免疫调节()

第一节　免疫调节(Immunoregulation)

免疫调节(immunoregulation)是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各种免疫细胞和免疫分子以及免疫系统和神经内分泌系统间相互作用，从而构成一个既相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持在合适的强度，以保证机体内环境的稳定。免疫调节不仅决定了免疫应答的发生，也决定了免疫应答的强弱。

一、分子水平的免疫调节

1.抗原对免疫应答的调节

抗原是引起免疫应答的始动因素。抗原的剂量、性质、给予途径及不同抗原之间的竞争对免疫应答都有调节作用。

(1)在一定的范围内，增加抗原浓度可增强免疫应答。随着抗原的清除，免疫应答幅度逐渐下降。但是如果抗原的剂量过低或过高，则可诱导机体的免疫耐受。大剂量的蛋白质抗原在没有佐剂的情况下，能诱导免疫耐受，而加入佐剂后可诱导出正常的免疫应答。这是因为没有佐剂时，抗原提呈细胞不能被充分活化，不能表达高水平的协同刺激分子，T细胞因缺乏第二信号而难以合成和分泌IL-2，称为无能细胞。因此这种因缺乏佐剂引起的免疫耐受，可以通过给予高浓度的IL-2而得到逆转。临床上疫苗和抗血清的制备，应特别注意选择合适的佐剂。

(2)抗原的性质能影响免疫应答的类型。脂多糖(LPS)和荚膜多糖等TI-Ag，通常只能诱导机体产生IgM；而蛋白质抗原能同时引起机体的细胞免疫和体液免疫应答。

(3)给予抗原的途径能决定诱导机体产生的是免疫应答还是免疫耐受。皮下或皮内接种蛋白质抗原可激发较强的免疫应答，而相同的抗原经口服或雾化吸入则有可能引起免疫耐受。这可应用于免疫预防和治疗迟发型超敏反应。

(4)几种不同抗原进入机体的时间顺序也会影响机体的免疫应答。当两种抗原先后进入同一机体时，先进入的抗原可抑制机体对后进入抗原的免疫应答，这种抗原之间的竞争抑制作用对维持机体的免疫平衡有重要调节作用。结构相似的抗原具有相互干扰特异性抗体应答的能力。如果在用绵羊红细胞(SRBC)对小鼠进行免疫的前三天，用抗原结构相似的马红细胞(HRBC)先行注射，小鼠抗SRBC抗体的数目将会显著减少，同理SRBC亦会干扰HRBC特异性抗体的生成。因此如果要抑制或消弱针对某一抗原的特异性抗体应答，可以采用一个结构相似的抗原分子与之竞争。然而T细胞识别的是由MHC分子提呈的抗原肽，如果我们能够人工合成一些与天然抗原肽相似的肽段，这些肽段能和MHC分子结合但不被T细胞识别将可以抑制或消除特定T细胞介导的免疫应答。

2.抗体对免疫应答的调节

抗体是体液免疫应答的产物，抗体主要通过负反馈机制调控免疫应答的强弱和时限。

(1)抗体和抗原结合后，在补体和吞噬细胞的参与下，排除抗原，去除了对免疫应答的刺激。可保证免疫应答的自限性。

(2)抗原抗体复合物对免疫应答也具有免疫调节作用，根据参与免疫复合物的抗体类别的不同，可产生两种不同的结果。

IgM形成的免疫复合物可增强对该抗原的免疫应答，其机制可能是通过APC表面的FcR或C4bR捕获与IgM结合的抗原比直接捕获抗原更有效。

若形成的免疫复合物特异性抗体是IgG，则可抑制对该抗原的免疫应答，其机制可能是IgG形成的免疫复合物中的抗原与BCR结合，免疫复合物中的抗体的Fc段与同一B细胞上的Fc γ RⅡ结合，从而形成了BCR与Fc γ RⅡ交联，导致产生抑制信号，阻断B细胞的应答(图14-1)。

