第二节 深部真菌病
一、念珠菌病
(一)病因及发病机制
本病是由念珠菌属的白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、星形念珠菌及高氏念珠菌等引起，其中主要是白念珠菌所致。侵犯皮肤、黏膜和内脏，表现为急性、亚急性和慢性炎症。念珠菌为条件致病菌，病原菌侵入机体后能否致病，与念珠菌的毒力、数量、入侵途径以及机体本身抵抗力有密切关系，当患者细胞免疫功能缺陷，或长期使用抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂，或严重烧伤和肿瘤患者，均易患念珠菌病。
(二)临床表现
念珠菌病在临床上有黏膜、皮肤及系统性表现。黏膜病变以口腔念珠菌病“鹅口疮”为白念珠菌感染最常见表现，在舌、软腭等处覆盖奶油色或灰白色膜，揭去后可留下红色渗出性基底；阴道念珠菌感染者，在阴道黏膜上有黄色奶油样排泄物和成片灰白色伪膜，甚者可有脓疱、剥蚀或溃疡；念珠菌性阴茎包皮炎较少见，在阴茎龟头及冠状沟处发生浅红色糜烂或薄壁脓疱。念珠菌感染还可在腹股沟、乳房下、臀裂等处发生红斑、糜烂、渗液，红斑周围有卫星状水疱、脓疱。亦可表现为尿布皮炎、慢性甲沟炎或念珠菌性肉芽肿。念珠菌系统感染表现为尿路感染、心内膜炎、脑膜炎及败血症等。
(三)诊断及鉴别诊断
根据临床特点，真菌直接镜检及培养，组织病理变化，诊断不难。应与黏膜白斑、维生素B2缺乏及阴道滴虫等鉴别。
(四)治疗
念珠菌病的治疗包括全身与局部抗真菌治疗，前者用于系统性感染，后者以局部感染为主。
1.全身治疗
(1)两性霉素B：两性霉素B加入5%葡萄糖液中静脉滴注，首次用1mg，第2天3mg，以后成人每天增加5mg，儿童增加1～2mg，至1mg/(kg·d)后，1次/d或隔日1次，一般治疗6～12周。对病情严重者，可给予1mg试验量后，即用0.25mg/kg，次日0.5mg/kg，每天总量不超过0.5mg/kg。念珠菌性脑膜炎可鞘内注射，自0.1mg开始，渐增至0.5～1mg，每周2或3次，注射时加小量地塞米松，用脑脊液反复稀释后慢慢注射于鞘内。用药时可用黑色纸将药液包起避光，以保持药液稳定。静注可发生寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等，剂量过大时，可引起心律紊乱。为防严重反应发生，可静脉滴注地塞米松5～10mg。其他不良反应有低血钾、静脉炎；较严重的不良反应为肾功障碍，表现肾小球滤过率降低。
(2)球红霉素：开始1mg/kg，溶于5%～10%葡萄糖溶液内缓慢静脉滴注，20～40滴/min，逐渐增至1.5～2.0mg/kg，每天或隔日1次，每天总量在3mg/kg以内，不良反应与两性霉素B相似，但较轻。
(3)克霉唑：30～60mg/(kg·d)分次口服，一般治疗2～4周。严重病例应与其他抗真菌药联合使用。克霉唑的不良反应较少。可有轻度胃肠道反应。
(4)酮康唑：成人200～400mg/d。饭前口服。服药期间避免使用抑酸制剂，以免影响药物吸收。
(5)氟胞嘧啶：进入体内变成氟尿嘧啶，与真菌细胞RN A结合，释放出尿嘧啶而成异常的RNA，从而扰乱真菌细胞蛋白合成，以达到抑制或杀死真菌。用量为150～200mg/(kg·d)，连用1～2个月。与两性霉素B联合应用，效果更好。
(6)大蒜注射液：成人40～100ml/d，加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，疗程视病情而定，2周到数月。最好与其他抗真菌药联合使用，单独应用药效较差。
(7)氟康唑：为三唑类化合物，是较新的咪唑类抗真菌衍生物，口服吸收完全，亦可注射，组织器官内浓度较高。0.2～0.4g/d静脉滴注，疗程4～6周；或150～450mg/d，分次口服。
(8)庐山霉素：0.6g/(kg·d)，开始量宜小，逐渐增加至20～30mg/d，每天或隔日静脉滴注1次。不良反应同两性霉素B，但较轻。
(9)制霉菌素：它可破坏真菌细胞膜，释放钾，引起细胞内糖原分解，而失去活性。由于本品不易吸收，因此，仅适用于治疗胃肠道、皮肤和黏膜念珠菌感染。
(10)双氯苯咪唑：作用于细胞膜并引起胞质内容的渗漏。剂量为400～1200mg，每8h服1次，疗程视病情而定，一般3～12周。亦可静脉滴注。不良反应有变态反应、心动过速、发烧、畏寒、白细胞及血小板下降。
2.局部治疗局部病变(包括皮肤和黏膜)
可用1%甲紫溶液外涂，或涂制霉菌素液(20万U/ml)；口腔和咽部念珠菌感染可用0.25%两性霉素B液雾化吸入，每天1或2次。阴道念珠菌病用制霉菌素阴道栓剂。1%特比萘芬外用对皮肤黏膜念珠菌病效果也很好。
(五)预防
(1)设法除去一切与本病发生有关因素，如尽量避免长期应用抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂等。
(2)对长期使用糖皮质激素、抗生素及免疫抑制剂者，应经常检查黏膜、皮肤有无念珠菌感染，并定期检查粪、尿及痰。
(3)对有免疫功能缺陷者可不定期使用细胞刺激剂，如转移因子1～4U皮下注射，每周2次，或胸腺肽肌注。
(4)对必须长期应用抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂者，可间歇给予制霉菌素或伊曲康唑、氟康唑等做预防性治疗。
二、隐球菌病
隐球菌病(cryptococcosis)是由新生隐球菌及其变种引起的急性、亚急性或慢性深部真菌病。
(一)临床要点
1.病因及诱因
病原菌为新生隐球菌及其变种，人体抵抗力降低特别是细胞免疫功能低下是发生本病的重要原因。患恶性肿瘤、白血病、重症糖尿病、结缔组织病及其他慢性消耗性疾病者容易发生隐球菌病，长期应用抗生素、皮质类固醇、抗癌药及免疫抑制剂是诱发本病的因素。
2.好发部位
吸入该菌可致肺部感染，皮肤、骨骼、淋巴结及其他内脏也可受累。因该菌对脑膜及脑有亲和性，脑膜炎是最常见的临床类型。
3.临床特征
(1)肺隐球菌病：病灶可发生在肺的任何部位，以肺下部为多，往往是双侧性的。
(2)中枢神经系统隐球菌病：新生隐球菌的亲神经性决定了中枢神经系统最容易受累。2/3以上的隐球菌病例表现为脑膜炎、脑膜脑炎、脑脓疡或脑和脊髓的肉芽肿，以脑膜炎最为多见。
(3)皮肤和黏膜隐球菌病：原发性罕见，继发性可来自肺部或其他部位的病灶。约5%～15%的系统性病例可有皮肤黏膜损害。皮肤损害好发于面颈部、胸背及四肢，偶可发于臀部。多数是结节、痤疮样丘疹、脓疱，其次为溃疡、红斑、斑块、肉芽肿等，也可表现为象皮肿、传染性软疣样、水痘样、疣状损害、淤斑、瘘管等。黏膜损害见于鼻中隔、口腔、扁桃体、咽喉等部位，表现为结节、溃疡或肉芽肿，表面覆以黏性渗出性薄膜。
(4)骨关节及其他器官和组织的隐球菌病：骨关节隐球菌病很少单独发生，多为全身性感染的一部分。隐球菌血行播散还可侵及眼球、肾、肾上腺、甲状腺、舌咽、鼻、扁桃体、皮下组织、乳房、肝、脾、淋巴结、肌肉、胰腺、心肌、心内膜、主动脉弓、胃、十二指肠、空肠、前列腺、睾丸等组织，引起一系列相应的症状，病情凶险，在短期内死亡。
4.实验室检查
(1)直接镜检：标本取自患者脑脊液、痰、脓液、尿、活检或尸解材料。脑脊液或尿应离心后取沉淀检查，痰或脓液用生理盐水稀释涂片。在涂片上滴加墨汁(常用印度墨汁，也可用过滤的国产墨汁)，盖上盖玻片。在镜下见典型的新生隐球菌细胞为圆形厚壁孢子，菌体直径4～20μm，外围有一透光的白色荚膜，约5～7μm厚，孢子出芽或不出芽，孢内有一较大的反光颗粒(脂质颗粒)和许多小颗粒，不出现菌丝或子囊。
(2)培养：分离培养可用葡萄糖蛋白胨琼脂基、脑心浸液葡萄糖琼脂基及米粉琼脂基。培养基内可加抗生素，但不能加放线菌酮，后者可抑制本菌生长。室温和37℃均能生长，以30～35℃为宜。2～3d后菌落开始生长，最初为白色，以后由黄白色、黄褐色变为奶酪色。从菌落形态不能与其他酵母菌相鉴别。20d后部分菌落液化、湿润。培养物涂片类似于直接镜检，直径2.5～8μm，多数出芽，可见芽管或假菌丝。多份脑脊液标本培养可提高阳性率。可疑病例应培养至2周，也可从血液、痰、尿及其他标本中分离培养出新生隐球菌。合并隐球菌感染的艾滋病人血培养阳性率可达35%～70%。
(3)动物接种：以小白鼠最敏感，将菌悬液注入其腹腔、尾静脉或颅内后2～8周死亡。
5.全身症状
多数患者只有轻微症状，如咳嗽、咳黏痰、胸闷、胸痛、低热、乏力、体重减轻等，少数可表现为急性肺炎及胸腔积液。中枢神经系统隐球菌病头痛剧烈，伴以眩晕、恶心和呕吐，可发热(38～40℃)。若脑膜粘连引起脑脊液循环障碍则出现颅内高压症状，颈项僵硬，克氏征和布氏征呈阳性，视神经乳头水肿明显，眼底可出血及渗出。因脑神经受损可出现视力减退、失明、眼球外展受限、听力障碍及面瘫等。脑膜感染沿血管周围鞘扩展进入脑实质或由脑血管栓塞可引起脑膜脑炎，出现弥漫性或局限性脑实质受损的症状，如抽搐、瘫痪、精神障碍等。
6.病程及转归
中枢神经系统隐球菌病进展迅速，可危及生命。
(二)诊断及鉴别诊断
根据临床表现和实验室检查可诊断。中枢神经系统隐球菌病应和结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、脑脓肿、脑肿瘤等鉴别，鉴别的主要方法是真菌学检查。
(三)药物治疗
1.治疗原则
治疗以内用药为主，坚持正规、足疗程治疗。
2.全身治疗
(1)二性霉素B：肺部隐球菌病病人一般用二性霉素B加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，0.5～0.8mg/(kg·d)，4～6周，可同时用0.125%二性霉素B雾化吸入。对中枢神经系统损害的颅内压增高症状，应用脱水剂如25%山梨醇250ml或25%甘露醇250ml快速静脉滴注以降低颅压。成人脑膜炎用二性霉素B 10mg/d，以后每日递增5mg，直至0.6～1mg/(kg·d)。也可同时采用二性霉素B0.1～0.5mg＋地塞米松2mg＋适量自体脑脊液混匀后鞘内注射，每周1～3次。在静滴二性霉素B同时可合用5-氟胞嘧啶，成人剂量2.5～5g/d，口服或静脉滴注。二性霉素B单用或合用5-氟胞嘧啶的主要副反应有发热、头痛加剧、低血钾、肝损害等。鞘内注射用5%葡萄糖注射液稀释者出现剧烈头痛，而用自体脑脊液稀释者副反应较小。
