骨髓型放射病

【发病机制】 造血损伤是骨髓型放射病的特征，它贯穿疾病的全过程，骨髓在照射后几小时即见细胞分裂指数降低，血窦扩张、充血。随后是骨髓细胞坏死，造血细胞减少，血窦渗血和破裂、出血。骨髓变化的程度与照射剂量有关，照射剂量小者，血细胞仅轻微减少，出血亦不明显。照射剂量大者，造血细胞严重缺乏，以至完全消失，仅残留脂肪细胞、网状细胞和浆细胞，淋巴细胞可相对增多，其他如组织嗜碱细胞、破骨细胞、成骨细胞亦增多，并有严重出血，呈骨髓严重抑制现象。骨髓被破坏以后，若保留有足够的造血干细胞，还能重建造血。骨髓造血的恢复可在照射后第3周开始，明显的再生恢复在照射后4～5周。若照射剂量很大时，造血功能往往不能自行恢复。淋巴细胞（主要为脾和淋巴结）的变化规律与骨髓相似，亦以细胞分裂抑制、细胞坏死、减少和出血为主。其发展比骨髓快，恢复亦比骨髓早，但完全恢复需要较长的时间。

随着造血器官病变的发展，骨髓型放射病的临床过程有明显的阶段性，可划分为初期、假愈期、极期和恢复期（图33-5）。尤以中、重度分期为明显。

【临床表现及诊断】

1.轻度 轻度骨髓型放射病的病情不重，症状轻，临床分期不明显，仅在伤后数天内出现疲乏、头昏、失眠、食欲减退和恶心等症状。稍后上述症状减轻或消失，可能不出现明显的极期而渐趋向恢复，一般不发生脱发、出血和感染。

血象改变轻微，伤后1～2d内白细胞总数可有一过性升高。升高的组分主要是带状核中性粒细胞。升高的原因是骨髓细胞在照射后早期短暂的加速成熟和加快释放，以及循环池和边缘池白细胞的重新分配。以后白细胞总数轻度下降，淋巴细胞没有早期升高，一开始就下降，50～60d后血象渐恢复正常。轻度放射病预后良好，一般在2个月内可自行恢复。

2.中度和重度 中度和重度骨髓型放射病的临床经过基本相似，只是病情轻重不同，各期症状如下：

（1）初期（prodromal phase）：在照后数十分钟至数小时出现，表现为神经内分泌功能紊乱，特别是自主神经功能紊乱，主要症状为乏力、头昏、恶心、呕吐、食欲降低，还可能出现心悸、出汗、口渴、体温上升、失眠或嗜睡。初期症状出现快慢、症状多少、程度轻重、持续时间长短等都与病情轻重有关。

图33-5　中度急性放射病临床经过

（2）假愈期（latent phase）：开始于照射后2～4d。初期症状基本消失或明显减轻。患者除有疲乏感外，可能无特殊主诉，精神良好，食欲基本正常。但是病情在继续发展，造血损伤进一步恶化，外周血白细胞和血小板呈进行性下降，机体免疫功能也开始降低。白细胞下降的速度与病情轻重有关，一般于照后10d左右白细胞下降到第1个最低值，然后出现顿挫回升（图33-6），这是由于残留的造血干细胞有限地恢复增殖分化所致。血小板下降比白细胞缓慢。红细胞由于在外周血中寿命较长，下降较慢，在此期中一般无明显变化。假愈期中部分患者血培养可查到细菌，出现菌血症，细菌多为上呼吸道的革兰阳性球菌。

图33-6　不同程度骨髓型放射病白细胞变化曲线

假愈期长短是病情轻重的重要标志之一。在假愈期末，外周血白细胞可降至2×109/L以下，此时患者出现皮肤黏膜出血和脱发，被看作是进入极期的先兆。出血多见于口腔黏膜、胸部和腋窝皮肤。

（3）极期（critical phase）：极期的标志是体温升高，食欲降低，呕吐腹泻和全身衰竭。进入极期，病情急剧恶化，是各种症状的顶峰阶段，治疗不力者多于此期死亡。

①造血损伤极其严重：骨髓增生极度低下，各系造血细胞均减少，外周血细胞持续下降到最低值，最低值水平与病情轻重有关。

②感染并发症：照射后机体免疫功能被削弱，感染是急性放射病的严重并发症，而且往往成为死亡的主要原因。感染的发生与粒细胞缺乏密切相关，粒细胞数愈低，感染愈重，威胁愈大。口腔部常是最早出现感染灶的部位，如牙龈炎、咽峡炎、扁桃体炎、口腔溃疡、口唇糜烂和溃疡等。口腔感染常有局部疼痛，张口和进食困难。其他如肺部、肠道、泌尿道和皮肤感染亦多见。