免疫应答过程中首先产生IgM，类别转化成IgG，标志着体液免疫应答达到高峰。前者形成的免疫复合物促进免疫应答，而后者形成的免疫复合物抑制免疫应答，这表明抗体的类别转化也间接地调控免疫应答的强度。

图14-1　抗体对免疫应答的抑制

应该指出的是免疫复合物中的抗原必须为多决定簇或成凝集状态，否则无法使BCR与Fc受体交联。由于蛋白质抗原往往拥有众多不同的抗原决定基，因此免疫复合物中的抗原决定基可与众多特异性不同的BCR结合，结果抗体的反馈调节不仅抑制了产生该抗体的B细胞，而且抑制了具有其他特异性的B细胞，即免疫复合物中其他抗原决定基针对的B细胞。这一现象在病毒感染中经常看到。机体接触第一种病毒时，会对所有的抗原决定基产生抗体，但以后再接触另一种病毒时，只要这种病毒带有与第一种病毒相同的抗原决定基，那么即使这种病毒带有其他免疫原性很强的抗原决定基也不能刺激相应的B细胞克隆增殖，而只能产生针对与第一种病毒相同的决定簇的抗体。只有当机体再次接触的病毒与第一种病毒完全没有相同的决定簇时，机体才会针对这种病毒上新的决定簇产生抗体，这种现象被称为抗原的原罪(original antigenic sin)。这一机制可能是一种经济高效的调节手段，对机体有利，因为机体只需用第一种病毒刺激出的记忆B细胞，就能快速有效地清除各种不同的病毒，而且在一定程度上可以避免过多激活B细胞，因交叉反应而引起自身免疫病。但抗体对记忆B细胞无反馈作用。

(3)独特型-抗独特型网络调节。独特型-抗独特型网络(idiotype-anti-idiotype network)学说是Jerne于1974年提出的，Jerne认为这一网络的作用是维持免疫系统的稳定。

①独特型：一个抗原受体所特有的抗原决定基或表位称为独特位(idiotope)，一个抗原受体可具有多个独特位，所有独特位的总和称为独特型(idiotype)。

②Jerne提出，当一个抗原刺激一个特异性B细胞或T细胞免疫应答时，这一免疫应答又能诱导新一轮抗独特型应答，所产生的抗体或T细胞能识别对抗原产生应答的具有独特型的淋巴细胞抗原受体，促进或抑制具有该抗原受体的淋巴细胞的激活。这一独特型-抗独特型网络维持免疫系统的稳定。一群抗原特异的、结构均一的抗体分子，当数量足够大时，可以作为抗原在自身体内诱发抗抗体的产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独特型，因而这一抗抗体(Ab2)称抗独特型(anti-idiotype，AId)抗体。结构上，独特型主要存于抗体的抗原结合部位，即CDR区，另一些则分布在接近这一抗原结合部位的V区支架部分。这样，抗独特型抗体就有两种，分别针对V区的支架部分(α型，即Ab2α)和抗原结合部位(β型，即Ab2β)。图14-2中抗体Ab2β，因其结构和抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和Ab1结合，因而β型的抗独特型抗体，被称为体内的抗原内影像(internal image)。

③独特型-抗独特型网络调节：图14-2表明，抗原进入体内后，B细胞能以BCR识别该抗原并发生克隆扩增，大量分泌特异性抗体(Ab1)，后者再作为抗原，诱导抗独特型抗体(包括Ab2α和Ab2β)的产生。Ab2α可封闭抗原与B细胞的抗原受体结合而抑制免疫应答；Ab2β可模拟抗原，刺激产生Ab1的B细胞克隆，促进免疫应答。Ab2的独特型又可刺激相应B细胞克隆产生Ab3，Ab3的许多特性与Ab1相同，如此反复，构成网络。随着每一轮抗独特型B细胞的激活，独特型的浓度逐渐降低，直到独特型浓度降低到不足以引起下一轮抗独特型应答时终止。事实上，这一网络在抗原进入前已存在，只是针对某一特定抗原的Ab1及相应的Ab2、Ab3等，在数量上并未达到能引起应答性连锁反应的阈值。该抗原一旦出现，则Ab1的数量上升，突破原有的阈值和平衡。如果抗原持续存在，网络将暂时维持在一个新的平衡点。

