血小板低凝血功能差怎么止血

弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的定义尚无统一意见，目前认为使用Muller-Berghaus（1995）述及的定义较为恰当，即“DIC为一种获得性综合征，其特征为血管内凝血活化致使血管内纤维蛋白形成，此过程中可伴有继发性纤溶活化或纤溶受抑。”，而国际血栓与止血学会/科学标准化委员会（SSC/ISTH）于2001年将DIC的定义修订如下：“DIC是不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征，它既可由微血管系统受损而引起，亦可导致微血管系统损伤，当其严重时可致脏器功能衰竭。”

【病因】

1.感染性疾病 占DIC病因的30%～40%。包括细菌、病毒、真菌、立克次体和原虫感染及其他如钩端螺旋体病、回归热、组织胞浆菌病等。

2.恶性肿瘤 占DIC病因的20%～30%。包括各类癌症、肉瘤、血液系统恶性肿瘤及恶性组织细胞病均可发生DIC。

3.病理产科 占DIC病因的8%～20%。可见于羊水栓塞、前置胎盘、死胎滞留、胎盘早剥、妊娠中毒症、葡萄胎、子宫破裂等，以羊水栓塞最常见。

4.手术与创伤 占DIC病因的10%～15%。可见于胃、肺、胰腺、脑、前列腺等手术，亦可见于体外循环、器官移植等大手术。广泛骨折、大面积烧伤、挤压综合征、蛇咬伤、脑外伤、冻伤、电击伤时，亦常发生DIC。

5.内、儿科疾病 占DIC病因的15%～20%，包括心血管、消化、泌尿、血液和内分泌系统疾病等均可引起DIC。另外，中暑、脂肪栓塞、输血反应、药物反应及移植物抗宿主病等也可为DIC的病因。

【诱因】

1.休克 休克既是DIC重要临床表现之一，亦是DIC的重要诱因。其机制是：①休克导致血流淤滞，有利于DIC的产生发展；②休克时儿茶酚胺代谢产物活化血小板、激活凝血过程；③休克导致组织细胞缺氧坏死，引起组织因子（tissue factor，TF）释放，启动外源性凝血系统。

2.酸中毒 酸中毒可使DIC发生率增加3～4倍。其机制是：①酸中毒使血液凝固性增高；②血小板聚集性增强；③酸性代谢产物对血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VEC）有损伤作用。

3.缺氧 缺氧状态下的组织坏死、细胞溶解、TF释放、VEC损伤及代谢性酸中毒等均与DIC的发生发展有关。

【发病机制】

1.凝血系统活化

（1）血管内皮损伤：细菌、病毒、抗原抗体复合物、组织损伤及休克、缺氧和酸中毒等损伤VEC，致内皮下基膜和胶原组织暴露，血小板发生黏附和聚集，因子被激活，a导致内在凝血系统反应，同时血小板释放血小板第3因子（PF3），促进Fb沉着及血管内凝血。

（2）组织损伤：TF广泛地存在于各部位组织细胞，以脑、肺、胎盘等组织最丰富。当血管损伤后，TF与血液接触后引起凝血系统激活，从而引起血管内凝血。

（3）血细胞破坏：红细胞损伤后释放出大量红细胞素，血小板损伤后释放出ADP和PF3等，可激活凝血系统。白细胞破坏时可以释放出溶酶体酶和组织凝血活酶样物质，进而促进凝血酶的生成，诱发DIC。

2.抗凝系统的受抑

（1）抗凝血酶：抗凝血酶（AT）为凝血酶最重要的抑制剂。脓毒症时AT明显减少。其原因是：①因中和产生的凝血酶而被消耗；②被中性粒细胞活化后释放的弹性蛋白酶降解；③肝脏合成AT受损。

（2）蛋白C系统：包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）与凝血酶调节蛋白（TM）。AT减少时可见PC系统受损。内毒素实验模型中证实TM下降，故PC活化能力降低，使受试机体潜在地呈现出高凝状态。

（3）组织因子途径抑制物（TFPI）：给予TFPI可完全抑制内毒素诱导的凝血酶生成，使动物死亡率明显降低。DIC时，TFPI水平仅轻度降低。

3.纤溶系统受损 内毒素血症使VEC释放纤溶酶原激活剂，可见初期纤溶活化增强，继而明显下降。严重DIC患者血浆中可检出被凝血酶反馈而活化的FXI，凝血酶依赖型FXI被认为是纤溶抑制的指标，它影响Fb的移除。此外，DIC患者血浆中的凝血酶可灭活单链尿激酶，从而影响其对纤溶酶原（PLG）的激活。

