGFP-α的突变多发生于胃，恶性程度较低。c-kit和PDGFP-α基因均无突变的GIST，即野生型GIST，此型较少，其发生机制尚不十分明确，可能与酪氨酸激酶被活化有关。
【病理分型】
GIST可以发生在消化道的任何一个部位，最常见的部位是胃（60%），也可见于空肠和回肠（30%）、十二指肠（5%）、结直肠（30%）及食管或盲肠（＜1%）。可向腔内、腔外或同时向腔内、腔外生长，通常与周围组织界限清楚，可有或无包膜，切面呈灰红色或灰白色，较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。依据肿瘤主体位置将GIST分为：①腔内型，向腔内生长，表面可形成溃疡；②壁内型，沿胃肠道管壁内生长，肿物表面黏膜隆起；③腔外型，向腔外生长肿物；④哑铃型（混合型），腔内、腔外同时生长；⑤发生在肠管以外的肿瘤被称为胃肠道外间质瘤，常见于网膜、腹膜或肠系膜等。
【临床表现与诊断】
1.消化道出血：约25%GIST患者存在着消化道出血，GIST增长的过快以至于肿瘤血供不足导致黏膜缺血、糜烂、溃疡、肿瘤中心坏死，破溃于胃及肠腔。也有报道GIST破裂进入腹腔并且引起大量腹腔出血。
2.腹部隐痛不适、腹痛、部分出现急腹症（溃疡、穿孔）。
3.腹部包块（外向生长及周围组织浸润）。
4.多达25%的GIST无特异性症状，仅乏力、恶心、呕吐、早饱、体重下降等。
GIST常见的转移方式多为血行转移和种植转移，转移部位是肝和腹腔。与胃肠道腺癌不同的是很少发生早期淋巴结、肺和骨转移，即使发生，大部分也已经是肿瘤晚期。也有报道女性阴道和卵巢转移。
【辅助检查】
1.CT 图像随病灶大小而显示不同的特征，良性肿瘤多＜5cm，平扫或增强显示瘤体密度均匀。恶性肿瘤多＞6cm，边界不清，与邻近器官粘连，可呈分叶状，密度不均匀，中心可见小片或大片状低密度区，增强后呈不均匀强化。增强扫描，肿瘤实质部分呈中度至明显强化，多为不均匀强化，以静脉期显示明显。CT消化道三维重建对于肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、局部浸润状况、转移等。
2.MPI 对肝转移灶的诊断优于CT检查。
3.FDG-PET（18-氟脱氧葡萄糖正电子放射体层显像） 对肿瘤的代谢情况较敏感，但是对GIST诊断的特异度并不高。对早期转移或者复发比CT敏感，并且在评估肿瘤对化疗药物的反应时明显优于其他物理学检查方法。
4.PET-CT 能同时评估肿瘤的解剖和代谢情况，对肿瘤的分期及治疗监测优于CT，为临床诊断和治疗提供依据。
5.内镜与内镜超声 内镜下可以观察黏膜皱襞的改变，同时取活检行病理检查。部分GIST为外生性生长，内镜下不易发现。且黏膜下肿瘤内镜下活检阳性率低。内镜超声检查（EUS）能清晰区分胃肠道壁的各层结构，并可对消化道黏膜下、黏膜外病变及周围结构进行观察。图像分辨率高，可判断肿瘤的来源、大小、侵袭程度。此外，EUS联合细针抽取胃黏膜下层组织，结合免疫组织化学检查对诊断GIST有较大意义。
6.免疫组化
CD117：目前被公认为是GIST最具特征性的免疫表型标记，在GIST的阳性表达率为95%。对该病的诊断有良好的敏感性和特异性。
CD34：60%～80%的GIST肿瘤细胞中CD34呈弥漫阳性表达，但特异性较差，在纤维源性肿瘤和肉瘤等间叶源性肿瘤中也表达。
平滑肌肌动蛋白（SMA）、结蛋白（desmin）：阳性表达率分别为40%及2%，是肌源性肿瘤的标记物，阴性有助于与肌源性肿瘤做鉴别。
S-100蛋白（S-100）：阳性表达率为5%，由神经鞘膜表达，与神经元特异性烯醇化酶同时检测有助于鉴别神经鞘瘤。
免疫组化对GIST诊断具有重要的意义，CD117及CD34联合检测方能提高GIST的诊断率，CD117和CD34均阳性对GIST的诊断有较高的价值。大约有5%组织形态学可疑的GIST免疫组化染色CD117呈阴性，推荐检测DOG1和PDGFPA进行诊断，还需要应用分子生物学手段检测KIT和PDGFPA基因的突变情况来辅助诊断。最近研究表明，DOG1抗体（Discovered On GIST）的特异度和敏感度优越于CD117和CD34，尤其诊断c-kit阴性的GIST。PKC-theta（蛋白激酶的一种）在所有的GIST中均有所表达，但目前尚未应于临床。
【手术前活检原则】
由于GIST瘤体质地软碎，不适当的术前活检可能导致肿瘤种植播散和出血。
1.对于大多数可以完整切除的GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺。
2.需要联合多脏器切除者或手术后可能影响相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理诊断，并且有助于决定是否直接手术，还是术前先用药物治疗。
3.对于无法切除或估计难以获得完整切除的病变，拟采用术前药物治疗者，应先进行活检。
4.经皮穿刺可适用于肿瘤播散、复发患者的活检。
5.初发疑似GIST，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤），首选内镜超声穿刺活检；超声内镜引导下进行的穿刺活检，造成腔内种植的概率甚小。
6.直肠和盆腔肿物如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。
7.活检应该由富有经验的外科医师操作。
【治疗】
1.手术治疗 由于GIST的潜在恶性，对临床怀疑GIST均应按恶性肿瘤手术原则进行，由于GIST往往质地脆，血供丰富，且通过血液及腹膜转移，因此在完整切除肿瘤的同时，应特别注意避免肿瘤破裂和术中播散。对肠道GIST应先结扎供应和回流血管。术中对可疑病例也不应切取活检，除非肿瘤不能根治。不推荐术中常规进行冷冻活检。当怀疑肿瘤周围淋巴结转移时或术中肉眼不能排除其他恶性肿瘤时，也可以考虑冷冻活检。