T细胞受体也有独特型，它们通过MHC分子提呈后被相应的抗独特型T细胞识别。T细胞的独特型-抗独特型网络也能以上述相同方式起免疫调节作用。

图14-2　独特型网络示意图和抗原内影像

独特型网络在免疫调节中起重要作用。在免疫应答早期可促使应答的发生，而在晚期则会抑制应答的发生。

④应用独特型网络进行免疫干预：抗独特型既包括抗独特型抗体和相应的B细胞，也包括抗独特型调节性T细胞，两方面皆可构成有效的反馈成分，调节抗体及效应T细胞介导的特异性免疫应答，并为免疫干预提供手段(图14-3)。这一干预主要包括两方面。一是应用抗原内影像(Ab2β)特异性具有的结构特点，通过Ab1(或Ab3)增强机体对抗原的应答。理论上用于抗感染免疫，特别适用于对付那些不宜直接对人体进行接种的病原体。二是在体内诱导Ab2(或抗独特型调节性T细胞)的产生，以最终减弱或去除体内原有Ab1(或相应的细胞克隆)对抗原的特异性应答，主要用于防治自身免疫病，以抑制自身反应性抗体或自身反应性T细胞的产生。

3.补体对免疫应答的调节

补体成分通过和细胞表面的补体受体结合而调节免疫应答。由于滤泡树突状细胞(FDC)大量表达C3b受体，因而能捕捉C3b-Ag-Ab复合分子，使之表达于FDC表面，起着持续活化B细胞的作用。另外，B细胞的活化，除了依赖表面BCR识别抗原分子，还需要辅助受体的参与。B细胞表面的CD21分子即为辅助分子，配体是补体成分C3d及C3dg等。C3d可以和抗原分子发生共价结合，当抗原-C3d复合物分别和BCR及CD21交联时，CD21通过另一辅助受体CD19分子活化胞内的蛋白酪氨酸激酶，促使B细胞激活。据估计，由“C3d-CD21-CD19”启动B细胞活化的辅助途径，可明显提高抗原对B细胞的激活，抗原浓度可减少10～100倍。

图14-3　独特型免疫网络示意图

4.免疫细胞抑制性受体的反馈调节

(1)免疫细胞活化信号和抑制信号

1)信号转导中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶

免疫细胞受体参与的调节通过信号转导实现，其中涉及蛋白磷酸化和脱磷酸化，分别由蛋白激酶(protein kinase)和蛋白磷酸酶(phosphatase)所促成。蛋白质中能够发生磷酸化的氨基酸主要有两类：酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸。作用于这些残基的激酶和磷酸酶有不同的功能和名称，例如引起酪氨酸残基发生磷酸化和脱磷酸化的两种酶，分别称为蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。一般说来，免疫细胞激活性信号的传递，依赖于各种激酶或信号分子的磷酸化。而抑制作用的产生，则与已发生磷酸化的激酶或信号分子的脱磷酸化作用有关。因而PTK和PTP在免疫细胞激活信号的正负调节中发挥重要作用。

需要指出的是，大量的PTK和PTP是游离于胞浆中的，经由受体分子传递的信号要借助PTK和PTP在各种底物上发挥作用，它们必须先被招募到胞膜内侧并靠近受体跨膜分子的胞内段。这一过程的完成借助两种结构，一种在受体分子胞内段上，是一类序列特定的氨基酸基序，另一类在被招募的酶或信号分子上，称为SH2结构域，这就是说，游离于胞质中的PTK和PTP可借助各自分子上的SH2结构域或与受体分子上的特定基序的结合而聚集在胞膜内侧，行使功能。

由于PTK和PTP的作用相反，招募它们的基序分别称为ITAM，即免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)和ITIM，即免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)，它们分别存在于免疫细胞激活性受体和抑制性受体的胞内段。

