神经性毒剂中毒

神经性毒剂是在20世纪30年代研制杀虫剂时发展起来的，属于有机磷酸酯类化合物。这类毒剂毒性大，能通过皮肤、黏膜、消化道及呼吸道等途径吸收中毒。

【中毒途径和毒性】 神经性毒剂释放后以蒸气、气溶胶和液滴三种战斗状态存在，因此可经呼吸道和皮肤染毒。蒸气态沙林在开阔地的战斗浓度只能维持10 min左右，是典型的暂时性毒剂。但是，沙林（Sarin）也可经皮肤吸收中毒，对人的半数致死剂量为2g/人。维艾克斯（VX）的挥发度小，液滴是其主要战斗状态，自然蒸发不能形成战斗浓度。但VX气雾弹可染毒空气，形成战斗浓度，而经呼吸道吸入中毒。因此VX可经多种途径中毒。神经性毒剂对人的毒性见表34-1。

表34-1　神经性毒剂对人的毒性

注：人的体重按60千克计算

【中毒机制】 神经性毒剂对机体的作用主要有三个方面：一是抑制AChE，使ACh蓄积，引起胆碱能神经系统功能紊乱；二是直接作用于AChR；三是毒剂对非胆碱能系统的作用。

ACh E蛋白分子表面活性中心有两个能与ACh结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。前者含有一个谷氨酸残基，能与ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头以静电引力结合，将ACh分子固定在ACh E表面。后者含有一个由丝氨酸羟基构成的酸性作用点和一个由组氨咪唑环酸基构成的碱性作用点。活化的丝氨酸羟基是酶进行酰化反应的部位。

神经性毒剂分子中含有正磷原子（Pδ＋），具有很强的亲电子性。在神经性毒剂与AChE作用时，酯解部位丝氨酸羟基的氢被碱基吸引，形成的带负电荷的羟基氧具有亲核性，攻击Pδ＋，并以共价键相结合形成复合物（图34-1）。与此同时，酯解部位的酸基提供一个质子给离开基团，并使之脱落，从而形成稳定的膦酰化酶（phosphorylated enzyme），这个过程称作膦酰化反应（phosphorylation）。膦酰化酶没有水解乙酰胆碱的功能，故又称作中毒酶（intoxicated enzyme）。

由于毒剂分子中P＝O和P-F键上的O和F原子相对电负性比P原子大（相对电负性：P＝2.1；O＝3.5；F＝4.0；C＝2.5；S＝2.5），O、F原子吸引电子成负极，使P成为低电子密度的正极，即P原子带有较多的正电荷，有更强的亲电子能力。所以神经性毒剂对ACh E的亲和力比ACh大得多，不仅与ACh E的结合非常迅速，所形成的膦酰酶也非常稳定，一般不发生自动重活化。

V类毒剂离开基团的结构与ACh分子中的胆碱相似，依靠疏水性吸附和静电引力与酶的负性部位结合。G类毒剂的离开基团是短链的酸性基团-F或-CH，无类似胆碱的结构。因此，G类毒剂与ACh E的结合不涉及负性部位。

ACh与ACh E形成的乙酰化酶和毒剂与ACh E形成的膦酰化酶的脱酰基反应相差很大。前者的半衰期只有42μs，后者的半衰期是前者的107～109倍。因此，膦酰化酶往往是不可逆的，故又将神经性毒剂称为不可逆性胆碱酯酶抑制剂。

图34-1　神经性毒剂和AChE的作用

A.沙林与酶的结合；B.梭曼与酶的结合；C.VX与酶的结合

神经性毒剂中毒酶有三种转归：即酶活力的自动活化、老化和在药物作用下的重活化。

1.膦酰化酶自动恢复 神经性毒剂中毒酶并非完全不可逆，在一定的条件下，也可以发生脱膦酰基反应（dephosphorylation），恢复ACh E活性。这个过程称作自动恢复。

2.膦酰化酶老化 随着中毒时间的延长，膦酰化酶可以发生脱烷基反应（deakylation）。即酶负性部位带质子的酸（H＋）和膦酰氧形成氢键，促使烷氧键断裂，烷基脱落。脱烷基酶不能再被重活化剂活化，故称这种酶为老化酶（aged enzyme），而脱烷基的过程则称作老化（aging）。酶老化速度与毒剂的结构有关。梭曼（Soman）中毒酶老化速度最快；VX中毒酶老化速度很慢；塔崩（Tabun）和沙林中毒酶的老化速度介于二者之间。

3.膦酰化酶重活化 应用某些药物使中毒酶的膦酰基脱落过程称作中毒酶的重活化（reactivation），这类药物称为酶重活化剂（reactivator）。目前使用的重活化剂均为肟类化合物（oximes），主要有氯解磷定（2-PAM-Cl）、甲磺磷定（P2S）、双复磷（LüH6）和双磷定（TMB4）。肟类药物重活化中毒酶的作用经历三个步骤：首先，药物分子中的季铵氮借助静电引力结合在酶的负性部位，将药物分子固定于酶最有利于攻击Pδ＋原子的位置，与毒剂残基形成中间复合物。肟基对Pδ＋进行亲核攻击，形成膦酰肟并离开酶的活性表面。于是，中毒酶恢复为原来的状态。解离下来的膦酰肟再进一步脱去膦酰基。

