影响免疫耐受形成的因素

第三节　影响免疫耐受形成的因素

T细胞及B细胞的特异性免疫应答，是在适宜的抗原激活及多类免疫细胞的协同作用下产生的，这类免疫应答T／B细胞亦可发生免疫耐受。不适宜的抗原量、特殊的抗原表位及抗原表位的变异均会导致免疫耐受。T细胞须接受双信号，才能活化T细胞。即使接触适宜的抗原，若缺乏第二信号，亦不能充分活化；若缺乏生长因子及分化因子，活化的T细胞及B细胞则不能进行克隆扩增，不能分化为效应细胞，表现为免疫耐受现象。再则，在胚胎发育期，并非所有自身应答细胞均被清除，这些未被清除的自身应答细胞，以免疫耐受状态存在于末梢淋巴组织中。

一、抗原因素

（一）抗原剂量

抗原剂量与免疫耐受的关系首先由Mitchison于1964年报道，他给小鼠不同剂量的牛血清白蛋白，观察Ab产生，发现注射低剂量（10^－8M）及高剂量（10^－5M）BSA均不引起Ab产生，只有注射适宜剂量（10^－7M）才致高水平的Ab产生。Mitchison将抗原剂量太低及太高引起的免疫耐受，分别称为低带（low－zone）及高带（high－zone）耐受。抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，不能诱导免疫应答，致（抗原）低带耐受。以T细胞活化为例，抗原递呈细胞表面必须有10～100个相同的抗原肽－MHC分子复合物，与相应数目的TCR结合后，才能使T细胞活化，低于此数目，不足以使T细胞活化。抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导抑制性T细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异负应答状态，致高带耐受。T细胞与B细胞一旦形成耐受，会持续一段时间。通常T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月至数年）；而诱导B细胞耐受，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间较短（数周）。

（二）抗原类型

天然可溶性蛋白中存在有单体（monomer）分子及聚体（aggregates）分子。以牛血清白蛋白免疫小鼠，可产生抗体（Ab）。若将BSA先经高速离心，去除其中的聚体，再行免疫小鼠，则致耐受，不产生Ab。其原因是蛋白单体不易被APC吞噬处理，不能被APC递呈，T细胞不能被活化。BSA是TD－Ag，须Th细胞与B细胞协同，B细胞才能进行免疫应答，产生Ab。蛋白聚体则易被APC吞噬处理及递呈，Th细胞与B细胞协同，B细胞产生相应Ab。

（三）抗原免疫途径

口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受。静脉注射容易导致耐受。

（四）抗原表位特点

以鸡卵溶菌酶（hen egg lysozyme，HEL）蛋白免疫H－2^b小鼠，致免疫耐受，现知HEL的N端氨基酸构成的表位能诱导Ts细胞活化，而其C端氨基酸构成的表位，则诱导Th细胞活化，用天然HEL免疫，因Ts细胞活化，抑制Th细胞功能，致免疫耐受，不能产生Ab；如去除HEL的N端的3个氨基酸，则去除其活化Ts细胞的表位，而使Th细胞活化，Th－B细胞协同，B细胞应答产生Ab。这种能诱导Ts细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位（tolerogenic epitopes）。

二、机体方面的因素

每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免疫应答的程度和耐受程度。