2)免疫细胞表达的两类功能相反的受体

①激活性受体：受体分子胞质区带有ITAM，其基序为：…YxxL/V x_(7－11)YxxL/V…

其中Y为酪氨酸，L/V为亮氨酸或缬氨酸，x代表任意氨基酸。YxxL/V中的酪氨酸在PTK的作用下发生磷酸化后，可被带有SH2结构域的其他PTK分子和信号分子所识别，后者被招募并进一步活化，启动激活信号的转导。

②抑制性受体：受体分子胞内段所带有的ITIM，其基序为：…I/VxYxxL…

ITIM中供SH2识别的YxxL虽然可以和ITAM中的YxxL/V相同，但其酪氨酸残基一侧相隔一个任意氨基酸之后必须是异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)等疏水性氨基酸。由此造成带有SH2结构域的PTP而不是PTK对ITIM中的Yp(p指磷酸根)进行识别。结果，PTP被招募并进一步活化，由PTK参与的激活信号转导通路即被截断。

抑制性受体要发挥负向调节作用，需要和激活性受体同时被交联。这是因为抑制性受体中招募PTP的ITIM必须先要发生磷酸化，使其中的酪氨酸从Y成为Yp，这有赖于激活性受体相关联的PTK(称为Src)活化后，为Y提供磷酸根；如果激活信号通路中的酪氨酸没有发生磷酸化，PTP即丧失靶目标，无法行使脱磷酸化的功能。以B细胞的FcR的抑制作用为例加以说明。该处ITIM中酪氨酸残基Y先从激活的PTK-Src得到磷酸根成为Yp，然后招募并使得带有SH2结构域的PTP(称为SHP-1和SHIP)活化，一方面通过三磷酸肌醇(IP3)的脱磷酸化而关闭钙通道，另一方面直接使得因磷酸化而被激活的多种信号分子如磷脂酶C和Vav等失活，终止由BCR启动活化信号的传递。

3)免疫细胞抑制性受体及其临床意义

T细胞：CTLA-4。T细胞的活化需抗原识别信号和协同刺激信号，接受协同刺激信号的受体除了CD28外，还有CTLA-4，然而两者作用相反。CD28和B7结合为T细胞提供激活信号；CTLA-4和B7结合后，提供抑制信号。因而CTLA-4属于抑制性受体，分子胞内段带有ITIM。由于CTLA-4的表达是在T细胞活化之后，因而这一抑制是针对已激活的T细胞，对已经出现的特异性免疫应答的强度作反馈性下调。应用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗体进行免疫干预，能抑制或增强特异性T细胞活性，已在抗肿瘤、器官移植和自身免疫病防治中初见成效。

B细胞：Fc γ RII-B。在特异性免疫应答中，B细胞激活并分化成浆细胞，产生特异性抗体。大量抗体的出现，除了清除抗原外，还产生抗原抗体复合物，以及抗抗体。它们可以起交联作用，一侧和BCR结合，另一侧和B细胞表面的Fc γ RⅡ-B结合，遏制B细胞的分化，从而下调机体的免疫应答。临床上，类风湿性关节炎患者中由于存在抗Fc抗体，封闭了IgG分子上的Fc段，使B细胞表面的Fc γ RⅡ-B得不到和相应配体结合的机会，造成抑制性信号转导通路不畅，引起自身抗体含量增高。

杀伤细胞(NK和CTL)：KIR和CD94/NKG2A。天然杀伤细胞(NK)和某些CD8⁺细胞毒性T细胞(CTL)的抑制性受体分成两种类型。Ⅰ型称杀伤细胞抑制性受体(KIR)，属免疫球蛋白超家族，受体分子的胞外部分带有2～3个Ig结构域，它们的配体是一些特定的HLAⅠ类抗原分子和非经典的HLA-G分子；Ⅱ型属C型凝集素受体，在人体中称CD94/NKG2A，识别由Ⅰ类分子HLA-E提呈的肽段。此类受体可阻断杀伤性受体的信号转导，导致细胞毒性效应障碍。生理条件下，胎盘滋养层细胞高表达HLA-G/HLAE，从而使抑制性受体激活，有利于保护胎儿在分娩前不被母体排斥。

