第三节自身免疫性疾病的组织损伤机制

第三节　自身免疫性疾病的组织损伤机制 (Mechanisms of Tissue Injury Induced by Autoimmune Disease)

自身免疫性疾病引起的组织损伤多由Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型超敏反应所致。针对细胞膜表面抗原的自身抗体可通过激活补体直接导致组织细胞的坏死或生理功能的紊乱(Ⅱ型超敏反应)。自身抗体可与可溶性自身抗原形成免疫复合物(immune complex)，沉积于组织或器官中，通过活化补体造成组织的炎症性损伤(Ⅲ型超敏反应)。自身反应性Th1细胞浸润局部组织，通过其所释放的细胞因子活化周围的巨噬细胞，加强炎症反应(Ⅳ型超敏反应)。

对于外界的免疫原引起的超敏反应，患者可以通过避免与其接触而得到缓解，而自身抗原引起的超敏反应，由于自身抗原的持续存在，免疫反应一旦启动就可能导致慢性进行性的病变。参与自身免疫性疾病的免疫学因素包括抗体、补体、抗原抗体复合物、T细胞、NK等。

一、自身抗体介导组织损伤(Ⅱ型超敏反应)

针对细胞表面或细胞外基质抗原的自身抗体直接与靶抗原结合，通过激活补体，引起肥大细胞活化，血小板聚集，血管平滑肌扩张等，导致细胞和组织损伤。自身抗体还可通过ADCC效应杀伤靶细胞。

自身抗体与细胞表面特异性受体结合后，可通过多种途径导致该受体的功能障碍。

1.模拟配体作用

自身抗体与其受体结合后，可模拟其配体的作用，刺激靶细胞功能亢进。例如突眼性甲状腺肿(Graves'disease)患者血清中存在促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)的自身抗体，此IgG抗体与TSHR结合，可模拟促甲状腺激素的作用，刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，导致甲状腺功能亢进。

2.竞争性阻断作用

自身抗体与受体结合后，可阻断天然配体与受体的结合，或改变受体的结构，从而抑制受体的功能。例如某些胰岛素耐受性糖尿病患者体内有胰岛素受体拮抗剂样自身抗体，此抗体与胰岛素受体结合，可竞争性抑制胰岛素与组织表面的胰岛素受体结合，引发糖尿病。

3.介导受体内化与降解作用

自身抗体与受体结合后，介导受体内化并降解，或通过激活补体系统导致细胞损伤。例如重症肌无力患者体内存在乙酰胆碱受体的自身抗体，这种自身抗体在神经肌肉接头处与受体结合，使之内化并降解，导致肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低，出现以骨骼肌无力为特征的临床表现。

二、自身抗原-抗体复合物介导组织损伤(Ⅲ型超敏反应)

可溶性的自身抗原可与相应的自身抗体结合形成循环免疫复合物，随血液循环沉积于某些组织部位，造成组织的损伤。系统性红斑狼疮是此类疾病的代表，其作用机制为：患者体内持续产生大量的针对自身细胞核抗原的自身抗体，这类抗体与细胞核抗原物质形成大量的免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节等器官的小血管壁，在局部激活补体，招募嗜中性粒细胞造成局部组织的炎症性损伤。损伤的细胞释放的核抗原物质又刺激机体产生更多的自身抗体，形成更多的免疫复合物，造成进一步的组织损伤。最终导致多器官多系统的病变，广泛而严重的小血管炎性损伤，并危及生命。

三、自身反应性T细胞介导组织损伤(Ⅳ型超敏反应)

实验证明自身反应性T细胞单独作用就可以致病，无需抗体存在。CTL细胞可直接攻击相应的靶组织，Th细胞可辅助CTL细胞，或通过释放细胞毒性细胞因子，促进炎性细胞的聚集，导致以淋巴细胞和单核细胞浸润为主的炎性病变，造成组织的损伤。