(2)氟康唑：较二性霉素B毒性小，以其良好的耐受性和药动学特点给本病的治疗带来了曙光，但单用氟康唑效果并不令人满意，尚处在临床评价阶段，推荐400mg/d静脉滴注，7～10d后改为200mg/d。
(3)将治疗分为前期和后期两个阶段。前期采用：①氟康唑单用；②氟康唑＋二性霉素B；③氟康唑＋5-氟胞嘧啶，至脑脊液真菌培养阴性，墨汁涂片直接镜检阴性。后期治疗：氟康唑100～150mg/d或伊曲康唑200mg/d口服维持治疗，直至脑脊液真菌培养和墨汁涂片直接镜检连续3次阴性后再维持治疗8～12周。
(4)艾滋病患者合并隐球菌病者：前期治疗用二性霉素B0.5～1.0mg/(kg·d)＋5-氟胞嘧啶75～150mg/(kg·d)，至少2周后改为氟康唑(400mg/d)。轻症患者可一开始就用氟康唑或伊曲康唑，若脑脊液抗原水平高，临床症状持续但又不能耐受二性霉素B者可改用脂质体二性霉素B3.0mg/(kg·d)或氟康唑400mg/d。大多数艾滋病患者的前期治疗中二性霉素B总量至少应达1.0～1.5g。为防止复发，可用氟康唑(200～400mg/d)或伊曲康唑(200～400mg/d)做维持治疗，但已有氟康唑耐药的报道。
(四)其他治疗
原发性皮肤感染可试用冷冻疗法或手术切除。
三、组织胞浆菌病
组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的病原菌有两种：一为组织胞浆菌，是Darling于1905年在美洲巴拿马运河区自患者病灶中检出，故又称为美洲型组织胞浆菌。由本菌所引起的疾病，一般泛指组织胞浆菌病。二为组织胞浆菌的杜波变种，是1952年Dubois在南非发现的一种荚膜组织胞浆菌的稳定变种，故又称为非洲型组织胞浆菌。
组织胞浆菌病是由双相型组织胞浆菌所引起的广泛分布于全世界的肉芽肿性疾病。常由吸入其孢子而发病，临床表现各异。约95%患者为亚临床型，无明显症状的良性型，只是由肺部钙化和组织胞浆菌素阳性而确诊，另5%患者则为慢性进行性肺病、慢性皮肤感染或系统性、急性暴发很快致死的系统性感染，后者更多见于儿童。在流行区的野生动物亦可感染。其有性期为荚膜阿耶洛霉。
组织胞浆菌病一般是指由组织胞浆菌所引起的疾患，本菌主要侵犯网状内皮系统，有时也可由血行播散而侵犯全身各脏器。我国李瑛等于1955年在广州发现1例组织胞浆菌病患者是新加坡归国华侨，这是在我国的首例报告。此后陆续有本病病例的报道，如1973年江苏常州发现1例儿童患者，但只有尸检材料，未经培养证实。1975年北京发现1例患者，为马来西亚归国华侨。1982年广西南部报告5例，但经查证，其中只有1例归国华侨的病理检查疑似本病，其余4例系当地居民，看来并非死于组织胞浆菌病，而是死于其他菌的感染；所有这5例均未经培养证实。其后又有一些零星报告，但大多只是临床诊断，无足够真菌学佐证。有些是马纳菲青霉病误诊，有些则又误诊为黑热病，而于尸检时找到病原真菌。
(一)病原菌
组织胞浆菌属于真菌界、半知菌亚门、丝孢菌纲、丛梗孢目、丛梗孢科，是一种双相型真菌。在37℃培养时为酵母型，位于细胞内或外。在室温培养时则生长出典型的菌丝体。此型极易引起感染，应注意预防。
(二)流行病学
本病遍布世界各地。经组织胞浆菌素皮肤试验发现，在北美大陆、墨西哥南部、巴拿马北部、洪都拉斯、危地马拉、尼加拉瓜、委内瑞拉、哥伦比亚、秘鲁、巴西、苏里南、牙买加、波多黎各、阿拉斯加、缅甸、印度尼西亚、菲律宾、土耳其、以色列、意大利、瑞士、澳大利亚等地都有本病流行。我国亦曾见数例，多为归国华侨。据美国堪萨斯城所作组织胞浆菌素皮肤试验，20岁左右的人群有80%～90%呈阳性反应。
在流行地区土壤及空气中都可分离出组织胞浆菌，动物如马、狗、猫、鼠等皆可受染。人类任何年龄都可发病，但多见于40岁以上的成人，儿童患者易发展为进行型。实验室工作人员亦可被感染，这可由组织胞浆菌素皮肤试验由阴性转为阳性来判断。凡平均气温在22～29℃，相对湿度为67%～87%的地区，主要为热带、亚热带和温带地区发病率较高，而欧洲一些地区则较少见。在有蝙蝠或鸟类的封闭洞穴较易流行本病，故本病又有“洞穴热”之称。因这些蝙蝠和鸟类可传播本菌的孢子，有报告称蝙蝠可在其肠道溃疡区分离出本菌，当其迁徙至其他洞穴即可引起传播。
组织胞浆菌素皮肤试验于1941年由van Permis最早应用，数年后即由Emmons标化，是本菌在天冬酰胺葡萄糖培养基上于25℃培养2～4个月的菌丝相滤液制成，这与“OT”的培养基相似，无致敏作用，一般用1∶100或1∶1000稀释液。当皮内注入48h后局部发生硬结达5mm时，即认为阳性。可与皮炎芽生菌及球孢子菌等产生交叉反应。
本病原发者可侵犯各年龄组男女，但一些儿童易发生急性暴发而致死。此时可见增生的组织细胞内有本菌，但到成年后其慢性进行型更多见于男性患者，男女患病之比为3∶1。在淋巴瘤、白血病、霍奇金病或用肾上腺皮质激素治疗或AIDS等免疫障碍患者几乎常可感染本菌，因此本病远较“真正”的致病真菌更易引起条件感染。
(三)组织病理
组织学特点视感染病期和病变程度而异。急性期快速死亡者，只是在组织细胞内有许多酵母细胞，呈约3μm大小的出芽型。革兰、姬姆萨、瑞氏染色或HE染色均可见到，有如LD小体，但无动力小体，且真菌染色即可鉴别。此时亦应与弓形虫病鉴别。后者较小，且不在组织细胞内，亦不被真菌染色。光滑念珠菌亦可呈细胞内寄生，只有培养或免疫荧光法才可鉴别。
在较良性型，可形成上皮样细胞肉芽肿包括浆细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及巨细胞浸润，在各种吞噬细胞内本菌较暴发型数量少些，出芽较小。在皮肤及皮肤黏膜病变中亦可见此类病变。此时银染色法最易找到菌。在慢性空洞型则菌体更少，且更少出芽。
在老的损害，钱币状损害，组织胞浆菌病及钙化结节内的菌常是死的，只有少数是活的，故组织切片内难以找到。在慢性肺组织胞浆菌病的梗死样结节内可找到少量菌体，但形态不规则。有时可达20μm直径大小。在慢性或吸收的肺部病变内菌体常较少但有出芽，而培养常阴性。此时应与球孢子菌、新生隐球菌新释放出的孢子及皮炎芽生菌的孢子相鉴别。后者的芽颈常较宽，而组织胞浆菌的出芽孢子芽颈较细且为单核，此时亦应与念珠菌相鉴别。
(四)发病机制
本菌可经由呼吸道、皮肤、黏膜及胃肠道传入。流行区患者及感染动物的粪便等排泄物均可带菌。鸡窝也可潜藏本菌。当病原菌侵入人体后，视患者抵抗力情况而可表现为原发或播散性感染。患者男性多见。常经呼吸道传染，先侵犯肺，后波及其他单核吞噬细胞系统如肝、脾、淋巴结等，也可侵犯肾、中枢神经及其他脏器引起全身感染。
(五)临床表现
本病的病原菌可侵犯全身各脏器，因此临床表现错综复杂。各家曾用不同方法对其临床表现加以归纳，较多采用视入侵菌量及不同阶段而分。
1.地方性组织胞浆菌病亚临床型
无明显临床症状，只是组织胞浆菌素皮肤试验阳性。
2.地方性组织胞浆菌病
(1)轻型：临床仅见干咳、胸痛、呼吸短促、声音嘶哑等感冒样症状，伴低热、肺门及纵隔淋巴结肿大，肺部可有实质性浸润，间或可伴心包炎，历数日至数周，用支持疗法即可消退，多见于婴幼儿。有如儿童“夏季热”。视其免疫状态亦可发展成严重的全身感染而伴肝、脾肿大并波及各脏器而致死。
(2)中重型：开始即较重，有发热、盗汗、体重减轻、发绀，间或咯血，痰及骨髓中可培养出组织胞浆菌，这些症状在成人又称真菌性流感。视患者免疫状态可自限病程，亦可转变为进行性播散性，引起弥散性血管内凝血而死亡。
3.原发皮肤组织胞浆菌病
虽少见，但时有报告，呈顽固的下疳样溃疡伴邻近淋巴结肿大，可于数月后渐愈。但如患者免疫功能差，亦可进一步发展得很严重。
当患者感染大量菌体，则可发展成流行性组织胞浆菌病。此型曾有不同异名如洞穴热、急性粟粒性肺炎、原发非典型肺病等。具他症状、病情、病程及预后视患者免疫力而异。当患者出现变态反应，可发生结节红斑和多形红斑性损害。肺部病变可波及胸膜，但很快即退，甚少进一步发展。如患者以往有过感染而再次发病，则呈再感染性组织胞浆菌病，仍可呈流感样症状，肺部呈间质性结节状浸润的肉芽肿型，常无胸腔积液、肺门淋巴结肿大、钙化灶等，此型亦可呈播散性，但较少见。
4.条件致病性感染
对毒力低的感染，病程可良性自限而无症状，但个别条件致病性感染亦可致死，故此型又分播散性及慢性空洞型两型。后者多见于有局部组织反应的患者，而前者则多见于细胞免疫力差者，常见于很年轻的患者，多伴发于淋巴瘤或白血病、AIDS或长期用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂的患者。此型又分为：儿童急性暴发型、成人中度慢性型、成人轻度慢性型、成人暴发型。
(1)儿童急性暴发型：发展快，病死率高。巨噬细胞中常菌量超过正常，可充塞毛细血管。80%见于小于1岁的婴儿，伴高热，乏力，厌食，体重降低，循环障碍，肝、脾明显肿大，可有间质性肺炎、贫血、白细胞及血小板减少。不治疗则2～10周内即可死亡。有些患者用两性霉素B疗效甚佳。痰及血中可找到本菌，骨髓及淋巴结穿刺液亦可找到本菌。
(2)成人中度慢性型：均见于成人，亦是最常见的一型。几乎75%以上患者均有口咽溃疡，病程长，伴低热、体重减轻、乏力，可反复持续10～20年才确诊。50%患者有肝肿大，30%有脾肿大，后期可有皮损，常有口腔溃疡、黏膜肿痛、声音嘶嘶、悬雍垂肿大、舌及牙龈结节，常在活检除外肿瘤时才确诊。有些患者初征为阴茎损害。补体结合试验2/3患者可呈阳性，皮肤试验则1/3患者呈阳性，故均非特征性诊断，而活检及直接镜检和真菌培养常有助诊断。
(3)成人轻度慢性型：如上型，但各种症状均较轻。
(4)成人暴发型：起病急，免疫抑制患者常致死。患者除伴淋巴及血液肿瘤，多见于器官移植、肉瘤、红斑狼疮、类风湿关节炎、全血减少和肝炎。用肾上腺皮质激素治疗引起的免疫抑制患者，常于患者骨髓及外周血中找到病原真菌时才确诊。
5.慢性肺组织胞浆菌病