肥大细胞(Mast cell)：Fc γ RII-B。肥大细胞的抑制性受体亦为Fc γ RII-B，结构同B细胞抑制性受体。该受体通过和肥大细胞激活性受体Fc ε RⅠ交联，发挥负向调节作用。

表14-1　免疫细胞的激活性受体和抑制性受体

KIR表达于CD8⁺CTL等，DAP12分别和KIR及CD94/NKG2结合后构成NK细胞的激活性受体。抑制性受体对不同的细胞及受体类型ITIM结构可有差异：FcrRII-B：I/ VxYxxL；CTLA-4：GxYxxM；KIR：YxxL(x)₂₆YxxL；CD94/NKG2A：YxxL(x)₂₈YxxL

二、细胞水平的免疫调节

1.T细胞亚群及其相互作用

(1)CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞免疫细胞中T细胞是最重要的调节成分，对免疫应答履行上调和下调的功能。CD4⁺T细胞往往协助B细胞进行分化和产生抗体，而CD8⁺T细胞则具有杀伤和抑制作用。因而常用单抗测定机体外周血白细胞中CD4和CD8阳性细胞百分比，进行机体免疫状态的初步评估。如，CD4/CD8之比上升，提示免疫应答的正调节占优势，而比值下降甚至小于1时，提示免疫功能低下。但是，把细胞表面标志和功能间的联系绝对化却是不可取的。原因是，第一，能显示抑制作用的T细胞即抑制性T细胞(suppressor T cell，Ts)，迄今尚未找到特定的表面标志；第二，CD4⁺T细胞中又分为Th1和Th2，在一定的条件下，两种可互为抑制细胞；第三，已经确认存在CD4⁺杀伤性T细胞，因而不能说CD4⁺T细胞一定发挥上调作用；第四，人体CD8⁺T细胞中也还有一类显示反抑制活性的细胞，在免疫应答中发挥上调作用。因而，在分析临床标本时，在检测表面标志的同时，最好作细胞功能分析。

(2)Th1和Th2细胞及细胞因子的参与在细胞因子IL-12和IL-4的作用下，CD4⁺ Th0细胞可进一步向Th1或Th2分化。Th1主要介导细胞免疫和炎症反应，涉及抗病毒、抗胞内寄生菌和移植物排斥；Th2主要参与B细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病。两个亚型皆可分泌多种细胞因子，可使其相互成为抑制细胞(图14-4)。例如Th1分泌的IFN-γ，对Th0向Th2分化有抑制作用；而Th2分泌的IL-10以及TGFβ，增强Th2，而抑制Th1的生成。这样，Th1的大量扩增及其释放的细胞因子，可遏制Th2及其介导的免疫效应或疾病；反之Th2的大量扩增及其释放的细胞因子，可遏制Th1及其介导的免疫效应或疾病。在这个意义上，Th1是Th2的抑制细胞，反之亦然，它们在免疫调节中互相拮抗，起着十分微妙的作用。

(3)Th1和Th2类型的逆转及其临床意义Th1和Th2各自分泌的细胞因子在功能上的差异，为免疫干预和改变特定疾病状况下的Th细胞类型，提供了有效的手段。例如，麻风病患者体内特异性Th2大量增殖，产生的IL-4和IL-10，阻止Th0向Th1分化。而胞内寄生性麻风杆菌可感染巨噬细胞，巨噬细胞只有在Th1的作用下，才能有效地使胞内溶酶体酶激活，杀灭胞内麻风杆菌。Th1不能充分激活，造成病情难以控制。应用IFN-γ，可抑制Th2而上扬Th1，使两种细胞间的比例发生逆转，促使Th1发挥功能，使巨噬细胞被有效激活并杀灭麻风杆菌，瘤型麻风(重型)有希望向结核型麻风(轻型)转化。