【临床表现】

1.出血 DIC出血发生率达80%～90%，主要发生在消耗性低凝血期和继发纤溶亢进期。常有以下特点：①不能用原发病解释的多部位、多脏器的自发性出血；②早期可表现为注射部位淤斑或出血不止或试管内血不凝固；③严重者可致颅内出血且常为DIC的致死病因；④单纯补充凝血因子而不辅以抗凝治疗，有时不仅不能纠正出血，甚至加重病情。

2.循环衰竭或休克 DIC休克发生率为42%～83%。常有以下特点：①起病突然，出现不能用原发病解释的低血压休克时应高度怀疑DIC；②常伴有全身多发性出血倾向；③早期常出现重要脏器功能障碍甚至出现多器官衰竭；④休克多为顽固性，常规抗休克治疗效果不佳。

3.微血栓形成及脏器栓塞 DIC有微血栓表现占78%，多在DIC晚期发生。DIC的微血栓可出现在各个脏器，但常见的是肾、肺、肾上腺及皮肤，其次是胃肠道、肝、脑、胰及心脏等。

4.血管内溶血 DIC时可出现血管内溶血。临床上表现为黄疸、腰痛、酱油色尿、少尿、无尿等症状，这些症状的出现率为10%～20%。

【临床类型】

根据血管内凝血发病快慢和病程长短，可分为3种临床类型：

1.急性型 占60%。其特点为：①突发性起病，一般持续数小时或数天；②病情凶险，可呈暴发型；③出血倾向严重；④常伴有休克；⑤常见于暴发型流脑、流行性出血热、病理产科、脓毒症等。

2.亚急性型 占20%。其特点为：①急性起病，在数天或数周内发病；②进展较缓慢，常见于恶性疾病，如急性白血病、肿瘤转移、死胎滞留等。

3.慢性型 临床上少见。其特点为：①起病缓慢；②病程可达数月或数年；③高凝期明显且出血不重，可仅有瘀点或瘀斑。

4.亚临床型 占20%。临床表现不明显，仅能根据实验室检查确诊为DIC。

【临床分期】

1.初发性高凝期 为DIC的早期表现，此期临床表现为皮肤、黏膜栓塞坏死，实验室检查显示高凝状态，凝血时间（CT）、凝血酶原时间（PT）缩短，血小板及凝血因子减少不明显。

2.消耗性低凝期 由于广泛血管内凝血产生，大量的凝血因子和血小板被消耗，一般可有出血倾向。显示PT延长、血小板及凝血因子减少。

3.继发性纤溶亢进期 多出现在DIC晚期，Fb溶解亢进导致继发性纤溶，产生具有抗凝性质纤维蛋白降解产物（FDP），血液逐渐从最初的高凝变成低凝状态，导致广泛性出血。

栓塞与出血倾向相继或同时存在成为本病的基本病理过程。这三个阶段往往交叉出现，造成DIC在出、凝血问题上的复杂性。

【实验室检测】

1.检测项目分类

（1）反映消耗性凝血障碍的检查：包括血小板计数（APC）、CT、PT、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、凝血酶原活化肽片段（F1＋2）、TF、TFPI、FXa、可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、AT以及PC活性测定等。

（2）反映血小板激活的分子标志物检查：包括血小板P选择素（GMP-140）、血小板因子4（PF4）和β血小板球蛋白（β-TG）以及血栓烷B2（TXB2）测定。

（3）反映Fb形成及Fb溶解亢进的检查：包括血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）、FDP、凝血酶时间（TT）、D二聚体、纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）、α2抗纤溶酶（α2AP）及PLG测定等。