常见于慢性肺梗阻(COPD)伴肺气肿。居住于流行区的30～40岁男性吸烟患者，患者常死于肺功能衰竭。但有些吸烟者感染本菌后亦可发生一过性节段性肺炎，局部呈梗死样坏死区，且可移动。X线示“移动阴影”，2～4个月后可消失，留有纤维化阴影，是此型的慢性自限型。
6.空洞性组织胞浆菌病
呈空洞性、慢性进行性，菌量较少，对特殊过敏者空洞可持续扩大。X线呈“速发空洞”改变，常位肺尖，可有几个空洞。如洞壁厚度超过2mm，可形成持久空洞。对过敏者洞壁可达4mm。一般薄壁空洞可不用手术，厚壁者则应积极治疗。此型患者咳嗽、痰多，空洞可波及血管而咯血。患者常不是死于本病，而是死于咯血等并发症。对厚壁空洞者，70%患者痰查菌可阳性。另一型病灶亦可呈肺尖空洞，不断进展加重。如不及时进行内、外科治疗可继续恶化。幼儿因患有细胞免疫缺陷，发病可有如成人而持续恶化。7.组织胞浆菌瘤
如结核瘤及球孢子菌病。在肺原发感染灶周边成大的纤维块，小的经不断纤维化和钙化而愈。壁厚约1mm，后有纤维化和胶原沉积，每年增加1～2mm厚；10～20年后可达4cm大小，伴成纤维细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润。这些可能与中央菌体抗原引起的组织反应有关。其后中央钙化，可与肿瘤鉴别。有时这种组织胞浆菌病可全部钙化，而X线呈肺部花纹状球。如病变继续发展则应手术切除。
8.纵隔纤维化及肉芽肿
由纵隔结节融合纤维化所致。反复融合、穿破和纤维化而形成，可达10cm直径大小。其壁可达4～9mm厚，常位右侧气管区，包括上腔静脉、肺动脉、肺静脉及支气管等，而可引发上腔静脉综合征等并发症。有时可因坏死而形成瘘管穿破支气管和胸壁。
(六)真菌检查
1.直接镜检
从痰中直接找本菌仍较困难，氢氧化钾涂片常是阴性。可以痰、血离心后的白细胞层及活检、胸骨穿刺材料等用涂片法进行检查。一般涂片可先以甲醇固定10min，再用瑞氏或姬姆萨染色，后者效果更佳。菌体常位于巨噬细胞内，直径2～4μm，常呈卵圆形，在较小一端有出芽，细胞周围有一圈未被染色的空晕，提示是本菌的细胞壁。菌体内有一个大的空泡，在大的一端有一弯月形红染的原浆块，芽很细，染色时可以脱落。尽管菌体常位于巨噬细胞或单核细胞内，但由于吞噬细胞被破坏，故亦可位于细胞外。许多其他酵母菌、异物、人工污染、寄生虫等可如本菌的酵母型，应注意区别。
2.培养检查
(1)在沙氏琼脂上，低于35℃室温培养，生长缓慢，产生白色棉花样菌落，有如副球孢子菌。由于室温时生长较缓慢，故宜在培养基中加入抗细菌及抗污染真菌的抗生素，如0.125mg/ml的氯霉素及0.5mg/ml的放线菌酮(二酮链丝菌素)，以防污染。有时为了促进生长，可在培养基中加入少许血液。培养物应至少保留3周。
(2)在脑心浸液葡萄糖血琼脂上，37℃，封口，可长出光滑、潮湿、乳酪色的酵母样菌落。但应严格保持在37℃时进行培养。
(3)在血琼脂上，37℃，封口，呈酵母样菌落生长。
(4)在胱氨酸葡萄糖血琼脂上，37℃，封口，呈酵母样菌落生长。本菌的双相型菌落主要表现在：①霉菌型菌落：镜检有细长分隔的菌丝，有少数直径2～3μm的圆形或梨形光滑的小分生孢子，及直径8～15μm的圆形或梨形的厚壁、有棘刺的齿轮状孢子。这是一种特殊形态的大分生孢子，位于菌丝两侧或孢子柄的顶端，这对本菌有鉴定意义。但是必须与一种污染菌-瘤孢菌相鉴别，后者的菌落外形与组织胞浆菌不同。②酵母型菌落：孢子直径1～5μm，卵圆形，有荚膜及芽生孢子。染色后很像洋葱的横切面，分层清楚。
(5)尿素培养基试验：本菌可分解尿素。
3.动物接种
豚鼠、小白鼠、大白鼠、田鼠、兔、狗、猴等都适用，但以小白鼠和田鼠最为合适，可作脑、腹膜或静脉内注射接种。
小白鼠经腹腔注射2周后即死亡，如加入胃黏液素再作腹腔内注射，则更可加速其死亡。
在接种期内，动物应严密隔离，因其粪、尿等排泄物中可能含有病原菌。解剖时应注意消毒处理，以防止实验室感染。
4.鉴定与鉴别
主要根据室温及37℃时在不同培养基上的菌落形态及其转变，尤其在霉菌型菌落中找到厚壁、有棘刺的齿轮状孢子更有鉴定意义。
本菌及其杜波变种的区别在于菌体较小、细胞壁较薄，以及能分解尿素等特性。此外，杜波变种在组织内类似副球孢子菌，但前者在出芽时芽颈细，芽孢可长到与母孢子同样大小而不分离，有如眼镜状。而前者的酵母型孢子有时类似光滑球拟酵母的孢子，有时在组织内又易与马纳菲青霉的孢子或黑热病原虫的LD小体相混淆，但本菌染色后类似洋葱切面的特点有时可资鉴别。
(七)诊断
1.临床诊断
主要根据临床各型的症状和体征进行诊断。
2.真菌诊断
在各种标本中如能找到荚膜组织胞浆菌，则对本病诊断有决定性意义。主要靠培养检查。
3.辅助诊断
(1)筛选试验：早期常呈乳胶凝集试验阳性。免疫扩散法可帮助区别活动性或非活动性病变，与乳胶凝集试验相似，常在出现症状2～5周后呈阳性。荧光抗体试验也常可帮助诊断。补体结合试验亦可用于筛选试验。
(2)确诊试验及预后估计试验：补体结合试验要在其他试验阳性后6周以上才呈阳性，滴度达1∶32即有意义，但有时在活动性病变期1∶8或1∶16即有意义，故应作梯度稀释。一般说来，补体结合试验加上皮内组织胞浆菌素试验对诊断及估计预后最有价值。在Bauman及Smith的研究中，同时用这两种方法检查可不遗漏病人。
(3)其他试验：本病诊断主要靠从痰、外周血液、骨髓、淋巴结穿刺、活检组织等标本中找到细胞内的酵母型菌，再结合临床症状和培养检查。组织胞浆菌素皮肤试验可有助于诊断，尤其是病期较长的患者，常用1∶100～1000的稀释液0.1ml作皮内注射。如果皮肤试验阴性(48h后局部红肿＜5mm直径者)多可除外本病。然而在高度流行区内，如果皮肤试验阳性，还应结合其他指标方可确定诊断。血清试验对本病的诊断很有帮助，滴度升高者常有助于判断预后。血清试验宜在组织胞浆菌素皮肤试验前进行，以免因皮肤试验激发而使其滴度升高，出现假阳性现象。
(4)病理诊断：对各型组织胞浆菌病的诊断，除根据临床和真菌诊断外，上述病理切片组织学改变，尤其是用各种真菌染色法找到病原真菌，常是确诊的重要依据。国内有些病例，就是根据病理诊断作出报告。但是，仅根据病理诊断一项进行确诊，易产生误诊。李志尚等报告广西南部所见的5例，其中有几例后来重复检查，即纠正为马纳菲青霉病。
(八)鉴别诊断
本病各期均宜注意与结核病相鉴别，主要是靠培养及适当的血清学检查。
原发性组织胞浆菌病的急性期应与其他真菌、病毒及细菌性、类脂质性肺部病变以及弥散性间质性肺部纤维化相鉴别。
急性播散性组织胞浆菌病有脾肿大、淋巴结病变、贫血及白细胞数降低时，可如内脏利什曼病及许多淋巴瘤病，应注意鉴别。还应与传染性单核细胞增多症、马纳菲青霉病、布氏杆菌病、痢疾、高雪病等相鉴别。
当有皮肤及皮肤黏膜损害时，应与肿瘤、孢子丝菌病、梅毒、弓形体病、细菌性蜂窝织炎、皮肤结核或其他系统性真菌感染等相鉴别。
本病与肺结核的鉴别诊断要点详见表15-2-1。
表15-2-1 组织胞浆菌病与各型结核病鉴别要点
(九)治疗
1.原发性组织胞浆菌病
应视病情而考虑做内科或外科治疗。免疫缺陷患者应积极进行治疗。本病起于吸入感染本菌关节孢子，随之皮肤试验阳性，即为原发感染。可呈肺炎，较轻，历数周后即消。当大量吸入或接触蝙蝠粪或鸡排泄物，可致严重肺炎，需用肾上腺皮质激素治疗，或短程两性霉素B(总量500mg)治疗。有时患者可发生心包炎，但不严重，可听到摩擦音历时1周以上，疼痛可历时3周以上，此时应做心包穿刺以预防或治疗心包狭窄；亦可用抗炎药如水杨酸、吲哚美辛或肾上腺皮质激素，可解除症状并明显缩短病程，此时抗真菌药物的效果不肯定。据病后1年随访，亦未见留下后遗症。原发性疾病吸收后(可反复1～3次)，可留下明显的纤维反应，或呈钙化性病变、支气管结石或中隔纤维化。其次为慢性原发病，多见于有潜在慢性肺病的吸烟者，此时可发生纤维空洞病变，酷似肺结核，两者可并存。当其后发生播散性病变，则可波及单核吞噬细胞系统、黏膜表面、肾上腺，偶可波及脑膜和心瓣膜。
2.愈合的组织胞浆菌病
本病可引起系统细胞免疫反应，其典型之一是钙化的肉芽肿，常见于原发病患者的肺和脾，无须治疗。
3.支气管结石
当钙化的肺肉芽肿很大，波及气道，形成支气管结石可阻塞气道并引起阻塞后的感染，可用支气管镜或手术治疗。
4.组织胞浆菌瘤
常见本菌可持续存在于肺病灶内。不管宿主如何反应，可引起大的结节。其结节表现为中央坏死，绕以环层状钙化，可如钱币大小并渐增大或萎缩，呈典型的“洋葱样环”钙化，可助诊断并提示应手术切除，但有时可误诊为肿瘤而手术。由于此病发生是由于对少数真菌细胞的明显反应，且不会播散，故不需抗真菌治疗。
5.纤维化纵隔炎
过度愈合的结果可发生纤维化纵隔炎，这是宿主肺门及纵隔淋巴结对真菌或细菌抗原的反应所致，此时形成气道及纵隔血管如“拉入综合征”，应做外科减压术或堵塞血管及气道的侧支。内科治疗无效。
6.慢性肺组织胞浆菌病
宜卧床加两性霉素B治疗并外科切除。慢性肺组织胞浆菌病如不治疗，32%(84人中)可死亡。有人建议卧床休息2～3个月，再逐渐增加活动度。轻度患者99%的损害可吸收而不致空洞形成；对持久性空洞，16%～63%可愈合。曾有44例用两性霉素B治疗这种空洞，55%～92%可愈合。常用25～35mg，每周注射2次，总量达1.7～2.5g。58例作手术切除，除1例手术死亡外，均痊愈。已报告约31例未经治疗者死亡，有时死于空洞逐渐增大(“扩大空洞”)，最后可死于呼吸衰竭，未见肺外播散者。
7.播散性组织胞浆菌病
常用于治疗的药物有以下几种。