（1）胃GIST：局部切除适用于大部分患者，切缘离病灶2cm一般能够满足P0切除的要求；应尽量避免全胃切除，单灶性病变估计需全胃切除者可以先行新辅助治疗；多灶性巨大GIST或同时性多原发肿瘤（如GIST＋胃癌）可行全胃切除；近端胃切除适用于胃上部GIST切除缝合后可能引起胃入口狭窄者。国外有学者认为：直径＜3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3cm；3～5cm宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5cm；直径＞5cm的应按胃癌D2清扫范围手术。
（2）十二指肠GIST：①局部切除，外生型GIST，肠壁局部侵犯，切除缝合后发生狭窄梗阻机会不大者可行局部切除；②肠段（含肿瘤）切除，位于十二指肠水平段的GIST，其侵犯肠壁周径不超过1/2圈、肠管长轴侵犯＜3cm者可行肠段切除；③不符合上述条件、肿瘤侵犯肠壁较广的其他GIST应行胰十二指肠切除术。
（3）小肠GIST：报道的淋巴结转移率达7%～14%，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10cm。无法切除者，可药物治疗后再考虑二次手术。
（4）直肠GIST：手术方式一般分为局部切除、直肠前切除和直肠腹会阴联合根治术。近年来，由于分子靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为：①药物治疗后肿瘤未见缩小；②肿瘤巨大，位于肛门5cm以下，且与直肠壁无法分离；③复发的病例，在经过一线、二线药物治疗后，未见明显改善影响排便功能者。
由于GIST起源于黏膜下，生长方式多样，内镜下恐难行根治性切除，且并发症高，不常规推荐。
2.分子靶向药物治疗 分子靶向药物可用于GIST术前治疗、GIST术后辅助治疗以及转移复发或不可切除GIST的治疗。其中伊马替尼为一线治疗药物，对于伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者，舒尼替尼可作为二线治疗。伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者，建议参加新药临床研究，或者考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物行维持治疗；也可以考虑使用其他分子靶向药物，如索拉非尼可能有一定的治疗效果。
（1）GIST术前治疗
①GIST术前靶向治疗的主要意义：减小肿瘤体积，降低临床分期；缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会；对于特殊部位的肿瘤。可以保护重要脏器的结构和功能；对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。
②术前治疗的适应证：术前难以达到P0切除；肿瘤体积巨大（＞10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、病死率较高；估计需要进行多脏器联合切除手术。
③术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。术前治疗时，推荐伊马替尼的初始剂量为400mg/d。对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，尚可手术者（有可能完整切除病灶），应及时停用药物，及早手术干预；不能手术者，可以按照复发转移患者采用二线治疗。
④术前停药时间及术后治疗时间：建议术前停药1周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行药物治疗。对于P0切除者，术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准：对于姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到P0切除），术后治疗与复发转移未手术的GIST患者相似。
（2）GIST术后辅助治疗
①辅助治疗适应证：目前推荐有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群。
②辅助治疗剂量和时限：目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年；高危患者，辅助治疗时间为3年。中、高危的GIST患者采用伊马替尼辅助治疗3年与单独接受手术患者相比，可以改善3年无复发生存率与总生存期。
（3）转移复发或不可切除GIST的治疗：伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400mg/d，如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。伊马替尼的常见不良反应有水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻等。大多数不良反应为轻至中度，多在用药的前8周出现。呈一过性和自限性，对症支持治疗即可改善。
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