急性放射病的感染源有外源性和内源性两方面。内源性多为来自上呼吸道和消化道的条件致病菌。早期多为呼吸道的革兰阳性球菌，晚期多为肠道的革兰阴性杆菌。

急性放射病感染的特点是炎症反应减弱，出血坏死严重。表现为局部红肿，白细胞数不升高。由于细菌繁殖和毒素的作用，局部出血坏死严重，且很易播散至其他部位，发展为全身感染---菌血症、败血症、毒血症、脓毒血症等。

重度以上患者还可能并发真菌和病毒感染。由于长期应用抗生素治疗，体内菌群失调，易并发真菌感染。感染部位以肺部为多见。真菌感染常并发组织坏死，并直接向周围组织扩散，或通过血行传播到其他脏器成为致死的原因。当全身照射5～6Gy以上，有可能并发病毒感染，照射剂量越大，发生率越高。感染源可能为疱疹病毒和巨细胞病毒。病毒感染常是凶险的征兆，可使病情迅速恶化，长期发热不退，成为致死的原因。

③出血症候群：照射后由于造血器官损伤严重，血小板数明显减少、功能降低，如血小板黏着力减退、凝血因子不足、5-羟色胺（5-HT）含量减少等，加上血管壁的脆性和通透性增加，全身多发性出血也是急性放射病的主要病理和临床表现之一，对病情的发展和结局有重要影响。出血在各内脏器官和皮肤黏膜都可发生。内脏出血的顺序为骨髓、淋巴结、小肠、胃、大肠、心、肺、肾、膀胱等。出血的程度随照射剂量和治疗情况而异。出血的时间常与血小板下降程度一致，大量出血会加重造血障碍和物质代谢紊乱，并促进感染的发生。

患者进入极期前首先出现皮肤和黏膜散在出血点，进入极期后渐加重。部分中度患者也可能只有出血倾向，如束臂试验阳性、出凝血时间延长、大便潜血试验阳性等。重度患者常发生严重出血，可有鼻出血、尿血、便血、咯血、呕血等。女患者可发生子宫出血。在发生感染的部位常伴有严重的出血坏死。大量出血可引起急性贫血，重要脏器出血可成为死亡的原因。

④胃肠功能紊乱：进入极期后，患者又出现食欲降低、恶心等症状，重度患者多有呕吐、拒食、腹泻、腹胀、腹痛等，腹泻常伴有鲜血便或柏油样便。重度患者或腹部照射剂量大者，可发生肠套叠，肠梗阻等并发症。

⑤物质代谢紊乱：重度患者常出现物质代谢紊乱，水盐及酸碱平衡失调，如脱水、体重下降、酸中毒、低钾血症等。生化检查可见二氧化碳结合力降低，血清总蛋白量减少。血中非蛋白氮增高，血清GOT和GPT不同程度升高，血中凝血因子和5-HT含量降低。

极期症状非常严重，但对中、重度患者来说，仍存在自行恢复的可能。在极期末可见骨髓重现造血，只要精心治疗，控制住感染、出血等主要症状的发展，保持患者机体内环境的稳定，患者能渡过极期进入恢复期。

（4）恢复期（recovery phase）：照射后5～7周开始进入临床恢复期。发病后4～5周骨髓开始恢复造血，1周后外周血白细胞开始回升。照射后50～60d白细胞数可升高至5×109/L左右，血小板数可基本正常。随着造血功能的恢复，其他症状也逐步好转，出血停止并渐吸收，体温恢复正常。精神和食欲开始好转。照射后2个月，患者头发开始再生，经过一段时间可恢复至照前情况，或者比照前生长更稠密。

进入恢复期后，患者免疫功能和贫血恢复较慢。重度患者进入恢复期后还有可能出现某些脏器损伤的症状，常见的如肝损伤，出现黄疸、转氨酶升高、消化不良、腹泻等症状。在恢复期中，性腺恢复较慢。照射后精子数下降的顶峰在照后7～10个月，1～2年后才能恢复。