(1)两性霉素B：本病未治疗者，病死率高达83%。迄今两性霉素B仍是最佳疗法。可从5mg/d开始逐渐或较快地增至最高剂量。由于本药可致栓塞性静脉炎及寒战、发抖、恶心、呕吐和神经中毒，一般常用至50mg/d(0.5～1mg/kg)，加入250～500ml 5%葡萄糖液中，每周用静脉点滴3次。反应重者可加用地塞米松或其他肾上腺皮质激素。Reddy用此法治15例中只1例死亡。与之相反，如只用少量或不治疗，则11例中有9例死亡。Sarosi等发现不治疗的30例只2例存活，16例于确诊后4个月内死亡，相反24例平均用38mg/kg两性霉素B时，21例在治疗后8个月仍存活，可见本药之效。由于本药注射时反应大，故可缓慢滴入，在45～60min内注完，不宜直接注入。但用两性霉素B可损伤哺乳动物的细胞膜，致钾入血清而骤然使血钾升高，可致严重心律不齐，尤其是肾功能欠佳不能及时排出钾者，故一般宜用25～35mg/kg的剂量，疗程持续数月。当血清肌酐升至221.00μmol/L时应立即停药。但尽管其具肾毒性，只10%～15%两性霉素B量经肾脏排出，因此在肾功能差者亦可耐受治疗。还有其他不良反应，如肾上腺功能不全。荚膜组织胞浆菌常侵犯肾上腺，故在病活动期或用两性霉素B成功治疗后数月至数年后仍有可能发生肾上腺功能不全。因此在每一播散性患者均应作1h ACT H刺激试验。即便是肾上腺功能正常者亦应做此试验。应该预防迟发性肾上腺功能低下的各种症状；AIDS、免疫缺陷患者的组织胞浆菌病虽较少复发，但在有细胞免疫的潜在病者易复发，这比AIDS问题更大。Goodwin等曾将播散性荚膜组织胞浆菌病分成急性、亚急性及慢性型，虽均可在AIDS患者中见到，但主要还是急性型。可有发热、广泛骨髓侵犯并致白细胞缺失，血培养常阳性，外周血涂片瑞氏染色阳性。肝、脾、淋巴结肿大，可波及结肠。已有70例报告。尽管不伴AIDS者用两性霉素B有效，但在AIDS患者一疗程后可有50%复发。45例中15例用了超过2g的两性霉素B，7例死亡，2例尸检找到荚膜组织胞浆菌，4例临床复发，只2例存活。因此宜用足量并长期观察。尤其是在美国中南部，本病发病率与隐球菌病相似。
(2)酮康唑：据最初报告，每天用200mg有效，但不像慢性肺组织胞浆菌病，播散性者此量无治疗反应，而需加至400ml/d。还仍有治疗失败者。据真菌病研究组(MSG)用200～600mg/d治疗的8例中有6例有效。近用随机法研究400mg与800mg对照，两者疗效相似，而800mg组胃肠反应更多，疗效虽可达85%，但60%有反应，主要为明显的胃肠道不适。阿根廷的研究结果相似，23例用400mg/d，历18个月，只1例失败，19例播散性病变患者中血清酮康唑量＜0.19μg/ml即可失败。因此MSG建议对肺型或播散型均可用酮康唑400mg/d，历6个月。但应注意，这些主要是美国流行情况；患者肝功能损害，转氨酶(GOT或GPT)可较正常升高3倍。据统计5%的患者可有肝功能损害，偶可发生致死性肝炎，而组织胞浆菌病本身即可有肝功能不正常，就应权衡用药。这些也只适用于轻型患者，对重型患者尤其是伴发于AIDS者，其效果较差。
(3)伊曲康唑：是三唑类药，唑类抗真菌药的第2代产品。当应用与酮康唑相同量时，其效果更好，用400mg/d仍可耐受；较酮康唑少见内分泌及胃肠道反应，肝毒性反应亦较少。初量可用100～400mg/d，历时6个月。据阿根廷及MSG各研究治疗17例及12例组织胞浆菌病，发现在免疫缺陷者中也较少失败和复发，但在AIDS患者治疗中尚无成熟经验。此药在酸性条件下吸收较好，但与酮康唑相比，还难定论。
(4)氟康唑：为一新的抗真菌三唑类。特点为易溶于水，较酮康唑及伊曲康唑易被吸收。早期研究用50～100mg/d未见明显疗效，尚需做更大剂量的研究。
(5)Sch39304：是一强效抗真菌药物。与酮康唑及伊曲康唑不同之处是不广泛代谢，由尿排泄亦慢，半减期长达50h。在人类的剂量如何，尚待研究。体内外实验证明较其他所有抗真菌药的相同剂量治疗效果较好。近因其可能有致癌性而较少应用。
(6)活力康唑：是一种新的三唑类抗真菌药，目前正进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验。
(十)预后
原发性组织胞浆菌病一般可自行康复。播散性组织胞浆菌病常较严重，应积极进行治疗。
(十一)预防
本菌的菌丝型感染性较强，实验室工作应注意预防。在鸟笼、鸡窝及洞穴蝙蝠类中等常有本菌污染，应注意预防。初到流行区的人，由于机体免疫力差，应特别注意预防感染。
四、曲霉病
(一)病原学
引起曲霉病的主要致病种类有10种左右，以烟曲霉最多见，其次为黄曲霉、黑曲霉、土曲霉，而构巢曲霉、棒曲霉、灰绿曲霉、赫曲霉、亮白曲霉、阿姆斯特丹曲霉和杂色曲霉等均较少见。
曲霉菌的营养菌丝体由具有横膈的分支菌丝构成，一部分为埋伏型，一部分为气生型。从菌丝特化形成厚壁而膨大的足细胞，在其垂直方向生出直立的分生孢子梗。分生孢子梗大多无横膈，在顶部膨大形成顶囊，顶囊表面直接产生小梗(单层)，或者先产生梗基，再由梗基上生出小梗(双层)。分生孢子自小梗顶端相继形成(不是出芽方式)。具有各种颜色和纹饰，最后形成不分支的链。如图15-2-1。
图15-2-1 曲霉菌足细胞、分生孢子梗、顶囊
曲霉菌的菌落颜色多样，且比较稳定，是分类的主要特征之一。分生孢子头和顶囊形状、大小，分生孢子梗的长度和表面特征，小梗的着生方式和大小，分生孢子和子囊孢子的形状、颜色、大小和纹饰等也是曲霉分类的特征。鉴定时应以察氏培养基作为标准，培养温度一般为28～30℃，时间为10～14d，少数产生闭囊壳的菌种需要2～3周或更长一些时间。
(二)流行病学
曲霉(aspergillus)呈全球性分布，为自然环境中最常见的腐生菌，主要存在于空气、灰尘、土壤及腐烂的有机物中，鸟类尤其是鸽类易受曲霉的感染，许多曲霉对植物亦有致病性。人体呼吸道、鼻窦、外耳道、甲面等可分离到曲霉，侵袭性曲霉病的发病率与环境中的曲霉孢子数呈正相关，环境中孢子数还受季节等因素影响。
本病可发生于任何年龄、性别和种族，以男性发病率高，男女之比为3∶1，30～40岁为多发年龄。皮毛工作者、饲鸽者及打谷的农民易被感染。
1727年Micheli首先对曲霉菌作了记述和命名，1856年Virchow从病理解剖中首次证实曲霉引起人类疾病，1897年Renon报道了6例曲霉病，其中5例与职业有关。从1935年我国首次报道了由亮白曲霉引起的耳曲霉病以来，相继报道了肺曲霉病、皮肤曲霉病、脑部曲霉病、消化道曲霉病、曲霉败血症等。
(三)发病机制及病理
曲霉为条件致病菌，毒力较低，一般不感染正常人。机体巨噬细胞、中性粒细胞分别具有抗曲霉菌孢子及菌丝的作用，构成防止曲霉菌入侵深部组织的主要防线。但在免疫功能低下或粒细胞减少时，曲霉可经破损皮肤、黏膜或呼吸道进入人体，曲霉菌以菌丝出芽的方式深入组织，亦可经血循环播散至其他组织和器官。曲霉菌孢子直径为2.5～3.5μm，可达到细支气管及肺泡组织内。呼吸道吸入曲霉菌孢子，为曲霉菌入侵的最主要方式。侵袭性肺曲霉菌病(IPA)占侵袭性曲霉病的80%以上。曲霉菌侵入肺组织可发展为坏死性、出血性肺炎，引起化脓并形成多发性脓肿或肉芽肿，病灶边缘可有小动脉栓塞。中枢神经系统感染则占侵袭性曲霉病的10%左右，其感染主要通过肺原发病灶，经血循环而引起。亦可由鼻窦，眼或耳邻近组织直接蔓延所致。曲霉菌感染中枢神经系统，可引起脑组织梗死、出血和脓肿形成。有时甚至累及脊髓和脑膜，引起脊髓病变和慢性脑膜炎。曲霉菌还可引起心内膜炎或心肌炎，亦偶有报道肾、肝、脾、肾上腺及甲状腺等组织感染。严重曲霉感染还可引起播散性曲霉病，引起多器官感染。
有些曲霉可引起过敏性疾病如过敏性鼻炎、哮喘等。
黄曲霉和寄生曲霉可产生黄曲霉毒素，与肝癌的发生密切相关。
正常人体存在曲霉菌，但其皮肤黏膜有抵御菌丝侵袭的能力，一般情况下不致病，当种种原因引起人体抵抗力降低或有大量的菌丝侵入时，则可发生疾病。曲霉病的高危人群包括AIDS病人、血液病及恶性肿瘤应用化疗药物者、器官移植病人长期应用免疫抑制剂等。曲霉菌的致病方式有以下几种。
1.原发侵袭型
机体抵抗力正常，但吸入了大量的病原体，致使机体感染，引起急性肺炎表现。此型病情来势凶猛，不及时治疗常可死亡。若仅侵袭皮肤，可引起原发性皮肤曲霉病。
2.继发侵袭型
患者原有严重的疾病如肺结核，血液病，肿瘤，糖尿病，急性黄疸型病毒性肝炎，烧伤，器官移植等，或长期应用抗生素、激素、细胞毒性药物等，抑制了机体的免疫反应，使防卫功能丧失，以致在正常情况下不致病的曲霉亦可致病。此型较为多见，常为肺部、皮肤感染或血行播散。
3.生态反应型
因吸入大量曲霉孢子而引起的变态反应。
4.寄生型
曲霉可寄生在支气管扩张的空腔内或肺结核空洞内，在空洞内形成由菌丝及细胞残渣等构成的曲霉菌球，由于曲霉生长的刺激，在曲霉菌球周围可有丰富的血管网，又因曲霉产生的内毒素和溶蛋白酶(类胰蛋白酶)，可导致组织坏死溶解，这可能是咯血的原因之一。
曲霉病的病理变化可表现为形成轻度非特异性渗出性炎症、坏死、化脓及肉芽肿等改变。前三种病变常见于肺、心、肾、肝、胰等脏器，有明显的充血肿胀，表面可见灰白色与暗红色相间的大小不等、形态不一的结节状改变，有的融合成片，切面可见脓性坏死，有大量脓细胞及细胞碎片，周围大量中性多核细胞及一些单核细胞浸润，在坏死区和小脓肿中可见呈放射状或珊瑚状排列的曲霉菌丝，脓肿之间或邻近的组织中为渗出性炎症。血管充血或出血，有些血管内可见菌丝渗入或形成血栓，心肌间质中有小灶性坏死，胸膜及心外膜可见到显著的纤维素性炎症和大量的曲霉菌丝。脑部肉芽肿由较多的异物巨细胞、上皮样细胞、浆细胞、中性多核细胞及淋巴细胞浸润，其中可见曲霉菌丝。食管、胃、肠的病变多呈溃疡性改变，溃疡大小不一，形态各异，呈潜行性，可深达肌层，溃疡底部粗糙不平，有脓性渗出。镜下可见坏死层及肉芽肿组织中有菌丝，周围有大量中性多核细胞浸润，邻近黏膜层及黏膜下层内可见小脓肿，其中亦可见到菌丝。曲霉菌球为菌丝、孢子，退变的血细胞和上皮细胞形成的暗紫色或棕色的团块状物，空洞壁为反应性肉芽肿组织增生，伴大量的淋巴细胞、浆细胞以及一些中性多核细胞或嗜伊红细胞，一般无菌丝。
用苏木精-伊红染色时菌丝呈蓝色，PAS染色呈红色，嗜银染色呈黑色。在组织内的菌丝可呈多种形态：①菌丝分隔，双分支成45°角，直径7～10μm，典型的排列成放射状，类似于放线菌颗粒，多见于脓肿或曲霉球内；②直而平行排列的菌丝，很少分支，如早期肉芽肿改变；③曲霉菌头，包括分生孢子柄、顶囊和小柄，仅见于与空气沟通、氧气供应充足的脓肿或空腔内；④不规则菌丝和孢子样结构，多见于晚期纤维化较多的病变，如图15-2-2。
图15-2-2 寄生型支气管曲霉病
曲霉菌丝应与念珠菌及毛霉菌丝相鉴别。念珠菌的菌丝较细，常有假菌丝，分支不规则；毛霉菌的菌丝粗，为曲霉菌丝的2～3倍，不分隔，呈直角分支，可资鉴别。
(四)临床表现
曲霉菌可侵犯全身各组织器官，其临床表现随病变部位不同而有所不同。
1.肺曲霉病
在深部曲霉病中，以肺曲霉病最为常见。临床上肺曲霉病一般分为四型。