此外，神经性毒剂也能直接作用于胆碱能神经的受体，还可产生非胆碱能作用。这些作用的毒理学意义尚未确定。

【临床表现】 急性中毒发病急骤，主要表现为急性胆碱能危象。典型的胆碱能危象包括毒蕈碱（M）样症状、烟碱（H）样症状和中枢神经系统（CHS）症状。M样症状是乙酰胆碱作用于M受体引起的，如瞳孔缩小，腺体分泌物增加等；H样症状是H样受体激动造成的，如局部肌肉颤动（肌颤）等，参见表34-2。

临床上将神经性毒剂中毒划分为轻、中、重三度。

1.轻度中毒 以毒蕈碱样（M样）症状为主，兼有轻度中枢神经系统症状及局部的烟碱样症状。出现缩瞳、胸闷、呼气性呼吸困难、心搏徐缓或过速、流涎、多汗、恶心、呕吐等症状。有紧张、焦虑、恐俱、不安、情绪不稳定和眩晕。

2.中度中毒 在M样症状加重的同时，出现较明显的烟碱样症状。M样症状有视力模糊、鼻溢、呼吸困难逐渐加重，胸紧迫感、气促，伴有喘鸣，同时出现发绀、呕吐、腹痛、腹泻、出大汗等。H样症状主要为大面积的肌颤、健反射亢进和行动不稳等。

3.重度中毒 M样症状、H样症状和中枢神经系统症状同时出现。其中以中枢神经系统症状更为突出。瞳孔缩小呈针尖状，流涕、流涎很多，以致水状分泌物由口角流出。由于支气管痉挛和呼吸道分泌物增多而引起阻塞，呼吸极度困难，发绀加重。大汗淋漓、不可控制的呕吐、腹部剧烈绞痛、大小便失禁、全身广泛性肌颤、四肢抽动、运动失调、言语不清、组词困难、强直性和阵发性惊撅。中毒者进入昏迷状态，瞳孔扩大、反射消失、潮式呼吸。最后可发生呼吸中枢抑制，全身弛缓性麻痹，迅速窒息，循环衰竭而死亡。

表34-2　神经性毒剂中毒的症状和体征

在上述临床表现中，以出现全身肌颤作为判断中度中毒的指标，以出现惊撅、昏迷为重度中毒的判断依据。其次，全血胆碱醋酶活力被抑制的程度，可作为中毒程度划分的辅助参考。当全血酶活力下降到正常值的60%～80%时为轻度中毒，下降到正常值的20%～60%为中度中毒，下降到正常值的20%以下为重度中毒。

【诊断】 神经性毒剂中毒的诊断，主要依据伤员的毒物接触史（中毒史）、症状特点、全血胆碱酯酶活性测定和化学侦检报告。必要时，可以进行阿托品诊断性治疗。

1.中毒史 曾遭受化学袭击，在染毒区停留，防护和消毒措施不严密、不及时；误食染毒水或食物；出现大批同类中毒人员。

2.症状特点 起病急，病程发展快，相继出现毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。

3.实验室检查 全血胆碱酯酶活力测定是较专一的辅助诊断措施，野战条件下用简易的溴化百里酚蓝（bromothymol blue，BTB）纸片法测定，可概略判断中毒程度及作为使用酶重活化剂的参考。

4.阿托品诊断性治疗 当中毒症状很不典型，又无条件进行全血ChE活力测定或毒剂检定时，可试用阿托品2 mg静注或肌注。如能缓解毒蕈碱样症状又无阿托品反应，可初步证明是神经性毒剂中毒。

5.毒剂侦检 可向防化分队了解化学侦察和侦检结果，必要时收集空气、水、食物、呕吐物、染毒服装和皮肤等样品，进行毒剂检定。

【预防】 神经性毒剂中毒的预防主要有器材防护和药物预防两种方法。

1.器材防护 当发现敌人化学袭击或接到毒剂警报信号或命令时，立即穿戴个人防护器材或进入集体工事。抢救或处置伤员时，抢救人员也要先做好自我防护。器材防护是最重要的防护措施，能有效地防止毒剂侵入机体。

2.药物预防 预防药可延缓中毒，减轻中毒程度，为急救争取时间，增强救治效果。特别对梭曼中毒，服用预防药可以提高救治效价，减少死亡。服用预防药不能完全代替使用防护器材，但在来不及戴好防毒面具情况下，可以起到辅助预防作用。

