恶性黑素瘤

第八节　恶性黑素瘤

恶性黑素瘤(malignant melanoma，M M)简称恶黑，又称黑素瘤(melanoma)、黑素肉瘤(melanosarcoma)，系起源于黑素细胞和痣细胞的高度恶性肿瘤。多发于皮肤，易发生血行和淋巴转移，预后不良。发病率占皮肤恶性肿瘤的第三位。

一、临床要点

(一)病因及诱因

病因不明。可能与种族、遗传、创伤、刺激、日光照射、病毒感染、免疫和内分泌等因素有关，多见于中老年人，很少发生于青春发育期前。

(二)早期识别

恶黑临床表现复杂，早期识别是治愈的关键。美国皮肤科学会提出了早期识别恶黑的ABCD方法。

A(asynmetry)：不对称性。将损害分成两半时，左右不对称。

B(border irregularity)：边缘不规则，境界不清，有切迹。

C(color variegation or dark black color)：色泽斑驳或暗黑，可为纯黑或杂有红、白、褐、黑等各种颜色。

D(diameter)：直径大于0.6cm。

掌握上述四点特征再结合以下临床特点，可识别恶黑。

颜色：正常皮肤上出现黑色损害，或原有的黑痣色素加深。

大小：色素损害迅速增大。

表面：高起出现结节或有鳞屑、溃疡、结痂、出血。

周围：出现卫星状小痣。

症状：瘙痒、烧灼或疼痛感。

(三)类型

根据肿瘤的浸润深度，临床上分为两类，各类又根据不同的临床特点再分型。

1.原位恶黑(M M in situ)

瘤组织仅限于表皮内，尚未突破基膜。

(1)恶性雀斑样痣(lentigo maliga)：又名Hutchinson雀斑。多见于老年人的暴露部位，尤其是面部。皮损为境界不清的黑褐色斑疹，类似雀斑。缓慢向周围扩大，色素不均匀，边缘不整齐。约1/3的皮损经十余年后，扩展到5cm左右才发生侵袭性生长。

(2)帕哲样原位恶黑(pagetoid M M in situ)：多发生于中年人的非暴露部位。皮损为不规则略隆起的斑疹或斑块，直径多小于2.5cm，呈黄褐色或黑褐色，色调不均匀。常在1～2年内出现浸润，表现为结节、溃疡、出血。

(3)肢端雀斑样原位恶黑(acral lentiginous melanoma in situ)：以黄种人和黑种人多见，也是我国恶黑的好发类型。皮损多见于跖、掌，甲床、甲周、黏膜等处。早期为淡褐色或黑色斑，境界清楚，边缘不规则或呈锯齿状。如病变在甲板或甲床，则表现为纵行色素带。此型水平生长时间短，转移较早，很快出现浸润、肿胀、结节、溃疡、出血等。其发病可能与创伤有关，预后差，3年存活率为11%。

2.侵袭性恶黑(invasive M M)

瘤组织已侵入真皮和皮下脂肪层。

(1)恶性雀斑样黑素瘤(lentigo M M)：由恶性雀斑样痣发展而来，在原有皮损的基础上垂直生长，出现蓝黑色结节。生长缓慢，晚期出现局部淋巴结转移，预后尚好。

(2)浅表扩散性恶黑(superficial spreading M M)：由帕哲样原位恶黑发展而来，垂直生长，局部出现结节、溃疡。此型在恶黑中最常见。

(3)结节性恶黑(modular M M)：为黑色隆起的斑块或结节，周围绕以红晕，迅速增大，可形成溃疡或呈蕈样、菜花样。为各型中最恶性的一型。由于没有水平生长期，早期诊断较难，预后差。

有时肿瘤没有明显的可见色素，即所谓无色素性恶黑(amelanotic M M)。若仔细检查有时可在结节边缘发现色素点。本型可见于身体的任何部位，女性多发，早期发生转移。