(1)肺曲霉球病：又称菌球型肺曲霉病、寄生型肺曲霉病等，是肺曲霉病最常见的类型。多在肺部有空洞存在时形成，如结核性空洞、支气管囊肿、慢性肺脓肿或囊状支气管扩张等，曲霉在空腔内形成曲霉菌球。本病男性多见于女性，多发生在30岁以上，约75%发生于肺上叶，肺下叶发生率较低。曲霉菌球一般为单个出现。
咯血是最主要的临床症状，其发生率为50%～85%，而且多为大咯血，甚至可出现咯血不止需紧急手术者。少数病人可咯出咖啡样颗粒状物，常为曲霉菌球松化脱落的碎片，可检出曲霉菌丝。大咯血的原因除与原发疾病有关外，可能还与曲霉菌球活动摩擦洞壁血管或曲霉菌产生的内毒素与溶蛋白酶(类胰蛋白酶)导致组织的溶解有关。其他症状有咳嗽、低热、多痰，常伴有胸痛、盗汗、气急、消瘦、疲倦、食欲不振等，有的病人甚至出现气胸和纵隔气肿。
肺曲霉球病的典型X射线表现是囊状透明区内有边界清楚、密度均匀的球形或卵圆形阴影，其大小约为洞腔的1/4到占据空洞大部，直径常为2～7cm，上方往往有一新月形的透光区，曲霉菌球体可在腔内随体位改变而移动，有时可见球体周围有一圈形气带环绕，断层片表现更清楚。不典型者球体周围肺野可见较多的病变阴影，球体隐藏其中，须仔细辨认方能识别。
(2)支气管肺炎型：也称侵袭型、肺炎型或组织侵袭型。由于曲霉孢子大量吸入，菌丝在支气管黏膜上生长，引起急性气管-支气管炎的相应表现。
(3)变态反应型：支气管肺曲霉病(ABPA)：本型又称过敏性支气管肺曲霉病。1952年，英国的Hinson等首次报道了3例ABPA，我国在1983年亦报道了该病。本型与职业有一定的关系，多由烟曲霉引起，较多见于酿造工人和农民，吸入大量曲霉孢子，在气道中长成菌丝体，产生的抗原物质与IgE致敏的肥大细胞发生特异结合，释放介质，导致支气管痉挛、支气管黏膜通透性增加和嗜酸性细胞增多。同时，曲霉抗原与IgG抗体结合形成免疫复合物，在IgA、IgE、IgG的参与下，引起支气管损害、扩张、纤维化和肺组织慢性炎症。
其临床表现为Ⅰ型和Ⅲ型变态反应联合作用的结合，表现为咳嗽、咳痰、咽干、胸闷、气促、哮喘样发作、眼睛刺痒、流泪、关节痛、发热等，咳嗽以夜间为甚，开始咳白色泡沫痰，随着病程迁延可变为黏液脓痰，痰中含较多嗜伊红细胞。胸部X射线检查常为阴性，有的仅有肺纹理增粗，或出现游走性、一过性的片状阴影，严重者可见具有特征性的中心支气管扩张，呈双轨样、环状或“牙膏”和“指套”样阴影。曲霉菌素皮肤试验阳性，周围血白细胞总数轻度增加，嗜酸性粒细胞明显增加，血清中IgE明显升高，并可检出曲霉菌沉淀素。本型症状一般在停止接触过敏原1～4d即消失，如反复接触过敏原，病程亦可迁延1年以上。
(4)血行播散型肺曲霉病：发生率低，但病情严重，预后差。多由肺部曲霉病曲霉侵入肺血管而导致血行播散。常因剧烈咳嗽致血管破裂，或曲霉球直接破坏肺血管，也可因长期应用抗生素、激素和细胞毒性药物，导致菌群失调或免疫功能低下，引起曲霉感染，随血行播散。
曲霉血行播散最易侵犯肾脏，还可累及脑、心、肝、消化道、眼、皮肤等多个器官或组织，多呈占位性、栓塞性、炎症浸润性、出血性、脓肿性等改变的临床表现，即持续发热，伴有肺、心、脑、肾等两处以上的多系统表现，并经血、尿培养及血清学诊断证实。但由于真菌在血流中存留时间短，血培养阳性率不高。
2.消化系统曲霉病
以肝脏受累为多见，可达20%，其次是小肠、胃、食管、舌和胰腺。在实质器官表现为脓肿或慢性纤维化改变，在胃肠道则可见黏膜上形成多处溃疡，临床上可出现急性胃溃疡、急性胃扩张和上消化道出血等。
3.心血管系统曲霉病
通过血循环或直接蔓延而累及心内膜、心肌或心包，引起化脓、坏死或肉芽肿病变。曲霉常侵犯中小动脉，引起血管壁坏死或血栓，但很少侵犯大血管。临床上出现心力衰竭、心律失常等表现。
4.中枢神经系统曲霉病
该型较少见，大脑曲霉病可由眼或邻近组织如耳、鼻、鼻窦等直接蔓延，或通过肺原发灶经血循环而引起，多引起多发性脑脓肿或肉芽肿，病程进展缓慢，可先有间歇性畏寒、低热、头昏、头痛、恶心、鼻塞、咳嗽、咳痰、纳差、乏力等类似上呼吸道感染的症状，继而头痛、呕吐逐渐加剧，数月或1年后出现偏瘫、癫痫等类似颅内占位病变的表现。瘫侧浅反射减弱或消失，肢体腱反射亢进，而健侧无病理反射。眼底视神经盘明显水肿，可有火焰状出血及渗出。脑脊液压力增高，细胞数略增多，白细胞分类以淋巴细胞为主，糖稍低，蛋白增高。真菌镜检及培养阳性率低。周围血白细胞总数增加，以中性粒细胞为主。脑血管造影，颅脑超声波及同位素脑扫描等可发现脑部占位病变征象。术前往往难以确诊，需行开颅手术探查。术中见肉芽肿表面覆盖一层纤维素样炎性分泌物，肿块较硬，与脑组织分界清楚，病理切片可见菌丝、孢子或分生孢子头。
5.泌尿生殖系统曲霉病
以肾多见，可达40%，有时前列腺亦可受损。生殖系统男女均可发生，但较少见。临床表现常有腰痛、肾功能减退，血尿或真菌球尿。
6.曲霉败血症
多继发于肺曲霉病，主要发生于霍奇金病的晚期或心脏手术后，常产生多发性脓肿或肉芽肿，通过血行播散而累及全身各组织器官。临床表现复杂，病情凶险，病死率高。
7.其他曲霉病
皮肤黏膜曲霉病多发生于大面积烧伤病人，由于血浆大量渗出，有利于曲霉的生长，较易发生曲霉的继发感染，严重者可引起曲霉性败血症。此外，皮肤曲霉病还可继发于原有皮损上，引起溃疡和坏死，有的可出现皮下脓肿，真皮内蜂窝织炎或脓疱。
鼻窦曲霉病常由于曲霉经鼻腔进入鼻窦，多发生于有鼻窦炎的基础上，引起化脓、坏死或肉芽肿，其中多数为非侵袭性。曲霉在鼻窦内大量生长繁殖，可阻塞窦腔，引起鼻塞、局部酸胀、头痛等症状，窦腔穿刺可见暗褐色稠状物质，严重时病变侵袭眼眶、鼻腔或面颊部，并破坏骨质，常有绿色黏性脓液排出，镜检可发现大量曲霉，培养多为烟曲霉、黄曲霉或黑曲霉等。发生于喉部的曲霉病极为少见，病人一般情况好，以声音嘶哑为首发症状，咽喉部可见污秽斑块或膜，组织学检查和真菌培养可见曲霉菌。
外耳道曲霉病较常见，在耳癣中约占80%，大多数为继发性，原发者仅占少数、由于曲霉刺激外耳道皮肤，产生炎症反应和耵聍增多，耵聍呈管状或膜状，可阻塞耳道而致听力减退，有胀满感，如继发感染，则有疼痛感。病变累及鼓膜，可见鼓膜充血，如鼓膜穿孔，则曲霉侵入中耳引起中耳炎。
眼曲霉病以角膜损害为最常见，有外伤如植物或其他异物入眼史，尤其农民在脱粒时带有曲霉的谷粒飞至角膜，或角膜被擦伤后继发曲霉菌感染。表现为角膜的深浸润溃疡或表浅结节，溃疡色泽有乳白、灰白及黄白色3种，溃疡表面粗糙，隆起，边界或清楚，或毛糙。有时边界隆起或有分界，可见卫星灶。主要症状为局部疼痛、怕光、流泪等角膜刺激症状，一般较轻，但如不及时治疗可致失明。
(五)实验室检查
1.病原菌检查
(1)直接镜检：取角膜溃疡处分泌物、脓液、痰、粪、尿或耵聍等，用5%氢氧化钾溶液作直接涂片，可发现分隔菌丝及圆形、暗绿色孢子，或呈菊花样的曲霉结构。用乳酸酚棉蓝染色能清楚显示其结构，其分生孢子柄不着色。若为曲霉有性期感染，则可见闭囊壳及子囊孢子。
(2)培养：取血及其他标本接种于葡萄糖蛋白胨琼脂培养基上，在室温至45℃培养，48h即有典型的曲霉菌落生长，呈绿色至暗绿色，镜下可见较粗的分生孢子柄，顶端膨大，在小柄下产生分生孢子，不同的曲霉其形态也不相同，根据菌落形态及镜检所见可以鉴别菌种。
2.病理组织切片
痰、肺内咯出物、痂皮、耵聍、活检或尸检组织均可作涂片和组织切片，H E染色，菌丝分隔及分生孢子头显示好，必要时作PAS及镀银染色。
3.常规化验
过敏性肺曲霉病患者常有嗜酸性细胞增多，沉淀素试验90%以上可呈阳性。曲霉败血症或肺炎型曲霉病周围血白细胞总数及中性粒细胞明显升高。
4.放射影像学检查
X射线检查对肺曲霉病尤其曲霉球病有重要的诊断价值，对过敏性曲霉病可发现中心型的支气管扩张。CT使分辨率大大提高，并可随访病情。尤其是电子束CT或超高速CT及MRI的临床应用，对中枢神经系统及肺的曲霉病的诊断提供了更可靠的证据。肺部扫描常可见厚壁空洞，脑内可见多发性损害。
5.免疫检查
肺曲霉病及其他部位的曲霉病曲霉抗原皮内试验可为阳性，变态反应型曲霉病血清中IgE抗体水平明显升高，沉淀素试验90%以上阳性。严重的曲霉败血症者，往往由于使用免疫抑制剂和病情严重而使机体免疫机制受到破坏，皮内试验可呈阴性。
ELISA和乳胶沉淀试验(LA)用于临床上侵袭型曲霉病的检测，前者的特异性和敏感性分别为90%和84%，而后者则为86%和70%，且前者的阳性结果出现早于后者。有学者报道对器官移植的病人检测血清中的特异性IgG抗体对早期诊断和监测曲霉感染有重要意义。
DN A探针技术和多聚酶链反应(PCR)已经用作侵袭型曲霉病的检测，使特异性和敏感性更高。
(六)诊断
除临床表现外，诊断应依据真菌检查、组织病理和其他辅助诊断如血清学检查等。培养应有曲霉生长。组织病理可见五色分隔，45°分支菌丝，偶可见分生孢子头。辅助诊断中以血清学检查较为重要。
使用烟曲霉特异性抗原如58×103胞质抗原、HSP88、18×103核糖核酸酶、33×103碱性磷酸酶、19×103超氧化物歧化酶、93×103糖蛋白抗原等能检测患者血清中的抗体，具不同程度的诊断价值；但仍缺乏对各种曲霉病都适合的标准抗原，且不能使用检查免疫功能抑制者，而正是这些患者易发生曲霉感染。目前正在研究使用检测循环抗原半乳糖甘露聚糖法，此法比检测抗体方法更适用、更敏感。若定期连续测定，可对曲霉感染诱发因素的高危患者作出早期诊断，但此方法尚未成熟到可以广泛应用于临床的地步。
(七)鉴别诊断
曲霉感染无特异性表现，与其他很多病都非常相似，故曲霉病早期诊断有时十分困难。最主要的鉴别在于在临床标本中发现和分离出曲霉，且能证实分离出的曲霉并非腐生，确在组织中。因曲霉是条件致病菌，其孢子又无处不在，所以对真菌检查尤其是阳性的培养结果要慎重判断。一般而言，取自无菌部位标本中分离出来的曲霉有临床意义，但必须排除操作时的污染。取之于其他部位，尤其是与外界相通部位的标本如痰、粪等中分离出的曲霉多无病理意义，除非真菌直接镜检同时见大量菌丝或反复培养均为同一菌种或多处标本培养均为同一菌种。
组织病理检查发现曲霉具诊断意义但不能确定种。曲霉在组织中的形态与镰孢霉、波氏霉样菌等相似，只有培养才能鉴别。
(八)治疗
1.治疗原发疾病
