第一节Ⅰ型超敏反应(

第一节　Ⅰ型超敏反应(Type I Hypersensitivity)

Ⅰ型超敏反应，俗称过敏反应(anaphylaxis)，主要由IgE抗体介导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放生物活性介质作用于效应器官而发病。其特点是：①发生快，消退快，故又称速发型超敏反应；②抗体为IgE；③介质引起生理功能紊乱，无明显的组织损伤；④有明显的个体差异和遗传倾向，表现为对某些变应原易产生IgE抗体，亦称过敏体质。

一、发生机制

Ⅰ型超敏反应的发生可分为两个阶段，即致敏阶段和发敏阶段(图15-1)。

致敏阶段(sensitization phase)指变应原初次进入机体，刺激机体产生IgE并结合到靶细胞上的过程。变应原通过各种途径进入机体，可选择性诱导变应原特异性B细胞产生IgE抗体。IgE以其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应的Fc ε RⅠ结合，使机体处于致敏状态。表面结合IgE的肥大细胞和嗜碱性粒细胞称为致敏靶细胞，该机体称为致敏机体。致敏状态可维持数月或数年，如长期不接触变应原，致敏状态可逐渐消失。

发敏阶段(effector phase)指致敏机体再次接触相同变应原，则变应原与致敏靶细胞表面IgE结合形成交联，导致靶细胞脱颗粒，合成并释放生物活性介质作用于效应器官而发病的过程。根据I型超敏反应的发生的快慢和持续时间的长短，可将其分为速发相(immediate phase)和迟发相(delayed phase)。速发相通常在再次接触变应原后数秒至数分钟内发生，主要由生物活性介质引起功能紊乱，一般在数小时后消退；迟发相通常在再次接触变应原数小时后发生，主要由新合成介质等引起功能紊乱并伴有炎症反应，一般持续24小时后逐渐消退。

图15-1　I型超敏反应发生机制

1.变应原

引起Ⅰ型超敏反应的抗原称变应原(allergen)，指能选择性激活CD4⁺Th2细胞和B细胞，诱导产生特异性IgE抗体的物质。变应原种类很多，主要有以下几类：①吸入性变应原，如植物花粉、真菌菌丝及孢子、尘螨排泄物、动物皮屑、昆虫毒液及酶类(蜂毒中的磷脂酶A2)等；②食物性变应原，如牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝等食物蛋白(鱼的肌浆蛋白、牛奶的β乳蛋白、鸡蛋的卵白蛋白和粘蛋白)，以及食品添加剂等；③药物性变应原，如青霉素、磺胺、普鲁卡因和有机碘等，其本身不具有免疫原性，与组织蛋白结合后获得免疫原性而成为变应原。中药穿心莲、板兰根、鱼腥草等也可引起过敏性休克。此外，由动物血清制备的抗毒素是异种蛋白，注入人体能诱发超敏反应。

2.IgE

IgE主要由鼻咽、扁桃体、气管及胃肠道等处黏膜固有层淋巴组织中的浆细胞合成，这些部位常是变应原入侵部位，也是I型超敏反应好发部位。正常人血清中IgE水平极低，而过敏患者血清中IgE抗体明显升高。

IgE的产生受多种因素的影响，其中细胞因子的调控作用显得尤为重要。Th2细胞分泌的IL-4和IL-13可促进IgE的产生，主要是通过诱导变应原特异性B细胞发生类别转换产生IgE；Th1细胞分泌的IFN-γ和单核-巨噬细胞分泌的IL-12可抑制IgE的产生，主要是通过抑制Th2活化来减少IL-4和IL-13的产生，从而减少IgE的产生。这两种细胞因子对防治过敏反应有潜在应用前景。

3.IgE Fc受体(FcεR)

IgE为亲细胞性抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE Fc受体(Fc ε RⅠ)结合，使机体处于致敏状态。IgE在血液中的半衰期虽然很短，但与细胞表面Fc ε RⅠ结合后却可在体内存留数月或数年之久，随后逐渐消失，过敏性也随之消退。

IgE Fc受体有两类，第一类为高亲和力受体即Fc ε RⅠ，第二类为低亲和力受体即Fc ε RⅡ。Fc ε RⅠ直接参与Ⅰ型超敏反应，主要表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面。Fc ε RⅠ与IgE结合使机体处于致敏状态，如相同变应原再次进入致敏机体，变应原与连接在致敏靶细胞表面两个或两个以上相邻的IgE分子结合，导致受体交联，从而启动活化信号，使靶细胞脱颗粒和新介质的合成释放，引发Ⅰ型超敏反应。