此外，恶黑也可发生于眼、阴道、口腔黏膜、肛门等处，不易被发现，易转移，应予以重视。恶黑多发生淋巴结转移，晚期发生血行转移，播散到其他皮肤处或肝、肺等脏器。

(四)组织病理

1.原位恶黑

不典型的黑素细胞可成巢或散在于表皮内，特别是基底层内。这些细胞大小不一，有核异形性，可见核分裂象，若瘤细胞大，胞浆丰富而淡染，则称为帕哲样原位恶黑。

2.侵袭性恶黑

瘤细胞突破基膜，侵入真皮及皮下脂肪层。核异型性或分裂象更明显。瘤体内色素分布不均，在肿瘤基底也常见到黑素。若无黑素存在，则为无色素性恶黑，不易诊断。借助免疫组化技术如S-100或H MB-45抗体染色阳性，则可确诊。

根据Clark方法，把肿瘤侵袭的深度进行病理分级，以判定预后或选择治疗方法。

Ⅰ级：瘤细胞限于表皮基底层以上。

Ⅱ级：侵入真皮乳头层。

Ⅲ级：侵入真皮乳头层，并到网状层交界处。

Ⅳ级：侵入真皮网状层。

V级：侵入皮下脂肪层。

(五)临床分期及预后

根据原发灶范围，淋巴结转移情况以及实验室和影像学检查有无远处转移等结果，综合估计分期。

Ⅰ期：原发损害或原发损害5cm内有卫星状损害，但无区域淋巴结转移。5年存活率为80%。

Ⅱ期：仅一个所引流的淋巴结区受累，有或没有途中转移。5年后存活率为36%。

Ⅲ期：累及两个或更多淋巴结群；有播散性皮损及内脏转移。5年存活率低于5%。

另外，根据Breslow用目镜测微计测量肿瘤厚度，也有助于指导治疗和判定预后。

二、诊断及鉴别诊断

典型的恶黑一般诊断不难。不典型的恶黑有时需与脂溢性角化病、皮肤纤维瘤、硬化性血管瘤、甲下出血、色素性基底细胞癌、交界痣等相鉴别。可以参考发病史、病程进展等特征加以区别，但最后确诊要依靠病理检查。

三、药物治疗

(一)化学治疗

用于已发生转移的晚期患者，但总体上远期效果不理想，因为恶黑对化疗药物多不敏感。

1.全身化疗

单一化疗：首选抗黑素瘤素(氮烯唑胺，decarbazine，DTIC)。本药为细胞毒素类，通过与DN A的双螺旋结构发生交叉联结，从而阻断瘤细胞的代谢和复制过程。用法为2～4.5mg/(kg·d)，加入150ml葡萄糖液或生理盐水中快速静脉滴注(10～15min)，连续10d，休息18d为1个疗程，或250mg/(d·m²)，每3周给药5d，有效率为20%～25%。不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应和流感样症状。其次，氯己亚硝脲(卡氮芥，BCNU)，用法为2.5mg/(kg·d)，加入200～500ml葡萄糖液或生理盐水中静脉滴注，2次/周，连用3周为1个疗程。还有，卡莫司汀(罗氮芥，CCNU)，用法为75～90mg/m2，每3周1次，或130mg/m2，每6周1次，都要晚上1次顿服。也可用噻替哌、长春新碱、长春花碱、羟基脲、顺铂、卡铂等，均有一定的效果。

联合化疗：目的是增强疗效，减少药物毒性，原则上要长期间歇用药，但仅有部分患者症状缓解，并不能提高存活率。目前尚无标准的联合用药方案，其中每种药物的剂量和用法可视搭配方案和个体状况而定。近年来，常用的几种方案有：①放线菌素D＋长春新碱；②BCNU＋长春新碱＋咪唑甲酰胺；③DTIC＋BCNU＋顺铂＋三苯氧胺；④环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋长春新碱＋5-FU。

治疗期间上述药物可能会引起不同程度的毒副作用，如骨髓抑制、肝肾功能受损、并发感染、胃肠道紊乱等，少数还可致畸或不育，必须密切观察，及时处理。

2.局部灌注化疗

适用于四肢的恶黑，使局部药物浓度增高，提高疗效。下肢可在腹股沟韧带上方暴露髂外动静脉，行动脉插管灌注，在导管上方用止血钳与止血带阻断血流。上肢可在腋部血管插管灌注。药量依局部组织的耐受性及漏入到全身循环的多少而定。一般用左旋苯丙氨酸氮芥(米尔法兰，Melphalan)，下肢1～1.5mg/kg，上肢0.5～0.7mg/kg，温度40℃，时间60min。本法无全身毒副作用。