尽可能去除诱发因素，特别是纠正中性粒细胞缺乏、免疫功能受损和抑制状态。除采用有效抗真菌药物如制霉菌素、两性霉素B及其脂质体外，还应加用提高机体免疫状态的细胞因子如GM-CSF、M-CSF等。
2.过敏性肺曲霉病
轻度可不予以治疗。严重者可口服泼尼松1mg/(kg·d)，直至X线正常后改为泼尼松0.5mg/(kg·d)连续2周，以后间隔48h服用3～6个月，然后在3个月内渐渐减量。若症状出现，需重新开始治疗。
3.曲霉球
若有大咯血需外科手术切除。若不能手术，可经皮肤或支气管内冲洗，使用两性霉素B，10～20mg加入蒸馏水，每周2～3次，连续6周。若少量或轻度出血，可采用保守疗法。
4.慢性坏死性肺曲霉病
伊曲康唑0.2～0.4g/d。手术局部切除坏死组织及周围浸润组织，严重者可使用两性霉素B或两性霉素B脂质体。
5.急性侵袭性肺曲霉病
尽早进行抗真菌治疗。首选两性霉素B1.0mg/(kg·d)，若疗效不佳或不能耐受可使用脂质体两性霉素B。
伊曲康唑有效。开始为0.6g，以后为0.4g/d，疗程视免疫状况及症状改善而定。一般数周至数月。或两性霉素B使用2～3周后，改为伊曲康唑治疗。
对急性侵袭性肺曲霉病患者的治疗，可采用经验性治疗，即若免疫功能抑制患者发热时内超过32～96h而抗生素治疗无效，就可开始两性霉素B的使用，不必等培养的结果。考虑到白血病患者曲霉感染极易复发，故在抗白血病治疗48h前，可开始使用两性霉素B 1mg/(kg·d)，直至中性粒细胞数恢复正常。伊曲康唑0.4g/d能预防中性粒细胞缺乏和骨髓移植接受者感染曲霉病。
6.气管支气管炎和阻塞性支气管曲霉病
AIDS患者伴气管支气管炎(曲霉性)，可使用两性霉素B 1.0mg/(kg·d)或伊曲康唑0.4g/d。因患者吸收较差，故应监测患者伊曲康唑的血浓度。阻塞性支气管曲霉病可用伊曲康唑0.4g/d治疗。
7.鼻窦炎
过敏性鼻窦炎可使用泼尼松20～30mg/d，直至症状消失。对有免疫功能抑制的侵袭性曲霉性鼻窦炎患者宜使用两性霉素B 1mg/(kg·d)，不能耐受或肾功能不良可用脂质体两性霉素B。局部宜手术，清除病灶。但中性粒细胞下降时不宜手术，否则易引起出血或其他并发症。慢性坏死性鼻窦炎患者宜手术，切除病灶，并服用伊曲康唑0.4～0.6g/d，至少6个月。鼻旁窦曲霉球可手术切除。鼻旁窦曲霉性肉芽肿也宜手术切除，引流。术后用伊曲康唑0.2～0.4g/d可减少复发。
8.脑曲霉病
多数即使予以积极抗真菌治疗，病死率仍非常高。治疗宜手术切除病灶，同时使用两性霉素B脂质体，或使用伊曲康唑0.8g/d。
9.内眼炎
手术切除病灶。晶状体内注射两性霉素B(10μg)。
10.心内膜炎
两性霉素B 1mg/(kg·d)，尽早使用。治疗开始后1～2周应替换累及的瓣膜。若有心力衰竭或赘生物较大，应及早手术。两性霉素B需使用2～3个月或使用两性霉素B脂质体。
11.骨髓炎
局部手术，去除病灶。首选两性霉素B 1mg/(kg·d)，或长期使用伊曲康唑0.4g/d。
12.皮肤曲霉病
两性霉素B首选，1mg/(kg·d)。需要时手术切除局部病灶，如导管入口处的损害。注意手术需待中性粒细胞数恢复正常后进行。
五、毛霉病
毛霉病(Mucormycosis)又称接合菌病(Zygomycosis)、藻菌病(Phycomycosis)或丝状菌病(Hyphomycosis)，是一种由接合菌亚门、毛霉纲、毛霉目、毛霉科中的多种真菌所致的疾病，也是一种发病急、进展快、病死率极高的系统性条件致病性真菌感染。
世界上首例毛霉病是1855年由德国人Kurchenmeister所报道，他描述了1例肺肿瘤病人合并毛霉感染。1876年，Furbringer又首次报道了1例由犁头霉引起的肺接合菌病。1885年Paltauf报道了首例侵犯胃肠道、肺及鼻脑部的全身播散性毛霉病。本病在世界范围都有分布，近几十年有迅速增多之势。近年来，我国学者陆续报道了近300例各型毛霉病，其中多例为临床首次报道或罕见病例，如廖万清首次报道1例由少根根霉引起的坏疽性脓皮病，于新江报道了1例少根根霉引起的皮肤毛霉病，陈世平报道1例微小根毛霉所致的肺毛霉病，王爱平报道1例多变根毛霉引起的破坏性黏膜皮肤毛霉病。本病虽屡见报道，但由于发病急、进展快，病人常是死后尸检才发现。动物也可感染发病。
(一)病原菌
引起毛霉病的真菌属于毛霉目、毛霉科，偶由毛霉目中的其他科如被孢霉科、小克银汉霉科、科克霉科、瓶霉科等引起，其中毛霉科中的根霉属、犁头霉属、毛霉属、根毛霉属是最常引起毛霉病的菌，又以根霉属所致的最为常见，特别是少根根霉和米根霉。
毛霉是一种条件致病菌，广泛存在于自然界。有研究表明，病房空气样本阳性率可达22%，1%～3%正常人的痰、粪便内也可发现。
毛霉的生长不需要复杂的营养，生长温度也有一较宽的范围(25～55℃)。但临床上重要的毛霉最适生长温度为28～30℃，分离时37℃亦可生长，本菌为需氧型，实验室培养2～5d即可呈典型菌落。
(二)组织病理
毛霉病可侵犯全身各脏器，多以动脉栓塞、组织缺血、梗死及缺血为主要病变。鼻脑感染时，下鼻甲及鼻中隔可呈黑色干性坏死，鼻中隔坏死、穿孔，牙槽及硬腭有时坏死，有结痂覆盖。颅内侵犯时，脑实质及硬脑膜下腔可有血凝块，颈内动脉、海绵窦可有血栓。肺部感染时，表面可见散在的灰白色结节，切面可见灰白色梗死区，可伴有不同程度的胸腔积液及胸膜粘连。胃及肠道感染时，可呈坏死出血性或呈溃疡性。后者溃疡较大，边缘欠光整，溃疡面上常被覆污秽黑苔。切片检查为动脉栓塞、组织坏死及缺血等改变。毛霉菌在组织中主要呈菌丝态，在坏死组织中可发现宽大、较直、无隔或稀疏分隔状菌丝，壁较厚，常呈直角分枝。菌丝的切面扁而不规则，胞质着色较浅，需要延长染色时间才能满意显色。
毛霉菌感染常引起凝固性坏死(100%)，这是由于它好侵犯血管，尤其是动脉。菌丝在血管内繁殖，形成菌栓或血栓(83.3%)，阻塞血管，导致组织的凝固性坏死，因而实质上是梗死。常合并不同程度的出血(66.7%)和炎症反应。后者主要表现为中性粒细胞浸润(66.7%)，一般不形成脓肿。在病变的血管壁、血管腔、坏死组织中，均可见到大量菌丝。
(三)发病机制
本病的发生与年龄、种族、性别的关系不大，主要诱因是糖尿病性酸中毒，严重烧伤病人，营养不良儿童，白血病，淋巴瘤，胃溃疡，肝、肾功能不全，免疫缺陷，AIDS等，尚有长期应用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒药物、肾上腺皮质激素、创伤静脉插管疗法、血液透析、应用铁配位剂Desferrioxamine，甚至绷带污染等。
毛霉菌侵入人体的途径有多条，鼻腔及呼吸道是首要的。感染发生在毛霉孢子吸入呼吸道之后，吸入的孢子可停留在鼻甲或进入肺泡。机体防止毛霉感染依赖支气管肺泡巨噬细胞抑制其孢子出芽，从而阻止真菌转入组织侵入阶段。实验表明，从健康小鼠中获取的肺泡巨噬细胞可阻止毛霉孢子的出芽，而糖尿病鼠则不能抑制毛霉菌孢子出芽。可的松处理鼠不能杀灭真菌孢子，又不能阻止孢子出芽，吸入孢子的鼠很快发展为毛霉病。这与人类糖尿病及长期糖皮质激素患者对毛霉菌易感相吻合。
毛霉病还可见于因各种原因引起铁或铝过多而用铁配位剂Desferrioxamine者。研究表明，许多微生物生长过程中需要铁，而机体血清或黏膜表面可供微生物利用的铁很低。微生物通常分泌携铁物质，它扣留铁给微生物促进其生长。铁配位剂Desferrioxamine作为一种携铁物质在其血清浓度仅为1mmol时即可表现出促进生长作用，并且这一低浓度对自身仅产生少量携铁物质的根霉的刺激生长作用远强于曲霉，而对白念珠菌无效。
有的婴儿病例既无基础疾病，也无上述诱因，则可能与他们的生理特点、免疫功能未完善有关，产程中产伤、误吸、误咽及胃管损伤、脐带感染都可成为感染因素。
毛霉菌好侵犯血管，且生长迅速，可引起动脉内膜损害，致血栓形成。组织缺血、梗死，坏死组织则为毛霉菌生长适宜的环境，形成恶性循环，因而病情发展常较为迅速。
(四)临床表现
毛霉病在临床上表现各种类型，主要依据病人衰弱类型及病原菌侵犯的部位而不同。
1.鼻脑毛霉病
是一种急性、进展快速而凶险的感染。以北美、欧洲多见。Gregory于1943年首次报告，国内报道51例，占17%，仅次于胃肠毛霉病，为最有特征性的一种类型。常继发于严重的糖尿病性酸中毒，其病原菌多为根霉属，以米根霉和少根根霉多见。原因是糖尿病性酸中毒病人为病原真菌提供了由高糖、低p H值及坏死组织所造成的使其可活跃生长的环境，且也暂时性地破坏了转铁蛋白结合铁的能力，削弱了宿主对真菌生长的重要抑制作用。毛霉菌侵入鼻腔黏膜后，在黏膜动脉内膜下层繁殖，引起动脉血栓和梗塞，组织发生干性坏死。下鼻甲和鼻中隔呈暗红色血痂。病变沿动脉血栓的扩展方向发展，主要为筛前动脉和蝶腭动脉。筛窦和上颌窦骨壁被破坏，重者蝶窦和额窦亦被波及。本病很快沿筛动脉侵入眶内眼球后，达到眶尖；再由眼动脉扩展到颈内动脉，产生颈内动脉血栓和海绵窦血栓而发生真菌性脑膜炎、脑梗死和脑神经破坏。病变主要沿血管扩展，最近也有报道病变沿神经扩展者。McLean报道了1例病变沿三叉神经向脑桥扩展。鼻毛霉菌还可由颅底骨的神经孔扩展到颅内，如筛骨筛孔、蝶骨的圆孔、卵圆孔、棘孔等处。也有侵入中耳、乳突和面神经的报道。
临床上表现为面部疼痛、头痛、发热、嗜睡。体检可见鼻内有褐色、血性微黏稠的分泌物，感染侧腭部有黑色焦痂，鼻中隔坏死、穿孔，牙槽也可受累，有结痂覆盖。病情进一步发展，出现眼部及眶症状，内眦部肿胀，继之黏膜出血、水肿，当第Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ脑神经受累时还可致瞳孔散大、固定、凸眼或上睑下垂。面部肿胀多在内眦部或颊部，有时发生干性坏死，呈黑色。在疾病进展过程中，真菌易侵犯大血管，在脑中引起梗塞和坏死，伴脑软化。患者常由昏睡发展为昏迷，在7～10d内死亡。Yohai提出影响本病预后的6个因素，即迟延诊断和治疗、轻偏瘫或半身不遂、双侧鼻窦受累、白血病、肾功能不全以及应用Desferrioxamine治疗。本型病死率为80%～90%。