图14-4　Th1/Th2及其分泌的细胞因子在功能上的拮抗

2.专职调节性T细胞(CD4⁺CD25⁺Treg)

以CD4和CD25双阳性为主要标志的T细胞亚群具有重要的免疫调节功能，被称为CD4⁺CD25⁺专职调节性T细胞(CD4⁺CD25⁺Treg)。将去除CD25⁺T细胞的脾细胞悬液输入T细胞缺陷的同系小鼠体内，受者小鼠将产生各种自身免疫病的表现。如果将CD4⁺ CD25⁺Treg细胞进行过继转移，则自身免疫损伤得到了控制。这些结果提示CD4⁺CD25⁺ Treg是维持自身免疫耐受不可或缺的调节细胞。

自然CD4⁺CD25⁺Treg细胞自CD4T细胞在胸腺内分化而来，此过程需要FoxP3基因的诱导性表达或持续性表达。该基因缺乏将导致人类的性联、免疫调节性失调性多种内分泌疾病。目前认为FoxP3是控制自然CD4⁺CD25⁺T发育及发挥其功能的主要基因。

自然CD4⁺CD25⁺Treg控制免疫应答的机制是通过细胞-细胞的直接接触，诱导T效应

细胞的凋亡而发挥其抑制效应。最近研究表明颗粒酶B(granzyme B，GZ-B)是介导直接接触抑制的关键因子，GZ-B可诱导T效应细胞的凋亡。同时自然CD4⁺CD25⁺Treg可通过其表面的CTLA-4与APCs表面的共刺激分子CD80(B7-1)和CD86(B7-2)高亲和力结合，发挥对局部DC的免疫抑制效应。CD4⁺CD25⁺Treg可以下调CD80和CD86分子在DC上的表达从而使DCs成为无效的APCs。CD4⁺CD25⁺Treg还可分泌IL-10和TGFβ抑制APC。

3.其他细胞的免疫调节

B细胞可通过提呈抗原和分泌细胞因子调节免疫应答。巨噬细胞通过降解消除或减弱抗原的刺激作用来抑制免疫应答；同时，巨噬细胞分泌的至少50种以上的活性分子对免疫应答实施正、负调节效应。NK细胞早期可清除与抗原接触的APC，以维持适宜的特异性免疫应答，NK细胞还可通过产生淋巴因子实现免疫调节作用。

4.活化诱导的细胞凋亡对免疫应答的负反馈调节

(1)Fas和FasL　Fas介导的凋亡在特异性免疫调节中起重要作用。Fas又称CD95，是由325个氨基酸残基组成的受体分子。T细胞被激活后分泌大量的IL-2，IL-2促使激活的T细胞大量表达Fas。人FasL常以三聚体的形式作为可溶性FasL进入细胞外环境，并保留和细胞表面Fas配接的能力。Fas一旦和配体FasL结合，可通过Fas分子启动致死信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。Fas作为一种普遍表达的受体分子，可以出现在多种细胞表面，包括淋巴细胞。但FasL的表达却有其特点，通常只出现于活化的T细胞(特别是活化的CTL)和NK细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞，往往能够最有效地以凋亡途径致靶细胞于死地。但表达FasL的效应杀伤细胞会与自身表达的Fas结合，诱导自身的凋亡过程。出于这一考虑，常把Fas启动的效应细胞的凋亡称为活化诱导的细胞凋亡(activation-induced cell death，AICD)。

(2)活化诱发的细胞凋亡及其临床意义　FasL-Fas结合引发死亡信号的转导，不仅参与CTL等细胞对靶细胞的杀伤，并在免疫调节中起重要作用。这主要是由于T淋巴细胞被活化并发挥效应功能后，可借助自身表达的FasL和Fas的结合，使已发生特异性克隆扩增的T细胞(主要是CTL)数量迅速下降。图14-5表明，被释放的Fasl既可杀伤自己(自杀)，也可致其他T细胞于死地(自相残杀)，最后还可损伤被活化的B细胞，因为它们可表达Fas分子，这一反馈机制造成效应细胞的死亡，使特异性的细胞免疫和体液免疫应答同时受到下调。这种负反馈效应具有明显的克隆依赖性，也就是AICD主要抑制受到抗原活化并发生克隆扩增的T、B淋巴细胞。