3.极重度 极重度放射病的病情经过和主要症状与重度大体相似，其病变发展较快、症状重、极期持续较久、恢复慢。由于造血损伤严重，自行恢复的能力减弱。特点是：

（1）初期症状出现早而重，假愈期短：极重度放射患者在照射后1h内即出现反复呕吐，并可有腹泻，患者呈衰弱状态。初期症状持续2～3d后有所减轻，经7～10d后进入极期。有的患者也可能直接转入极期，没有明显的假愈期。

（2）造血损伤严重，部分患者难于自行恢复造血功能：外周血象变化迅速，照后1周白细胞可降至1×109/L，3d后淋巴细胞绝对值可降至0.25×109/L。极期白细胞、血小板都可降至0。贫血严重。剂量偏大的极重度患者需输入外源性造血干细胞支持重建造血。

（3）极期症状重，进入极期后，患者高热、呕吐、腹泻、拒食、出血等症状严重，并呈现全身衰竭。腹泻可呈水泻样或血便，脱水和电解质紊乱严重。胸部受到＞8 Gy照射者可并发间质性肺炎（interstitial pneumonitis，IP），真菌和病毒感染发生率高。

间质性肺炎是受大剂量照射后的严重并发症，肺部放射损伤和病毒（如巨细胞病毒）感染有关。间质性肺炎的病理变化主要为肺间质水肿、炎细胞浸润，肺泡纤维蛋白渗出和透明膜形成。晚期见肺纤维化、肺泡壁增厚、气体交换障碍。临床表现为轻到中度咳嗽，干咳或有少量非脓性痰，呼吸急促或进行性呼吸困难、发绀等，多数患者有发热和肺部啰音。治疗困难，一般在发病后10～15d死亡。

（4）治疗难度大，预后严重：此类患者虽经积极治疗，恢复较慢，目前治疗水平只能救活部分患者，并发间质性肺炎和真菌、病毒感染者预后严重。

【治疗原则】

1.综合治疗 骨髓型放射病的主要矛盾是造血组织损伤。因此围绕这一中心，一方面要设法减轻和延缓造血器官损伤的发展，促进损伤的恢复；另一方面要大力防治由造血损伤引起的感染和出血等并发症。另外，由于放射病的损伤涉及全身各器官，所以仍以综合治疗为主，达到保持机体内环境的平衡，安全渡过极期。

2.分度、分期治疗 各度放射病的治疗措施基本是一致的，但繁简有所差别。轻度放射病在平时可短期住院观察，对症治疗；战时对症处理、留队观察即可。中度以上放射病都需住院治疗。但中度的早期治疗可简化，重度和极重度不仅应立即住院治疗，而且要抓紧早期的预防性治疗措施，做到所谓“狠抓早期、主攻造血、着眼极期”，有利于提高治愈率。

（1）初期：主要针对初期症状对症治疗，保持患者安静休息和情绪稳定；早期给予抗放药；镇静、止吐等对症治疗；有眼结合膜充血、皮肤潮红等症状者给予脱敏药；改善微循环；重度以上患者早期给予肠道灭菌药，并做好消毒隔离；严重的极重度患者早期进行造血干细胞移植。

（2）假愈期：重点是保护造血功能、预防感染和预防出血。加强护理，注意观察病情变化；鼓励患者多进食，给高热量、高蛋白、高维生素并易消化的食物；极重度患者可用静脉保留导管补充营养；保护造血功能，延缓和减轻造血损伤。可口服多种维生素，重度患者可少量输血；预防感染和预防出血；需移植造血干细胞的极重度患者，若初期未进行，进入本期后应尽早移植。

（3）极期：抗感染和抗出血是这一期治疗的关键问题，同时要采取有力的支持治疗，供应充分营养，保持水电解质平衡，纠正酸中毒，促进造血功能恢复。患者绝对卧床休息，控制输液速度，防止加重肺水肿，注意观察病情变化；抗感染、抗出血；促进造血功能恢复，给予维生素B4、B6、B12，叶酸和DHA制剂，可应用造血因子以及补益和调理气血的中药；在供应充分营养（包括静脉补给）的同时，根据需要补充钾离子和碱性药物，同时可给予辅酶A、ATP等能量合剂。

（4）恢复期：主要防止病情反复，治疗遗留病变。加强护理，防止患者过劳，预防感冒和再感染，注意营养摄入和观察各种并发症的发生；继续促进造血功能恢复，贫血患者可给予铁剂、服用补益和调理气血的中药，或少量输血；有消化不良等症状者，对症处理；临床恢复期过后，应继续休息、调养一段时间，脱离射线工作，经体检鉴定后，可恢复适当的工作。