临床上凡遇鼻窦炎患者，其全身衰竭情况不能以一般上颌窦炎解释者应想到本病。一旦发现鼻腔、鼻窦有坏死性出血者应立即做真菌检查。放射学检查对诊断有一定帮助。鼻窦摄片可见鼻窦呈部分或完全毛玻璃样浑浊，界限较清楚，窦壁黏膜增厚，骨质变薄或有破坏，窦内常无液气平面。若眼球有侵犯者可作眼部静脉血管造影术，常可见血管被菌丝体栓塞。CT检查对眼球后病变和颅内病变范围有独到作用，特别对筛窦、蝶窦早期病变及窦壁黏膜是否增厚有较大诊断价值。脑脊液检查大多正常，少数病例可有脑脊液压力轻微增高、淋巴细胞增多、蛋白量高、葡萄糖低等改变。
2.肺毛霉病
一度被认为不常见的肺部毛霉病正在逐渐增多。国内报告14例，占5%。原因可由吸入气生的真菌孢子(3～6μm)或吸入感染鼻窦内的真菌孢子，或因较远病灶的血源播散所致。本病在白血病及淋巴瘤患者中的发病率较高(36%)，在糖尿病患者、慢性肾功能不全患者中也常可发生(15%)。
临床表现为非特异性肺炎，可出现发热、咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛。由于毛霉菌极易侵犯大小动脉产生血栓和坏死出血，临床上因而有胸痛、咯血痰或大咯血。有报道本病可累及脊柱引起脊髓坏死而出现神经症状。胸部X线及常规细菌学检查无诊断意义，常规培养阳性率极低。肺毛霉病的肺部X线征象形态不一，好发于肺上叶后段，可呈结节状影，空洞形成，多数小斑片状影，空气半月征到一般肺炎样改变或胸膜反应、胸腔积液等。所有这些征象都不易与其他急性真菌病，如念珠菌病和曲霉病相区别。确定性的诊断有赖于痰和肺活检组织中找到特征性的菌丝。后者可通过纤维支气管镜检查、经皮肺活组织检查完成。遗憾的是目前多数病例仍是通过尸检才获得诊断的。本病预后较差，短者3d，长者30d内死亡。本型病死率为65%～96%，平均为80%。
3.胃肠毛霉菌
胃肠毛霉病被认为是因摄入污染了真菌孢子的食物所致。国内报道近200例，占总例数的62%。原发以婴幼儿、儿童多见，营养不良、早产、脐炎、鼻胃管喂养、使用污染的面罩、分娩过程中误吸污染的羊水等是可能的致病因素。本病病情发展极为迅速，出现腹胀、呕吐、便血等改变，严重时可引起胃肠坏死、穿孔。严重的胃肠功能紊乱也是易患因素之一，如加西(Kwashierkor)病、阿米巴性结肠炎、伤寒等。临床表现依受累部位及程度而定，如非特异性腹痛、非典型性胃溃疡、腹泻、呕血和黑粪等。
胃、十二指肠溃疡合并毛霉菌感染，近年来逐渐增多。胃毛霉菌在胃溃疡患者的感染率为4.5%～33%，胃毛霉菌感染性溃疡直径大部分在3cm以上。随着溃疡直径的增大，毛霉菌的发现率明显增加，而直径在5cm以上的溃疡中毛霉菌感染率达50%。由于溃疡病本身以及抗生素、激素的广泛应用，使正常菌群失调和免疫功能低下，给真菌侵入创造了条件。由于继发真菌感染，加重了溃疡病的临床症状。最常见是上腹部疼痛规律性改变、发作频繁、疼痛加剧和上消化道出血。本病的内镜下特点：溃疡较大，直径＞2cm者占85.5%；溃疡面布满灰白污秽组织，部分有血丝或血痂，不易冲洗干净；底面粗糙不平，易出血，或伴有浅表糜烂。
4.皮肤毛霉病
是毛霉病中最轻的一种类型，可原发，也可继发于其他病灶(如血源接种)，后者常作为播散性毛霉病的临床表现之一。1929年，Sutherland-Campdell报道第1例原发性皮肤毛霉病，至1994年英文文献中报道40例，国内至今报道10例，占3%。通常原发性皮肤毛霉病始于对皮肤的创伤性损害，Ⅱ度、Ⅲ度烧伤，创伤，静脉插管，静脉注射，应用毛霉污染的外科衣物或夹板等均可引起皮肤毛霉的感染。20世纪70年代在美国曾因应用污染的弹性绑带造成皮肤毛霉病的暴发性的医院内流行。上述因素破坏了正常皮肤的保护性屏障，毛霉孢子植入随即引起临床感染。
皮肤毛霉病可分为两型，即浅表型和坏疽型。浅表型皮肤毛霉病病程慢性，国内报道可达16～20年，国外有报道病程长达24年之久。缺乏明显易感因素，原发于皮肤、黏膜。原发疹痒或不痒，逐渐形成斑块或小结节，向周围扩展而不播散，无系统损害。组织病理表现为真皮网状层肉芽肿性炎症，其中有宽而无隔的透明菌丝，少见侵入血管。最近有菌丝侵入表皮的皮肤毛霉病报道。坏疽型皮肤毛霉病是一种进展快速的感染，常在感染后48～72h内出现结节性红斑，可达数厘米。可有坏死、焦痂形成、中心溃疡和糜烂。溃疡、焦痂疼痛，并进行性扩展，可累及皮下脂肪及肌肉组织。国内廖万清报道1例由少根根霉引起的皮肤毛霉病，呈坏疽性脓皮病型改变。最近有报道皮疹可呈带状疱疹样。
烧伤病人创面合并毛霉菌感染近年屡见报道。一般认为，以下症状提示毛霉感染可能：①烧伤创面突然出现暗褐色或黑色斑点，并迅速向周围扩散；②焦痂过早分离，高度提示毛霉菌深部感染；③出现不能解释的毒血症症状。
5.播散性毛霉病
上述4种毛霉病均可能发展为播散性感染，可广泛播散至脑、肺、胃肠道、心、肾及其他器官。临床上大量使用抗生素及免疫抑制剂的患者，在最初的发热控制后又并发新的发热，且抗生素治疗仍持续发热，出现呼吸道、消化道及神经等症状时应考虑播散性毛霉病的可能。本病多为血行播散，少数可直接蔓延。播散最常见的部位是肺部，且较难诊断。新生儿播散性毛霉病多由胃肠毛霉病播散所致，部分可由脐部创面感染致肝毛霉菌性坏死，继而引起全身播散。播散性毛霉病生前很少能确诊，但病人若出现转移性皮损则可获较早诊断。
6.其他毛霉病
有报道在冠状动脉再通术后出现毛霉菌性心肌脓肿，长期静脉注射毒品者出现原发于脑部的毛霉病。其他已报道的局限型毛霉病包括心内膜炎、子宫内膜炎、骨髓炎、肾盂肾炎和眼内炎等。
(五)真菌检查
1.直接镜检
标本来自上鼻甲刮片、鼻窦吸出物、肺泡冲洗液、痰液及活检标本等，用20%氢氧化钾制成湿片，直接镜检可见典型厚壁的具折光性的菌丝，直径6～15μm，亦可见膨大细胞及弯曲菌丝。孢囊梗直接由菌丝长出，菌丝可分枝，呈直角。
2.培养
将临床标本接种于不含放线菌酮的麦芽糖培养基、马铃薯培养基及普通沙氏琼脂培养基，37℃或25℃培养，菌生长较快。如培养基内加入面包片，则生长更好。初起菌落表面呈棉花样、白色，渐变为灰褐色或其他颜色。毛霉病发病凶险，而毛霉又常污染痰及环境，故直接镜检往往较培养更有意义。有关毛霉、根霉与犁头霉的鉴别要点见表15-2-2。
表15-2-2 毛霉、根霉、犁头霉的鉴别要点
图15-2-3 毛霉属
图15-2-4 少根根霉
图15-2-5 犁头霉属
3.常见的致病真菌
(1)少根根霉：生长快，初为白色，日久后变为灰褐色，孢囊梗单生或分枝，长100～200μm，直径8～12μm，壁光滑，淡褐色或黄褐色，常从菌丝膨胀处生出，而不产生于假根的对侧。囊轴卵圆形或球形，壁光滑或稍粗糙，无色至淡黄色，直径50～90μm。孢囊孢子圆形、卵圆形、椭圆至扁的形状，表面有棘刺，大小为(4.9～9μm)×(4.5～5.5μm)。偶有厚壁孢子。配子囊柄对生，无色，无附物，异宗配合，37～40℃也能生长(图15-2-4)。
(2)米根霉：菌落同少根根霉。镜检见孢囊梗单生或分枝，可长达4mm，孢子囊直径100～350μm，孢囊孢子淡褐色有条纹，形状不规则，大小为(6～8μm)×(7～9μm)大小。假根发达。厚壁孢子极多。未见按合孢子囊，室温及40℃皆可生长。
(3)总状毛霉：生长迅速，菌落呈毛状，高可达0.2～3cm(一般为1cm)，灰色或浅灰褐色。菌落质地疏松。镜检见孢囊梗最初不分枝，以后从单轴式生长出不规则分枝，长短不一，直径8～20μm。孢子囊球形，直径20～100μm，浅黄色或黄褐色。成熟时孢囊壁消解，囊轴球形或近卵形，大小为(17～60μm)×(10～42μm)。孢囊孢子卵形至近球形。接合孢子球形，表面有粗糙的突起，直径70～90μm，配囊柄对生，无附属丝。异宗配合。
(4)伞犁头霉。异名：伞状毛霉，菌落呈毛状，生长快，数日即可布满斜面或平皿。菌落粗糙，初为白色，后变淡蓝灰色，背面深灰至黄绿色，孢囊梗很长，可达450μm，直径4～8μm，孢囊梗呈伞形分枝，孢子囊20～35μm，灰色，囊轴直径16～27μm，圆形、卵圆形或圆锥形，光滑或带短刺，有囊托。孢囊孢子为(3～6.5μm)×(2.5～5μm)，近球形、卵圆形，无色至淡灰色，表面光滑。无厚壁孢子，有巨大细胞，呈球形。
(5)微小根毛霉：菌落生长较慢，初为白色羊毛状，4～5d菌落呈厚毡状，高达2～3mm。孢囊梗初期不分枝，直接由菌丝体长出，此后呈假轴状分枝。初期无色后变为浅黄色或淡褐色。直径5～17μm。分枝顶端产生孢子囊。孢子囊球型，直径50～90μm，表面不光滑，呈浅灰色至褐色，成熟后孢囊壁消解。囊轴卵形或梨形，直径20～50μm，黄色至褐色。孢囊孢子球型或卵形，直径2～5μm。接合孢子球形，表面粗糙或凹凸不平，内有颗粒。
(六)诊断
包括临床表现、真菌学检查、病理诊断等方面。
1.临床诊断
毛霉病的诊断首先要熟悉上述有关本病的临床表现及其机制才能提高鉴别能力。对患有上述基础疾病或存在诱发因素者应高度警惕本病并及时进行有关检查。
2.真菌诊断
直接镜检或培养一次阳性不能确诊，必须反复检查阳性并确定菌种。
3.组织病理诊断
诊断毛霉病最为可靠，但不能鉴定菌种。主要依据组织切片内找到符合毛霉菌特点的真菌：①菌丝较粗大，不规则型，菌丝内无隔或稀疏分隔状；②菌丝壁较厚，侧枝与母枝成直角；③以侵犯血管为特点，易在腔内形成血栓，引起局部组织梗死。HE染色一般嗜碱性或双染性。真菌的特殊染色如PAS、Gomori环六亚甲基四胺银染色对毛霉目也是必要的，但一般不如其他真菌着色深。
毛霉病的组织病理变化主要有2种，1种是急性化脓性炎症反应，有脓肿形成和化脓性坏死，且菌丝好侵犯血管；另1种是慢性炎症，为肉芽肿性炎症，不见菌丝侵入血管。
4.血清学及免疫学诊断
采用匀浆抗原检测体内抗体的产生可达73%的敏感性及100%的特异性，但真菌抗原的血清学检测尚无较好方法。免疫荧光技术在组织切片中检测和鉴定真菌有价值，有助于临床疾病的诊断。
(七)鉴别诊断
各型毛霉病临床表现各异，需各自与有关疾病相鉴别。
1.鼻脑毛霉病
(1)鼻部恶性肉芽肿：为鼻部及面中部进行性肉芽性溃疡坏死，伴有高热。组织病理检查可见小动脉管壁中层有纤维性渗出物及肉芽组织，动脉内膜有增生性变，致管腔狭窄或闭塞，产生浸润性坏死。但临床病程较长，有自行缓解阶段。真菌学及免疫学检查阴性。