图14-5　FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡

Fas和FasL基因发生突变后，可因其产物无法相互结合而不能启动死亡信号转导，上述反馈调节难以奏效。结果，不断受到自身抗原刺激的自身应答性T细胞失去一个有效的负反馈调节，增殖失控，引起淋巴结和脾肿大，产生大量自身抗体，呈现SLE样的全身性反应。Fas和FasL的突变，分别见于lpr及gld突变型小鼠，并在人类中找到相应的疾病，称自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。患ALPS的病儿，除了淋巴结和脾脏肿大，尚有溶血性贫血、淋巴细胞大量扩增、中性粒细胞减少等症状，表明Fas诱导的凋亡一旦不能正常发生，将使淋巴细胞增殖失控，诱发临床疾病。

三、神经-内分泌-免疫网络的调节机体是一个有机的整体

免疫系统行使功能时，必然受其他系统的影响和调节，其中影响最大的是神经和内分泌系统。神经内分泌系统和免疫系统之间通过共有的信号分子和受体实现信息传递，在整体水平维持机体的稳态。淋巴细胞表面表达各种激素受体、神经递质受体和神经肽受体，其中包括类固醇、儿茶酚胺、内啡肽、脑啡肽等激素和神经递质受体。所以神经系统可以通过神经递质直接地或通过对内分泌系统的控制间接地调节免疫系统。

神经递质/内分泌激素、受体以及各种免疫细胞及免疫分子之间可以构成调节性网络(图14-6)。其中包括：

图14-6　神经-内分泌免疫调节网络示意图

1.神经内分泌因子影响免疫应答

大多数神经递质和内分泌激素的受体都可在免疫细胞上找到，几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递质及内分泌激素的受体，免疫细胞可以产生原本在内分泌系统和神经系统合成的信息物质，称为免疫反应性(immunoreactivity)激素。免疫细胞既能分泌神经递质和内分泌激素，而且其表面还广泛存在接受各种激素信号的受体，这说明中枢神经系统和内分泌系统产生信号分子，能通过受体调节免疫细胞的功能。其中皮质类固醇和雄激素等内分泌因子下调免疫应答；而雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免疫应答。脑内许多激素也存在于外周免疫细胞中，如生乳素、促肾上腺皮质激素和γ-内啡肽。免疫过程及其产物可调控下丘脑-垂体-肾上腺及交感神经，后者发生变化后又调控免疫应答。

2.抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统

参与免疫应答的各种细胞因子也存在于神经细胞和内分泌细胞中，针对神经递质受体和激素受体的抗体将和相应配体发生竞争性的结合。

另外，多种细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，刺激皮质激素的合成，后者可下调Th1和巨噬细胞的活性，使得细胞因子的含量降低，导致皮质激素合成减少，解除了对免疫细胞的抑制。然后细胞因子含量又会增加，再促进皮质激素的合成。如此循环，构成调节网络。

现已知道机体中神经系统通过神经突触及其分泌的神经递质、内分泌激素，以及神经细胞分泌的细胞因子等作用于免疫系统调节免疫系统的功能，而反过来免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈于神经内分泌系统；同时，神经内分泌和免疫系统的细胞表面都有相关受体接受对方传来的各种信息，它们之间通过共同的化学信号分子和受体，有机地整合在一起，对内外环境变化发生协调一致的反应。因此从某种意义上说，免疫系统不仅是机体的一种防卫系统，它同时还是机体的另一重要的感受和调节系统。免疫系统和神经内分泌系统之间的这种双向的复杂作用，使两个系统内或系统之间得以相互交流和调节，构成神经内分泌免疫调节网络，共同维持机体的稳态。