【急救】 神经性毒剂中毒人员的现场抢救必须迅速、准确、先重后轻。除卫生人员积极抢救外，主要靠自救互救。急救的原则是：尽快注射神经毒急救针、防止继续中毒、维持呼吸和循环功能。

（1）当出现缩瞳、流涎、视力模糊、胸部紧迫感或肌颤等神经性毒剂中毒的指征时，立即肌注神经毒急救针1支，呼吸抑制、惊厥、昏迷的重度中毒者肌注2支。没有急救针时，要按中毒程度肌注阿托品2～4mg、氯解磷定1～2mg。后送途中如症状复发或改善不明显，酌情重复肌注1～2支。

（2）要迅速穿戴防毒面具，用制式个人消毒手套或消毒液对染毒的皮肤、服装、轻武器等进行消毒，以防止毒剂继续进入机体。眼染毒时，迅速用水冲洗，然后戴上防毒面具。伤口染毒应迅速用水冲洗，伤口上端扎止血带。急救后尽快撤离染毒区。

（3）注意保持呼吸道通畅、维持循环功能。若中毒的伤员呼吸道、口腔分泌物较多，立即用导管或注射器抽出，或将舌拉出，顺位引流。必要时口对口吸出分泌物。呼吸、心脏停搏者施行正压人工呼吸及胸外心脏按压，直到自主呼吸恢复。

【治疗原则】 主要任务仍是抗毒治疗。抗毒药物主要有抗胆碱能药和胆碱酯酶复活药两大类。前者主要是阿托品；后者可选用氯解磷定、碘解磷定等。抗毒治疗的原则如下：

1.尽早使用抗毒剂 无论是重活化剂或是抗胆碱能药，使用越早效果越好。

2.足量给药 神经性毒剂中毒对解胆碱能药的耐受量增大，一般临床用量不足以产生抗毒效果。中毒严重，加大药物剂量才能显效。重活化剂作用强度取决于肟类化合物在血中的浓度。

3.正确选择给药途径 给药途径不同，对阿托品发生药效的时间关系很大。对重度中毒者应静注或肌注给药、中度中毒宜肌内注射、轻度中毒口服或肌注。肟类药物宜静注或肌内注射，以期迅速达到血中所需浓度。

4.合并给药 抗胆碱能药与重活化剂合用，可发挥协同作用、提高药效。两药合用时，阿托品或重活化剂用量需适当减少，以防过量中毒。

5.重复给药 首次用药后，在一定时间内必须根据病情轻重适当补充，以维持药物的有效浓度，直至中毒症状基本控制或出现阿托品轻度反应（如口干、心率加快等）为止。

6.防止过量中毒 阿托品安全范围大，但个体敏感性差异也很大。故应注意防止阿托品过量引起中毒甚至死亡。酶重活化剂用量过大可引起神经肌肉接头阻断和ChE活力抑制。因此掌握停药指征很重要。抗胆碱能药的停药指征是呼吸平稳、惊厥及周围毒蕈碱样症状消失，或出现轻度阿托品反应如心率加快（100次/min左右）、口干、无汗、面色潮红。重活化剂的停药指征是周围烟碱样症状消失，全血Ch E活力恢复到60%以上。

【综合处理措施】

1.维持呼吸循环功能 正压人工呼吸是维持重度中毒者生命，使其他救治措施能发挥作用的重要手段。对呼吸明显减弱或停止者应立即进行，对重度中毒者有时需坚持数小时，直至自动呼吸恢复。在染毒区内通过有复苏管的防毒面具做口对口人工呼吸或用带滤毒罐的风箱或复苏器；专用的复苏汽车可同时给10人以上进行正压人工呼吸。

2.保持呼吸道通畅 对昏迷伤员用顺位引流、吸痰器等清除口、鼻、气管分泌物和呕吐物，必要时气管插管或气管切开。

3.给氧 呼吸困难、发绀时给氧。注意急救后的患者数小时内仍可能突然再次发生严重呼吸障碍或停止。此时需用机械复苏器做人工呼吸，同时给氧。

4.控制惊厥 应用抗毒剂后如惊厥仍不能控制，可口服硝西泮5～10mg或肌注氯丙嗪25～50mg，或10%水合氯醛10～15ml灌肠。惊厥严重时肌注戊巴比妥钠0.25g。

5.保持水、电解质和酸碱平衡 严重中毒有脱水征象者应输液，同时注意纠正电解质和酸碱平衡。

6.眼症状的处理 对缩瞳引起的眼痛、头痛、注射阿托品无效时，需用0.5%～1%阿托品溶液点眼，或2%后马托品眼膏，数小时1次，持续1～3d。

7.加强观察和护理 中度和重度中毒者卧床、安静保温。对有呼吸障碍、昏迷、惊厥和血ChE活力偏低者，应密切观察病情，定时测定呼吸、血压、脉搏和血Ch E活力，防止突然发生呼吸、循环衰竭和病情反复，预防并发症发生。

（董兆君）