(二)免疫治疗

恶黑是抗原性最强的肿瘤之一，免疫治疗很有希望，但目前还处于试用阶段，确切地评价其效果为时尚早。常用的方法有以下几种。

1.疫苗

①用非特异性免疫刺激剂卡芥苗(BCG)或卡介苗素(卡提素，商品名唯尔本)局部肿瘤内注射或肌内注射，能激活机体T淋巴细胞，使之释放各种淋巴因子，增强机体免疫功能。又可激活天然杀伤(N K)细胞，杀灭肿瘤。据报道可使部分恶黑患者病情缓解，甚至肿瘤结节完全吸收、消退。②短小棒状杆菌菌苗(CP)为短小棒状杆菌WFLCH6134株，经热及甲醛处理后制得的死菌苗悬液。口服或注射后可激活巨噬细胞，增强吞噬功能，刺激B淋巴细胞产生高效价的IgG、IgM抗体。据报道与环磷酰胺合用治疗恶黑，能增强后者的抗肿瘤作用，效果满意。副作用为发热、头痛、恶心、呕吐，注射部肿痛。忌与阿司匹林等抗炎药同服。③有人将培养的恶黑细胞照射后作为疫苗(MCV)用于治疗晚期转移的恶黑患者，其5年存活率显著提高。

2.淋巴因子

①IFN-α600万～1000万U/m²，3/周，局部注射，或天然IFN-β300万U/m²，1/周，局部注射，均有一定疗效。②白细胞介素-2(IL-2)100万～600万U/m2，静脉滴注，连用5d，休息10d。其毒副作用较IFN大。有人报道用于治疗播散性恶黑效果满意。③应用抗CD3抗体活化的T淋巴细胞(CD3-A T)治疗转移性恶黑有效。④IFN与IL-2或肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)合用，IL-2与淋巴因子激活的杀伤细胞(L A K)合用均有效。

(三)局部治疗

①因壬二酸在体外为酪氨酸酶的竞争抑制物，对结构不良、功能亢进或增殖的黑素细胞有直接抑制和细胞毒作用。外用20%壬二酸霜，2～3/d。不良反应是对正常皮肤有轻度刺激作用。②0.05%β-全反式维A酸溶液，1滴/d，于皮损处局部封包，12周后可使皮肤转移性恶黑的皮损完全缓解。

(四)西咪替丁与局部免疫联合治疗

西咪替丁400mg/次，2/d，口服，同时配合应用二苯丙烯酮(diphenylcyclopropenone，DPCP)行局部免疫疗法，即先用2%DPCP丙酮液于臂部封包48h使皮肤致敏，1～2周后再用0.1%DPCP丙酮液涂于病灶处，则在局部发生迟发性超敏反应。每2周外用1次，好转后改为每4周1次，治疗时间为4～12个月，可使皮肤转移性恶黑消退。

(五)其他

有报道双嘧达莫100mg，3/d，口服，可提高5年存活率。

四、其他治疗

(一)手术治疗

为早期肿瘤的最佳治疗方案。切除范围需根据肿瘤浸润的深度来确定。Clark病理Ⅰ级：切除范围应包括肿瘤周边0.5～1cm正常皮肤，深度应达皮下脂肪层。Ⅱ～Ⅳ级：切除范围包括肿瘤周边2～4cm正常皮肤。浸润深度超过1.5mm，应同时做近卫淋巴结切除。位于肢端的恶黑，需行截指(趾)术，可降低局部复发率。V级：切除肿瘤周边4～6cm以内的组织，并做局部淋巴结清除。

(二)放射治疗

恶黑对放射线相对不敏感。适用于年老体弱等不能耐受手术者，可以缓解疼痛，减轻症状，或用作复发和转移病灶的局部姑息性疗法。对于原位恶黑和恶性雀斑样黑素瘤治疗有效。

(三)基因治疗

目前的研究在于增强对肿瘤细胞的识别，以引起有效的抗肿瘤免疫应答。

(四)综合治疗

以手术切除为基础，结合放射、化疗、免疫等方法提高疗效、延长生命。

(韩应盛)