4.效应细胞

(1)肥大细胞(mast cell)和嗜碱性粒细胞(basophils)肥大细胞主要分布于皮肤、呼吸道、消化道黏膜下层和皮下结缔组织，嗜碱性粒细胞存在于血液中。两种细胞表面都表达高亲和力的Fc ε RⅠ，胞浆中均含大量嗜碱性颗粒，储存有肝素、白三烯、组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子等生物活性介质。当聚集的Fc ε RⅠ通过复杂的胞内信号传导，导致细胞内颗粒膜与胞浆膜融合时，立即释放储存介质，引起早期反应。效应细胞脱颗粒后，机体暂时处于脱敏状态，1～2天后细胞将重新形成颗粒。

另一方面，肥大细胞和嗜碱性粒细胞还可通过受体传导，活化PTK等一系列复杂的生化反应，分解自身细胞膜成分，生成新的生物活性介质，即新合成介质，释放至胞外，引起晚期反应。

(2)嗜酸性粒细胞(eosinophils)嗜酸性粒细胞主要分布于呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜组织中，血液中仅存少量。其可直接吞噬肥大细胞释放的颗粒，并能释放多种酶破坏生物活性介质(如释放组胺酶、芳香硫酸脂酶、磷酸脂酶D，分别灭活组胺、白三烯、血小板活化因子)，在Ⅰ型超敏反应中起负调节作用。另外，嗜酸性粒细胞还能释放大量致炎因子(如白三烯、血小板活化因子)，并合成多种毒性物质(如碱性蛋白、阳离子蛋白、神经毒素等)，参与Ⅰ型超敏反应的迟发相。

5.生物活性介质

生物活性介质有两类，一是预先存在颗粒内的介质，即预存介质(如组胺、激肽原酶、嗜酸粒细胞趋化因子等)；二是受刺激后新合成的介质(白三烯、前列腺素D2、血小板活化因子等)。其主要生物学活性为：①小血管扩张、毛细血管通透性增强；②平滑肌收缩；③腺体分泌增加等。

(1)预存介质

①组胺(histamine)是引起速发相的主要介质，通过与组胺受体结合而发挥作用，主要引起：小血管扩张、毛细血管通透性增加，表现为血压下降、局部水肿；平滑肌收缩，包括支气管、肠道、子宫等处平滑肌，引起哮喘、腹痛、流产等；呼吸道和消化道腺体分泌增强，引起流涕、腹泻等。组胺在体内作用十分短暂，很快被血浆中或嗜酸性粒细胞释放的组胺酶灭活。

②激肽原酶(kininogenase)可将血浆中激肽原转变成缓激肽和其他激肽类物质。缓激肽主要引起：平滑肌收缩，尤其是支气管平滑肌；血管扩张，毛细血管通透性增强，其作用强于组胺；吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向局部趋化；刺激痛觉神经末梢，引起疼痛。

③嗜酸性粒细胞趋化因子(eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis，ECF-A)为低分子量多肽，能趋化嗜酸性粒细胞。在Ⅰ型超敏反应患者的局部病变组织和分泌物中常有大量的嗜酸性粒细胞存在，外周血中嗜酸性粒细胞也明显增多。

(2)新合成介质

①前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)是致敏靶细胞活化过程中新合成的花生四烯酸代谢产物，由环氧合酶作用而产生。PGD2能使支气管平滑肌收缩，血管扩张、毛细血管通透性增强。

②白三烯(leucotrienes，LT)也是致敏靶细胞活化过程新合成的花生四烯酸代谢产物，由脂氧合酶作用而产生，主要有LTC4、LTD4和LTE4三种。LTs引起支气管平滑肌强烈而持久收缩，其作用比组胺强100～1000倍，且效应持久，是引起迟发相支气管哮喘的主要介质。LTs还能引起血管扩张、通透性增强及促进腺体分泌。

③血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)也是活化的致敏靶细胞膜磷脂的分解产物。PAF可凝集和活化血小板，使之释放组胺、5-羟色胺等血管活性胺类物质，导致毛细血管扩张和通透性增加。

(3)细胞因子活化的致敏靶细胞除释放生物活性介质外，还合成并分泌多种细胞因子，如TNF、IL-1、IL-6、CSF等，既可直接介导炎症反应，也能吸引淋巴细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞到炎症局部，参与Ⅰ型超敏反应的迟发相。

二、常见病例

1.过敏性休克

过敏性休克是最严重的Ⅰ型超敏反应，通常由医源性因素(如注射药物、生物制剂)和昆虫叮咬(如蜜蜂、黄蜂)引起，致敏机体在接触变应原后数分钟内出现休克症状，若不及时抢救可导致死亡。

(1)药物过敏性休克以青霉素引发最为常见，此外头孢霉素、链霉素、普鲁卡因等也可引起。青霉素本身无免疫原性，但其降解产物(青霉噻唑醛酸、青霉烯酸)与体内组织蛋白结合后获得免疫原性，刺激机体产生IgE并结合于靶细胞。当致敏机体再次接触青霉素时，致敏靶细胞活化并释放生物活性介质而诱发过敏性休克。少数人初次注射青霉素也会发生过敏性休克，可能是由于曾经口服过青霉素类药物或吸入过青霉菌孢子而致。青霉素制剂不稳定，在溶液中易分解成青霉噻唑醛酸和青霉烯酸，因此使用青霉素时应临用前配制。