(2)婴幼儿急性上颌骨骨髓炎：多由金黄色葡萄球菌经口腔感染所引起，并引起眶内感染及颅内并发症。但鼻内分泌物为脓性，鼻部和面颊、牙槽红肿而无干性坏死，可在鼻腔、牙槽、眶下缘皮肤形成排脓的瘘管。病理检查组织呈炎症性反应，无小动脉栓塞，真菌学及免疫学检查阴性。
(3)萎缩性鼻炎：为慢性鼻病，鼻腔结痂为灰色或黄绿色，不向周围组织侵犯，不产生坏死。
2.肺毛霉病
(1)肺结核：多数病程慢性，常有午后低热、盗汗、咳嗽、咯血等表现，痰抗酸杆菌检查，结核菌素试验阳性。
(2)肺曲霉病：原发，也可继发。多数患者症状不明显，有的可呈支气管肺炎表现，弛张性发热、胸痛、咳嗽、咳痰。痰中可有针头大灰绿色的颗粒，镜检可曲霉菌丝及孢子。肺部X线摄片常见肺的中下部有散在的片状、结节状或团块状阴影。
3.胃肠毛霉病
(1)新生儿坏死性小肠结肠炎：为新生儿特有的疾病，与早产及低出生体重关系密切。起病急，表现为新生儿生后24h～10d内嗜睡，吸乳无力，继之出现腹痛、腹泻、腹胀、便血、体温不升及全身中毒症状，可出现肠梗阻及腹膜炎体征。
(2)消化系统结核病：占人体结核病的第2位，以肠结核尤其是回盲部结核最为常见。临床表现为慢性腹痛、腹泻、腹胀或腹泻与便秘交替出现伴有结核中毒症状。肠镜检查发现溃疡、息肉样隆起以及瘢痕狭窄等。粪便中可找到结核杆菌，结核菌素试验阳性。
4.皮肤毛霉病
(1)深脓疱疮：多数由β溶血性链球菌感染引起，初起为米粒至豌豆大小水疱或脓疱，此后炎症不断扩大及向深部发展，中央坏死，形成黑褐色污秽痂皮。严重者可呈蛎壳状，其下有灰绿色脓性分泌物。一般经2～4周结疤而愈。组织病理为真皮表浅溃疡，革兰染色可见痂的上层有多数球菌。抗生素治疗有效。
(2)链球菌性蜂窝织炎：初期局部呈弥漫性浸润性红肿，境界不清，并有显著的凹陷性水肿，此后化脓、破溃。抗生素治疗有效。
(3)皮肤曲霉病：组织病理检查可见排列成放射状，分隔的菌丝，直径7～10μm，45°分枝，HE染色呈嗜碱性。
(八)治疗
毛霉病由于发病凶险，病死率很高。1955年前，几无存活的报道；直到1960年，随着两性霉素B的应用及外科清创术，对伴发疾病的治病，纠正电解质平衡，调节酸中毒等，病死率开始降低。
1.鼻脑毛霉病的治疗
(1)抗真菌药物：①两性霉素B：为目前治疗毛霉病的首选抗真菌药物，静脉滴注效果好。两性霉素B的剂量一般为每天1mg/kg。为减少肾脏合并症，一般总量不应超过3～4g。为尽快使两性霉素B达到负荷剂量，近来Lehrer等应用快速递增法。即先用1mg测试剂量，数小时后即可用10～15mg，每12h增加1次，直至患者病情稳定或改善。此后改用同剂量隔日1次，每次静脉注射宜持续6h以上，亦有人主张局部灌洗疗法以及眼和鼻部包敷疗法(1mg/ml)。累及脑毛霉感染可联合应用两性霉素B鞘内注射治疗。对鼻脑毛霉病所用的疗程不确定，应视患者临床疗效及感染清除情况而定。但应持续数周至数月或更长，过早停药易复发。在1962年前本病存活率仅12%，应用两性霉素B后，存活率逐渐增加至50%～85%。氟康唑：剂量为200～400mg/d，口服，也可静脉滴注，尤其适用于对两性霉素B过敏或不能忍受其不良反应者。②5-FC：近来有报告本药与利福平或四环素类或与两性霉素B有协同作用，因此有人建议用5-FC再加低剂量两性霉素B治疗，以减少两性霉素B的毒性来治疗鼻脑毛霉病。③脂质体两性霉素B：近来报告脂质体包裹的两性霉素B可降低毒性，并增加两性霉素B的治疗实验性真菌感染的效果，用量可至3～5mg/(kg·d)，应用临床也有多例报道。
(2)外科扩创：应尽量清除坏死及无效组织，做到早期、彻底。因毛霉的血管栓塞影响抗真菌药物到达病灶，有鼻窦炎时亦应清扫引流，如有视网膜动脉栓塞、眼炎或眼球波及时则应摘除眼球。对孤立的脑毛霉病病灶可采用立体定向活检，结合长程两性霉素B治疗。部分病例在治愈后需作颅面整形。
(3)控制潜在疾病：这对治疗本病至关重要。纠正糖尿病酮症酸中毒，粒细胞减少症患者应用大剂量粒细胞集落刺激因子治疗，但长期用激素的免疫抑制患者、白血病、慢性肾病、免疫及代谢障碍的患者常不易治疗。
2.肺毛霉病的治疗
本病较常见。抗真菌治疗同鼻脑毛霉病。局灶性毛霉病可手术切除、全叶切除或肺段切除，支气管内毛霉感染可尝试采用纤维支气管镜激光治疗。
3.胃肠毛霉病的治疗
严重病例采用外科切除加全身用两性霉素B治疗，婴幼儿可用氟康唑、克霉唑治疗。
4.皮肤毛霉病
本病相对较少。对浅表型皮肤毛霉病采用病灶切除和(或)一般抗真菌治疗多可治愈；坏疽型应立即作广泛切除及扩创。静脉用两性霉素B。伊曲康唑、饱和碘化钾液也有治疗成功的报道。烧伤病人继发创面毛霉菌感染应立即广泛切除所有不正常的组织，必要时应作截肢术、关节离断术；局部用0.2‰两性霉素B湿敷，每天换药。
5.播散性毛霉病的治疗
可用两性霉素B及控制潜在感染，然几无存活报道。
6.其他毛霉病
心脏手术后曾有许多患者伴发人工心瓣膜的毛霉菌感染，可用两性霉素B治疗。骨髓炎患者应用手术扩创，静脉滴注两性霉素B及治疗潜在疾病。
(九)预防
1.保持皮肤黏膜完整及生理屏障的完善
忌滥用抗生素、糖皮质激素，烧、烫伤患者严格保持无菌环境及无菌操作，消化性溃疡患者应及时治疗。
2.高危人群重点监测
对有较严重原发病尤其是糖尿病性酸中毒、白血病、淋巴瘤、血液透析等患者，可定期作鼻拭子、痰、尿等多途径真菌检查。一旦发现毛霉菌感染，及时进行正规抗真菌治疗。
六、孢子丝菌病
(一)病因及发病机制
本病是由申克孢子丝菌引起的皮肤、皮下组织及其附近淋巴管的慢性感染，可引起化脓、溃烂及渗出。潮湿环境和腐烂草木有利于本菌的生长，当皮肤破损使病菌侵入，即可造成感染，有人统计154例孢子丝菌病，其中77例有明显外伤史。
(二)临床表现
1.皮肤淋巴管型
亦称树胶肿型，约占各型病例的75%。由外伤植入，局部出现小而硬、可推动的无痛性皮下结节，呈红、紫或黑色，有时初起即为溃疡。好发于指部或腕部，损害连接成串，自觉症状不明显。
2.固定型
好发面、颈、躯干等处，损害为溃疡、肿胀、疣状或浸润性肉芽肿，周围有时有卫星状损害。
3.皮肤黏膜型
较少见。在口腔、咽喉部或鼻部，初为红斑、溃疡或化脓性损害，后变成肉芽肿性、赘生物或乳头瘤样损害。
4.播散性孢子丝菌病
表现骨、骨膜及滑膜孢子丝菌病，如掌骨、指骨、腕骨、尺骨、枕骨及股骨等受累；关节孢子丝菌病可致肿痛及运动受限，并有关节腔积液；眼孢子丝菌病，可波及眼睑、泪囊、结膜；系统性孢子丝菌病及孢子丝菌病脑膜炎少见。
5.肺孢子丝菌病
主要由吸入孢子而发病，患者起病如急性肺炎或支气管炎，有咳嗽、发热。当变成慢性肺炎时，有结节损害、薄壁空洞、纤维化及胸水出现。亦可表现为先有淋巴结病变，如肺门淋巴结、气管、支气管淋巴结先被波及，然后再波及到肺部。
(三)诊断及鉴别诊断
依据本病临床表现，结合真菌检查、真菌培养和组织病理检查，诊断一般不难，但应与疣状皮肤结核、着色真菌病、芽生菌病及炭疽病等鉴别。
(四)治疗
全身治疗为主，局部治疗为辅。
1.全身治疗
(1)碘化钾：迄今仍为治疗淋巴管型孢子丝菌病的首选药物，成人用量开始为1～2g/d，逐渐增加剂量至3～6g/d，分3次口服。完全治愈1～2个月。儿童用量20～50mg/(kg·d)。该药不良反应最常见为“碘伤风”，表现眼睑肿胀、喷嚏、流泪、头痛、咽(喉)炎等类似感冒症状，但随着服药时间延长，上述症状逐渐减轻或消失。
(2)两性霉素B：该药对皮肤淋巴管型、肺型及播散型孢子丝菌病均有较好疗效，其剂量及疗程可参考念珠菌病的治疗。
(3)灰黄霉素：部分病例有效，一般成人0.8g/d，疗程1～3个月。用药前及治疗期间应定期检查肝功。
(4)氟胞嘧啶：20～100mg/(kg·d)，分次口服，直至痊愈。
(5)二羟脒替：2～5mg/(kg·d)，放入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，7～10d为一疗程，治疗至痊愈。
2.局部治疗
(1)2%碘化钾溶液或10%碘化钾软膏外用，损害消退后，应持续使用1个月左右，以防复发。
(2)2%球红霉素二甲基亚砜液，局部外用。
(3)2%庐山霉素二甲基亚砜液，外用。
(4)局部液氮治疗，尤其适用于孤立小型损害者。
(五)预防
注意保护皮肤，勿接触腐烂草木，勿刺伤皮肤。
七、着色真菌病
(一)病因及发病机制
着色真菌病常由5种暗色真菌(即疣状瓶霉、裴氏瓶霉、紧密瓶霉、皮炎瓶霉、卡氏支孢霉)中之一引起。本病世界各地均有发生。我国1951年首次发现，患者以农民和泥瓦工最多，皮肤破损与发病有密切关系。
(二)临床表现
病程慢性，临床表现有三型。
(1)皮肤着色型：表现为干燥疣状型或湿性增生型，似乳头瘤样，或似疣状皮肤结核，或似结节性梅毒疹样，或似银屑病样，或似象皮肿样改变。损害好发四肢暴露部位。常在外伤部位发生丘疹，逐渐扩大，变为结节，融合成片，呈疣状高起病变，污褐色，有脓液，上覆褐色结痂，边界清楚，周围暗红色或紫色浸润带。亦有沿淋巴管发生成群结节和溃疡病变，往往新老损害同时存在。结节斑块损害可呈环状或马蹄状。血循播散引起的皮肤泛发损害者，可在头、胸、面及背等处发生大小及数量不等的结节。
(2)中枢神经系统型：较少见。
(3)血行播散型：可经血行波及全身各脏器。
(三)诊断及鉴别诊断
本病早期易与皮肤结核、梅毒及南、北美芽生菌病等混淆。本病经组织病理和真菌检查能够做出正确诊断。
(四)治疗
1.全身治疗
如两性霉素B＋氟胞嘧啶联合治疗，既可提高疗效，又可减少耐药性。亦可用庐山霉素、球红霉素、酮康唑(成人200～400mg/d)，治疗本病有一定疗效。新近出现的氟康唑，成人300～450mg/d，分3次口服，或250mg加入5%葡萄糖注射液静脉滴注，1次/d，直至痊愈。
2.局部治疗
(1)小面积损害可用电灼或电凝固治疗。
(2)局部用抗真菌药物外敷，如复方酮康唑霜封包，1次/d。
(3)大面积损害可手术切除病变，进行植皮。
(4)局部温热疗法：着色真菌在39℃以上即停止生长，采用物理方法提高局部温度达50～60℃，可抑制或杀灭着色真菌，促进皮损消退。
(五)预防
着色真菌广泛存在于自然界，尤其泥土、腐草及腐木系病原菌生存之地，当皮肤有破损时，应避免接触；发现患者，应及早治疗；防止接触传染。
(刘卫兵)
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