第一节肿瘤抗原(

第一节　肿瘤抗原(Tumor Antigen)

肿瘤抗原(tumor antigen)是指细胞癌变过程中出现的新抗原(neoantigen)及过度表达的抗原物质的总称。在人类和动物肿瘤中人们已经鉴定了很多肿瘤抗原，这些肿瘤抗原可以被T淋巴细胞和B淋巴细胞识别并激发免疫应答。肿瘤抗原可以用来制备肿瘤疫苗以及特异性的抗体和效应T细胞，这对肿瘤预防和免疫治疗都具有重要意义。

前言中提到的小鼠肿瘤移植实验首先证实了肿瘤抗原的存在。由于单克隆抗体的问世，人们得以鉴定和纯化肿瘤抗原，但单克隆抗体不能识别肿瘤细胞表面抗原肽-MHC分子复合物，而T细胞可以识别并结合此复合物。T细胞识别的肿瘤抗原是激活肿瘤免疫的主要因素，也是制备肿瘤疫苗的关键因素。近年来人们研究出了一项新技术，可以鉴定T淋巴细胞识别的抗原，这是肿瘤免疫学研究中所取得的一个重大突破。以往人们鉴定的大多是CD8⁺T细胞所识别的肿瘤抗原，直到最近才鉴定出CD4⁺T细胞所识别的肿瘤抗原。

早期人们根据肿瘤抗原表达方式的不同而将其分为肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen，TSA)和肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen，TAA)。只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原称之为肿瘤特异性抗原。某些TSA只存在于特定单一个体肿瘤组织内，具有个体特异性。而另一些TSA则普遍存在于所有相同类型的肿瘤组织内。正常细胞同样可以表达的肿瘤抗原称之为肿瘤相关抗原，大多数情况下，TAA是正常细胞的组织成分，只是其含量在肿瘤细胞内明显增高。

最新的分类标准是根据肿瘤抗原的分子结构和来源不同而对其分类。具体来说，可分为如下几类：

一、突变的原癌基因和抑癌基因编码的蛋白质

细胞癌基因(cellular oncogene)存在于正常细胞内，可参与细胞生长代谢。它们在细胞内一般以非激活形式存在，被称为原癌基因(proto-oncogene)，一旦被激活突变为癌基因便会引起细胞癌变。抑癌基因(suppress oncogene)存在于正常细胞内，能抑制细胞转化和肿瘤发生，如突变失活则易导致肿瘤发生。

二、理化因素诱发的肿瘤抗原

化学致癌剂或物理致癌因素(如紫外线、X射线、放射性粉尘等)可诱发机体基因突变，此类突变的基因编码表达的蛋白质即为肿瘤抗原。动物实验中发现的肿瘤特异性移植抗原(tumor-specific transplantation antigen，TSTA)即为此类抗原，它们是机体细胞内蛋白质的突变体。在图20-1所示实验中，同一诱癌因素(如MCA)可诱导产生不同类型的肿瘤，表达不同的肿瘤抗原。这些突变的自身蛋白在细胞内加工处理后与MHC I类分子结合表达于细胞表面，可以有效激活CD8⁺T细胞，产生保护性免疫应答。此类肿瘤抗原的特点是多样性和个体特异性。

三、异常表达的组织蛋白

有些肿瘤抗原是正常的组织蛋白，但在肿瘤细胞内异常表达，并可刺激机体产生免疫应答，从人类肿瘤细胞中已鉴定出很多此类抗原。

1.过度表达的正常组织蛋白

这些正常组织蛋白在正常细胞内低水平表达，一旦细胞恶变，便高水平过度表达。酪氨酸酶便属于此类抗原，正常情况下该抗原只在极少数细胞中表达，表达量极其微弱，不能够被机体免疫系统识别从而诱发自身耐受。但黑色素瘤患者体内检测出酪氨酸酶特异性的T细胞免疫应答现象提示酪氨酸酶可作为疫苗刺激机体产生对黑色素瘤的保护性免疫效应，目前正在进行相关的临床试验。

2.肿瘤-睾丸抗原

肿瘤-睾丸抗原(cancer-testis antigen，CTA)正常情况下只表达于睾丸、卵巢及胎盘中，一旦细胞恶变便高水平表达。细胞恶变导致正常基因在错误的组织细胞内或在错误的发育阶段异常表达，刺激机体产生免疫应答。

四、病毒癌基因编码的肿瘤抗原

病毒癌基因编码的肿瘤抗原可以刺激机体产生特异性T细胞免疫应答，杀伤肿瘤细胞。DNA病毒的感染与多种肿瘤的发生密切相关。例如EB病毒(EBV)与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关，人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌的发生有关，乙型肝炎病毒(HBV)与原发性肝癌发生有关。

五、胚胎抗原

胚胎抗原是胚胎期在胚胎组织中大量表达的机体蛋白，出生后在成熟组织中几乎不表达，但当细胞癌变时，便又重新大量表达。正常状态下编码胚胎抗原的基因处于沉默状态，在细胞恶变过程中，这些基因被激活表达胚胎抗原。胚胎抗原的检测有助于临床对肿瘤的诊断，但胚胎抗原并不仅仅在肿瘤组织中表达，在机体发生某些炎症时组织和血清中胚胎抗原含量同样会升高，而且正常状态下机体组织中也会有少量表达。

六、糖脂和糖蛋白抗原

许多肿瘤细胞表达高水平的或异常的细胞表面糖脂和糖蛋白，它们既可作为肿瘤诊断的标志之一，也可作为肿瘤治疗的靶向分子，其成员包括神经节苷脂(gangliosides)、黏蛋白(mucin)等。动物实验中这些糖脂和糖蛋白中的肽链或寡糖链可以刺激机体产生抗体。正常细胞也可表达糖脂和糖蛋白抗原，但与肿瘤细胞相比其含量极低。

七、组织特异性分化抗原(Tissue-specific Differentiation Antigen)

组织特异性分化抗原表达于正常细胞分化成熟的不同阶段，是特定组织细胞在某一分化阶段表达的特异性分子，作为正常的自身成分，它们不能刺激机体产生免疫应答，但可作为免疫治疗的靶向分子和肿瘤组织来源的诊断标志。如淋巴瘤患者肿瘤细胞表面检测出CD10及CD20分子便可诊断为B细胞起源淋巴瘤。