(2)血清过敏性休克临床应用动物免疫血清(如破伤风抗毒素、白喉抗毒素)进行治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克。这是因为抗毒素来源于动物血清，对人体是异种蛋白，具有变应原性，致敏的机体再次注射时可发生过敏性休克，又称血清过敏症(serum anaphylaxis)，重者可在短时间内死亡。

2.呼吸道过敏反应

此过敏反应常因吸入花粉、尘螨、真菌、动物皮毛等引起，主要表现为过敏性哮喘和过敏性鼻炎。过敏性哮喘多为吸入或食入变应原后引起支气管平滑肌痉挛而引起哮喘和呼吸困难，分为速发相和迟发相，前者发生快，消失也快；后者发生慢，持续时间也长，同时局部出现以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润为主的炎症反应。

另外，过敏性鼻炎多为吸入变应原后引起鼻黏膜水肿、分泌增加，以致患者有流涕、喷嚏等症状，其具有明显的季节性和地区性。

3.消化道过敏反应

少数人进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物或服用某些药物(如青霉素)后引起肠道平滑肌痉挛和分泌增加，出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等过敏性胃肠炎症状。此类患者胃肠道sIgA明显减少，并伴有蛋白水解酶缺乏，胃肠黏膜易受损伤，且食物蛋白尚未完全分解即通过受损黏膜被吸收，从而作为变应原诱发消化道过敏反应。

4.皮肤过敏反应

主要表现为荨麻疹、湿疹和血管性水肿，可由药物、食物、吸入变应原(如花粉、油漆)或肠道寄生虫引起。血管性水肿可累及喉头黏膜导致喉头水肿而危及生命。某些物理性因素(如冷、热、光)也能诱导局部肥大细胞释放介质，导致荨麻疹和血管性水肿。

三、防治原则

1.查明变应原，避免接触

查明变应原，避免与之接触是预防Ⅰ型超敏反应发生最有效的方法。可通过询问过敏史和皮肤试验以确定变应原。

(1)问病史在临床实践中要特别注意过敏性休克的预防，因此在决定病人使用青霉素等药物之前，一定要询问有无青霉素过敏史，如有改用其他药；对青霉素过敏的人，可能对其他药物也容易过敏，故用药时应十分慎重，以防药物过敏性休克的发生。抗毒素过敏性休克的预防，也应询问病人有无过敏反应史和抗毒素注射史。

(2)皮试在注射青霉素、抗毒素以前，一定要做皮试，皮试阴性者，方可正式注射。皮试是将变应原稀释后(如青霉素25U/ml，抗毒素1∶100)，取0.1ml在受试者前臂内侧做皮内注射，20分钟后观察结果。若注射局部出现红晕、水肿＞1cm者，为皮试阳性；或无红肿，但注射处有痒感，或全身有不适者，也应视为阳性反应。皮试的原理在于变应原与注射局部组织中致敏靶细胞上IgE结合后释放生物活性介质，引起毛细血管扩张，渗出增加而出现红晕、水肿等。

在有些情况下，虽已查明变应原，但难以避免再接触，可进行脱敏疗法和减敏疗法。

2.脱敏疗法和减敏疗法

(1)脱敏疗法用于抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔(20～30分钟)、多次注射变应原，待机体消除致敏状态后，再行大量注射，此法称脱敏疗法。其原理可能是少量变应原进入机体与少量致敏靶细胞上IgE结合，释放少量生物活性介质，及时被体内组胺酶等灭活而不出现明显临床症状；因此，在短时间内少量多次注射变应原使致敏靶细胞内介质分期分批全部释放，此时再注射大量抗毒素也不会发生过敏反应。但这种脱敏是暂时的，经过一定时间后机体将恢复致敏状态。

(2)减敏疗法用于那些已查明变应原(如花粉、尘螨)但又难以避免者，可采用小剂量、长间隔(7～10天)、反复多次皮下注射变应原进行减敏治疗。这种治疗有时需要数月至数年。其原理可能是通过改变抗原的进入途径，诱导机体产生大量IgG类循环抗体，该抗体能与再次入侵的变应原结合，阻断变应原与致敏靶细胞上IgE结合，从而阻止Ⅰ型超敏反应发生。这些循环IgG抗体又称为封闭抗体。

3.药物治疗

药物治疗中首当其冲应考虑抗过敏性休克的治疗，肾上腺素能使外周毛细血管收缩而升高血压，为抢救过敏性休克的首选药。此外，还有抑制介质合成释放的药物(如阿司匹林、色甘酸二钠)，拮抗介质的药物(如苯海拉明、赛庚啶)及改善效应器官反应性的药物(如葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C)。