（4）反映血管内皮细胞损伤的分子标志物检查：包括血浆内皮素1（ET1）、TM、组织型纤溶酶原活化素（tPA）、纤溶酶原活化素抑制物1（PAI-1）。

2.筛选实验

（1）APTT、PT、TT：早期测定值正常不能排除DIC。APTT与PT延长表示凝血活化，导致凝血因子消耗，故对其连续动态观测有助于诊断与治疗。

（2）血小板：血小板进行性下降有助于急性DIC的诊断。血小板减少表明凝血酶生成后导致血管内血小板大量聚集。血小板稳定表明凝血酶生成已停止。

（3）Fbg、FDP：Fbg作为急相反应蛋白消耗较慢，血浆水平较稳定。FDP增高对DIC诊断有一定意义，甚至有人认为DIC时FDP不增高可排除诊断。

（4）单因子测定：AT与PLG检查值低于正常50%，结合临床其他指标，急性DIC的诊断常可成立。PC、PAP与PAI-1等指标亦与DIC的诊断密切相关。

（5）凝血活化的指标：凝血活化的标志物包括TAT及可溶性纤维蛋白（sFb）等。TAT反映凝血酶的生成。sFb是标志凝血活化的特异性试验，以sFb结合多项实验指标对DIC的诊断甚为有助。

（6）纤溶活化指标：纤溶活化标志物包括FDP、D二聚体、α2-AP与PAP等。D二聚体正常对血管内凝血有高度否定价值。但FDP与D二聚体升高并不能确认血管内凝血。测定α2-AP有助于判断纤溶的动力学改变。PAP测定对纤溶活化、耗竭与抑制有较好的判断作用。

3.实验室检测

（1）第1期：即血液止血系统功能代偿期，显示止血成分无明显消耗，APTT、PT、TT、APC均属正常范围；F1＋2与TAT升高；AT浓度减低；血浆中有可疑的sFb。

（2）第2期：即血液止血功能失代偿期，显示血小板与凝血因子减低，APTT与PT延长；TT多正常或稍延长；APC、Fbg与AT降低并呈进行性下降；F1＋2、TAT、FDP明显增加；sFb增加。

（3）第3期：即DIC充分发展期，充分显示出止血物质的消耗，APTT、PT、TT极度延长，甚至不凝血；APC低于DIC初期值的40%；Fbg、AT含量与凝血因子明显降低；F1＋2、TAT、FDP明显增加；sFb亦增加。

【诊断】

1.DIC诊断标准

（1）存在易致DIC的基础疾病。

（2）有下列2项以上临床表现：①严重或多发性出血倾向；②不能用原发疾病解释的微循环障碍或休克；③广泛性皮肤、黏膜栓塞，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭；④抗凝治疗有效。

（3）实验室检查符合下列条件：①同时有下列三项以上实验异常：APC＜100×109/L或呈进行性下降或下列两项以上血小板活化分子标志物血浆水平增高（β-TG；PF4；TXB2；GMP-140）；Fbg＜1.5g/L或＞4.0g/L，或呈进行性下降；3P试验阳性，或血浆FDP＞20mg/L或血浆D二聚体水平增高；PT延长或缩短3s以上；AT＜60%或PC活性下降；PLG＜300mg/L；因子Ⅷ：C活性＜50%；ET1＞80pg/ml或TM增高。②疑难或特殊病例应有下列两项以上异常：F1＋2、TAT或FPA含量增高；TF含量增高或TFPI水平下降；SFM含量增高；PAP水平升高。

2.前DIC（pre-DIC）诊断标准 典型DIC并不难诊断，但这种状态治疗非常困难。为了早期诊断DIC，有学者提出DIC前状态（pre-DIC）的概念。Pre-DIC是指临床上有DIC病因存在，同时有凝血和纤溶反应异常，但尚未达到DIC的确诊标准。由于Pre-DIC较DIC治疗效果好，因此其诊断尤为重要。

（1）存在易致DIC的基础疾病。

（2）有下列1项以上临床表现：①皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成；②原发病不易解释的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及发绀等；③不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；④抗凝治疗有效。

（3）有下列3项以上实验异常。①正常操作条件下，采集血标本不易凝固，或PT缩短＞3s，APTT缩短＞5s。②血浆血小板激活分子标记物含量增加：β-TG；PF4；TXB2；GMP-140。③凝血激活分子标记物水平增高：F1＋2；TAT；FPA；SFM。④抗凝活性降低：AT活性降低；PC活性降低；⑤VEC受损分子标志物增高：ET1；TM。

【治疗】 主要治疗原则包括基础疾病处理及诱因清除、抗凝治疗、替代支持治疗、抗纤溶治疗、溶栓治疗及对症治疗等。不同原发病引起DIC的机制不完全相同，必须根据具体情况，采取综合措施，才能达到较满意的治疗效果。