【治疗措施】

1.早期给予抗放药 抗放药是指在照射前给药和照射后早期给药都可减轻放射病的一类药物，对中、重度放射病效果较好。

2.改善微循环 照射后早期微循环障碍可加重组织细胞损伤，尤其是重度以上放射病更为明显。可于照射后最初3d静脉滴注低分子右旋糖酐，每天500～1 000ml，加入适量地塞米松和复方丹参注射液，对改善微循环，增加组织血流量，减轻组织损伤有益。

3.防治感染 防治感染在治疗中占有非常重要的位置。尤其在极期，应把控制感染放在治疗的首位。

（1）入院清洁处理：洗浴或用1∶5 000氯己定药浴。

（2）消毒隔离：战时采取区段隔离，即与其他伤病员分室或分区住院，以免发生交叉感染。病室经常用紫外线消毒和消毒液擦拭。平时，重度以上患者应住入层流洁净病房。

（3）注意皮肤黏膜卫生：要经常洗浴或擦浴。加强口腔护理，禁用牙刷，常用消毒液含漱。每次餐后都要用消毒液漱口和用含消毒液的棉球擦拭口腔。生殖器和肛门每天药浴。

（4）应用肠道灭菌药：重度以上患者早期口服肠道灭菌药，减轻肠道感染。可口服小檗碱、复方新诺明、新霉素、庆大霉素等。由于抑制了肠道细菌，应适当补充维生素B1，维生素B2。

（5）全身应用抗菌药：这是控制感染的重要措施，以有指征地预防性使用为好。指征为：皮肤、黏膜出血；发现感染灶；血沉明显加快；白细胞降至3×109/L以下；毛发明显脱落。只要出现其中一项即应使用。用药的顺序可为磺胺类药、青霉素、链霉素、氨苄西林、新青霉素Ⅱ、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、先锋霉素等。用量宜大，以静脉给药为主。并根据血液或咽拭子培养和细菌药敏试验结果，及时调整药物种类，注意配伍用药和防止毒副反应。

（6）增强机体免疫功能：中度和重度偏轻患者，机体免疫功能尚未丧失，可适当采用主动免疫措施，如用短棒状杆菌菌苗、卡介苗和某些植物多糖等刺激机体免疫功能。而对严重的重度以上患者，则以被动免疫为好，可静脉注射大剂量人血丙种球蛋白或胎盘球蛋白。

（7）注意局部感染灶的防治：对患者潜在的感染灶，如龋齿、口腔炎、皮肤疖肿、痔疮、脚癣糜烂，或新发生的放射性皮肤、黏膜损伤等，都要及时发现、抓紧治疗和护理，减少感染机会。

（8）注意防治二重感染：发现真菌感染可用抗真菌药物，如口服制真菌素，或雾化吸入和漱口，也可口服抗真菌新药酮康唑片等。防治病毒感染可用阿昔洛韦（acyclovir）和丙氧鸟苷（gancyclovir）等。

（9）间质性肺炎的防治：主要用给氧或辅助换气改善呼吸功能和防止心力衰竭。肾上腺皮质激素可改善呼吸困难、控制症状。大剂量应用丙种球蛋白、抗病毒药和抗巨细胞病毒血清等，对病毒感染有防治作用。

4.防治出血 放射病出血的原因主要是血小板减少，其次还有微血管和凝血障碍等因素。

（1）补充血小板和促进血小板生成：给严重出血的患者输注新鲜血小板是目前最有效的抗出血措施。

（2）改善血管功能：在假愈期即可开始应用改善和强化毛细血管功能的药物。

（3）纠正凝血障碍：可用6-氨基己酸（EACA）、维生素K3等。

5.输血及血液有形成分 是重度以上放射病治疗的重要措施。

（1）输血：可补充血细胞、营养物质和免疫因子；刺激和保护造血功能；止血和抗感染。输血时机：白细胞低于1×109/L，或粒细胞低于0.5×109/L，或血小板低于（30～50）×109/L；血红蛋白低于80g/L；严重出血或病情严重、衰竭者。每次输入200～300ml，每周1～2次。

（2）输白细胞：输入白细胞后，患者血中白细胞数可暂时升高，输入后4～6h达高峰，以后逐渐下降。所以输入白细胞不能提高外周血中白细胞数，可达到提高机体抵抗力、延迟和减轻感染的效果。

