免疫学治疗()

第三节　免疫学治疗(Immunotherapy)

免疫学治疗(immunotherapy)指针对疾病的致病机制，利用免疫学原理和方法，应用人工的方式使机体获得、增强或抑制免疫功能，治疗疾病的措施。免疫治疗的作用原理主要涉及免疫调节(使用生物学或化学手段调节机体免疫功能，使原有的免疫功能增强或减弱)和免疫重建(将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋巴细胞移植给免疫缺陷个体)两方面。但分类方法很多，①根据其有无特异性分为特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗。特异性免疫治疗是给机体输入抗原诱导机体产生特异性免疫应答，或直接向机体输入特异性免疫效应物质，达到特异性治疗的目的；非特异性免疫治疗是指使用非特异性免疫调节剂，对机体免疫功能发挥多方面调节功能。②根据注入免疫调节物质的性质可分为主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫疗法是指给免疫应答健全的机体输入具有抗原性的疫苗或免疫佐剂，激活或增强机体的免疫应答，使机体自身产生抵抗疾病的能力。被动免疫治疗是把对疾病有免疫力的供者的免疫应答物质转移给其他个体，或者自体细胞经过体外刺激处理后回输自身，以发挥治疗疾病的作用。③根据对免疫调节的机制可分为免疫增强疗法和免疫抑制疗法。免疫增强疗法主要用于治疗感染、肿瘤、免疫缺陷等免疫功能低下的疾病。免疫抑制疗法主要用于治疗超敏反应、排斥反应、自身免疫性疾病及炎症等。上述各类分类之间又有交叉。输入机体的治疗药物主要是针对抗体、细胞因子和免疫细胞等。

一、应用抗体进行的免疫治疗

治疗性的抗体是免疫应答的产物，主要包括免疫血清、单克隆抗体和基因工程抗体等。其治疗原理包括中和毒素、ADCC、中和炎症因子活性和作为靶性载体等多种生物学活性效应。

1.抗毒素

主要治疗和紧急预防破伤风、白喉、肉毒杆菌等革兰氏阳性菌释放外毒素所致的疾病。

2.人免疫球蛋白

主要用于治疗丙种球蛋白缺乏和麻疹、脊髓灰质炎等病毒感染性疾病的紧急预防。

3.抗淋巴细胞球蛋白

人的T细胞免疫动物制备血清，再从免疫血清中分离纯化免疫球蛋白，输入机体，在补体的参与下使T细胞溶解破坏。该制剂主要用于器官移植受者，通过破坏T细胞，移植细胞免疫，阻止移植排斥反应的发生，延长移植物存活时间。它也可用于治疗某些自身免疫性疾病。

4.抗细胞表面的单克隆抗体

该抗体在体内能特异性结合免疫细胞表达膜分子，在补体的参与下，使细胞溶解。如抗CD3单抗和T细胞的膜分子CD3结合后可破坏该细胞，临床已用于抑制器官移植时发生的急性排斥反应。在骨髓移植时还用于消除供体骨髓中的成熟T细胞。

5.抗细胞因子的单抗

这是针对细胞因子的具有中和作用的单抗。关节腔中高浓度的IL-1和TNF是类风湿关节炎发生的重要因素，应用抗IL-1和TNF的单克隆抗体可以治疗类风湿关节炎等慢性炎症性疾病。

6.单抗交联物的导向治疗

这是将化疗药物、放射性同位素或毒素等细胞毒性物质与肿瘤细胞特异性抗体相连接，利用抗体的靶向作用，将毒性物质定向携至肿瘤病灶局部，特异性杀伤肿瘤细胞的治疗方法。抗体导向药物在B细胞淋巴瘤和急性髓样白血病的治疗中已得到应用，取得了一定的疗效。

7.基因工程抗体(genetic engineering antibody)

该抗体又称重组抗体，采用基因重组技术和蛋白质工程技术，用人源性抗体的部分氨基酸序列代替鼠源性抗体的氨基酸序列，经加工、修饰成新型的抗体分子。其去除或减少了无关结构，使免疫原性降低，但保留了抗体的特异性和主要生物学活性。现研制的基因工程抗体有鼠-人嵌和抗体(chimeric antibody)、人源化抗体(humanized antibody)和完全人源抗体等。