1.原发病治疗 及时控制感染，尽早结束病理产科与癌症的手术介入与化学治疗等原发病的治疗及休克、酸中毒及缺氧等促发诱因的消除是终止DIC病理过程的关键措施，也是治疗DIC成败的关键。

2.替代疗法 凝血因子和血小板的补充是DIC治疗中的一项重要措施。其适应证是：①有明显血小板或凝血因子减少；②已进行病因及抗凝治疗，DIC未能得到良好控制。主要制剂包括新鲜全血及血浆、血小板悬液、Fbg、FⅧ及凝血酶原复合物。

3.抗凝治疗 抗凝治疗迄今仍是终止DIC病理过程、减轻器官功能损伤、重建凝血抗凝平衡的重要措施。抗凝疗效与DIC的基础疾病、抗凝治疗时机、剂量和方法有关。

（1）肝素

①适应证：严重出血，DIC诱因不能迅速去除；DIC的高凝期，或不能确定分期，可先给肝素，后用抗纤溶药及补充凝血因子，或同时应用上述制剂；慢性及亚急性DIC。

②禁忌证：有手术或组织损伤创面未经良好止血者；近期有大咯血的结核病或有大量出血的活动性溃疡病或出血性脑卒中；蛇毒所致DIC；有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进的晚期DIC。

③肝素用法：可有微量10～15mg/d、小剂量50～100mg/d、中剂量100～120mg/d、大剂量＞300mg/d、超大剂量＞500mg/d等用法；现多提倡使用小剂量肝素治疗DIC，其优点是可皮下注射或静脉输入，无出血并发症，不需进行实验室监测；肝素奏效的指标包括出血停止、休克解除、脏器功能改善、PT时间较治疗前缩短5s以上、Fbg浓度与APC稳定；DIC肝素治疗疗程多为5～7d。在病因去除与临床症状好转的前提下，可逐步减量至停用，不可骤停而致复发，最好在停药后6～8h复查凝血指标1次，以后每日监测1次，共3～5d。

④低分子量肝素逐步在临床上得到应用，与普通肝素相比，具有以下优点：抗凝作用可预测，勿需严密监测；半衰期较长，每天仅需给药1～2次；肝素诱导的血小板减少性紫癜少见；对AT依赖性较少，抗FⅩa作用强，而抗凝血酶作用较弱。

（2）抗凝血酶（AT）：约80%的急性DIC患者AT水平消耗性降低。这既可降低人体抗凝活性，加速DIC病理过程，也导致肝素治疗效果不佳及增加出血并发症。因此适时适量补充AT是DIC治疗中的关键措施之一。

AT浓缩物使用剂量为120～250U/（kg·d），连用3d为1疗程，如同时加入500～1 000U肝素静滴，可加强抗凝效果。

4.抗纤溶抑制治疗

（1）适应证 ①有明显纤溶亢进的临床及实验证据的DIC患者。②DIC晚期，继发性纤溶亢进已成为迟发性出血的主要原因。

（2）主要制剂 ①6-氨基己酸：首剂4～6g，静滴；②对羧基苄胺：200～500mg/次，1～2次/d，静滴；③抑肽酶：8万～10万U/d，分2～3次，静滴。

（3）应用注意 ①剂量不应太大；②注意有无休克，休克时用药可引起血栓；③注意尿量，少尿时用药可引起血栓。

5.溶栓疗法 由于DIC发生时体内即出现纤溶，故溶栓治疗应用很少，但下列情况可酌情使用：①明显脏器功能不全，经前述治疗未能有效纠正；②DIC末期，凝血及纤溶过程已终止，而脏器功能恢复差；③有明显血栓栓塞的表现。主要药物有尿激酶、单链尿激酶、t PA。

6.其他治疗

（1）皮质激素：不做常规应用，但下列情况可酌情使用：①基础疾病需要皮质激素治疗者；②脓毒性休克并DIC已经抗感染治疗者；③并发肾上腺皮质功能不全者；④血小板重度减少，出血症状严重者。

（2）右旋醣酐-40及山莨菪碱（654-2）：有助于改善微循环及纠正休克，DIC早、中期可应用。

（程明华　姚咏明）