（3）输血小板：输入的时机为：白细胞低于1×109/L或血小板低于20×109/L；皮肤、黏膜出现出血；镜下血尿或眼底出血。一次输入血小板量为1011～1012个，血小板严重减少阶段需每天输1次。一般以输新鲜血小板效果好。也可应用低温保存的同种异体血小板。输血及血液有形成分，都要注意输注速度，避免加重肺水肿和脑水肿。为保证输注效果，最好选择HLA相合或半相合的供者，减少输注引起的免疫反应。对输注的血液或有形成分悬液，在输注前都需经15～25 Gy的γ线照射，除去其中的免疫活性细胞，减少输注后反应。

6.造血干细胞移植 造血干细胞移植的细胞来源有三，即骨髓、胚胎肝和外周血。

（1）骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）：骨髓含有丰富的造血干细胞，而且采集容易，所以是常用的造血干细胞移植方法。骨髓移植可用自体骨髓移植，或同种异体骨髓移植。自体骨髓移植容易植活而且不会发生免疫学反应。目前用得多的还是同种异体骨髓移植。

①适应证：较小剂量照射者，自身仍保留重建造血的能力，不必移植。＞7 Gy照射的患者可考虑进行骨髓移植（切尔诺贝利事故治疗经验，认为＞9 Gy照射才考虑骨髓移植）。

②供体选择：最好选择同卵孪生兄弟，这种移植供受体不存在免疫学差异，属于同基因移植，近似自体骨髓移植。但这种供体很少。一般选择HLA（human leukocyteantigen）相合或半相合的供体。这类供体主要在同胞兄弟姐妹中寻找，按遗传规律同胞间的HLA相合概率为25%，这种移植效果也较好，但仍可有部分免疫学反应。

③移植的时间：因为输入的造血干细胞需经10～15d以后才能增殖造血，所以应尽早移植。一般认为以照射后1～5d移植为宜，最迟不超过10d。

④输入细胞数：以（2～5）×108/kg为宜，总细胞数不少于1.5×109个。

⑤采集和输入途径：为保证输入骨髓的质量，宜采用多点少量抽吸，防止混入过多的外周血。宜边采集、边输入，输入途径为静脉输入。

⑥并发症防治：可在移植前使用免疫抑制剂廓清骨髓腔，减少移植物被排斥。在植活以后常见的并发症为移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）。在骨髓移植的恢复期也有可能发生间质性肺炎。

GVHD是移植物中的免疫活性细胞增殖到一定程度，攻击宿主靶组织而发生的受体全身性疾病，其发生率可高达70%～80%，病死率为20%～30%。GVHD有急性和慢性之分。GVHD主要损伤皮肤、肝脏和小肠。临床主要表现为皮肤斑丘疹、红斑、脱屑、腹痛、腹泻，血清胆红素和谷草转氨酶升高，严重者发生肠梗阻。慢性GVHD还常见碱性磷酸酶升高。

目前，GVHD的防治措施主要有以下几方面。

①选用合适的供体：在输注前灭活或去除移植物中的T淋巴细胞。常用的方法是羊红细胞或大豆凝集素凝集并除去T淋巴细胞，和应用抗淋巴细胞的单克隆抗体和补体灭活供体骨髓中的T淋巴细胞。

②使用免疫抑制剂：如甲氨蝶呤（MTX）、环孢霉素（cyclosporin A，Cs A）等，也可几种合用，如MTX和Cs A合用，或Cs A和肾上腺皮质激素合用。

③使用肾上腺皮质激素控制症状，改善机体状况：近年有报告在动物实验中使用淋巴细胞抑素（lymphocyte chalone），可减轻动物的GVHD。

（2）胚胎肝移植（fetal liver transplantation，FLT）：4～5个月胎龄的胚胎肝中有丰富的造血干细胞，亦可作为造血干细胞移植的一个来源。用胚胎肝移植，造血干细胞植活的可能性很小。如能植活也只能形成暂时性嵌合物，在一段时间内起到造血作用，有利于患者度过严重的造血障碍期，以后逐渐被排斥。

（3）外周血造血干细胞移植：外周血中也有少量造血干细胞，约为全身造血干细胞的1%。造血干细胞的形态尚不能辨认，是混在单个核的细胞中。通常是先给供体注射“动员剂”，如地塞米松等，以增加外周血中造血干细胞含量。然后用血球分离器连续流滤，收集单个核细胞供移植用。但外周血中淋巴细胞含量较多，移植后的免疫反应可能更严重。

7.造血因子的应用 目前细胞因子的研究日益深入，许多重组的细胞因子陆续问世。平时的辐射事故中已将有关的造血因子应用于放射病的治疗。