二、应用细胞因子及其拮抗剂的免疫治疗

细胞因子疗法(cytokine therapy)是应用重组细胞因子作为药物治疗疾病的方法，包括补充或增强疗法和拮抗疗法。

细胞因子补充疗法通过输入外源性细胞因子纠正其平衡，恢复其免疫功能，到达治疗疾病的目的。近年来，随着生物学技术的发展，已能制备出大量的重组细胞因子，已被用来治疗肿瘤、感染、造血障碍等疾病。如EPO治疗肾性贫血疗效显著，GM-CSF及G-CSF用于治疗各种粒细胞低下缓解化疗后粒细胞的减少，IFN-α对毛细胞白血病疗效显著，对病毒性肝炎和带状疱疹也有一定的疗效，IFN-β可延缓多发性硬化症的病情进展。

细胞因子拮抗疗法是以细胞因子或相应受体作为治疗靶位点，通过抑制细胞因子的产生或阻止其与相应受体结合或阻断结合后的信号转导，阻止细胞因子发挥生物学效应。例如，用重组可溶性TNF受体(sTNFRⅠ)可减轻类风湿关节炎的炎症损伤。用TNF单抗治疗类风湿关节炎等。

三、应用免疫细胞进行的免疫治疗

细胞治疗是给机体输入免疫效应细胞制剂，激活或增强机体免疫应答。免疫效应细胞输注包括同种免疫细胞被动转移疗法和自体免疫效应细胞过继疗法。前者是将有细胞免疫力的供者的淋巴细胞(主要是致敏淋巴细胞)或前体细胞输给受者，使其在受者体内增殖并产生细胞免疫力，此法可用于治疗细胞免疫缺陷。取患者自身、异体骨髓或脐血干细胞输给患者，移植物中的多能干细胞可在体内定居、增殖、分化，使患者恢复造血功能和形成免疫力。骨髓移植是指取患者自身或健康人的骨髓输注给患者，让骨髓中的干细胞进入患者体内，定居、分化、繁殖，帮助患者恢复造血能力和产生免疫细胞和免疫因子，此法可应用于免疫缺陷病、再生障碍性贫血及白血病等的治疗。常用的骨髓移植有自体骨髓移植、异体骨髓移植和干细胞移植等。造血干细胞移植可用于治疗再生障碍性贫血、白血病以及某些免疫缺陷病和自身免疫病等。后者是取自体淋巴细胞，经体外增殖、刺激后回输，使效应细胞在体内发挥抗肿瘤的作用。适合该疗法的免疫效应细胞包括CTL、NK细胞、巨噬细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞。

四、应用免疫调节剂和抑制剂进行的治疗

广义的免疫调节剂包括上调和下调免疫应答的免疫制剂，但免疫抑制剂与其他免疫调节剂在临床应用上有较大不同。免疫增强剂是指能促进或调节免疫功能的制剂，通常对免疫功能正常者无影响，而对免疫功能异常，特别是免疫功能低下者有促进或调节作用。免疫增强剂包括细胞因子、单克隆抗体、微生物及其产物、化学药物和中草药等。临床常用的免疫增强剂有IL-2、IFN、胸腺肽、卡介苗、短小棒状杆菌、多糖类物质和左旋咪唑等。免疫增强剂广泛用于治疗肿瘤、感染、自身免疫病和免疫缺陷病等。

免疫抑制剂指能抑制免疫功能的免疫制剂，包括激素、化学药物、微生物制剂等。临床应用较多的有糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、FK-506等。免疫抑制剂常用于自身免疫病和防止器官移植时排斥反应的发生。

本章小结(Summary)

免疫学研究取得飞速发展，广泛渗透到临床的各个方面。免疫诊断主要是根据抗原、抗体特异性结合，用已知的抗原(抗体)，检测诊断样品中的抗体(抗原)。其中根据抗原的性质和反应有不同的形式，抗原、抗体反应分为凝集反应、沉淀反应和荧光素、酶、放射性核素等标记物的免疫标记技术。免疫标记技术具有灵敏度高、定量等特点，应用广泛。免疫预防主要是应用疫苗。理想疫苗既诱导体液免疫，又诱导细胞免疫，甚至黏膜免疫。免疫治疗是通过调整机体的免疫功能，达到治疗目的而采取的手段。包括免疫分子和细胞治疗，以及免疫调节剂治疗。

复习思考题(Review Questions)

1.临床常用的抗原、抗体检测有哪些，各有什么优缺点?

2.人工主动免疫和人工被动免疫有什么区别?

3.你所知道的临床常用疫苗有哪些?各有什么特点?

李平飞