新生儿胆红素脑病

第十二章　新生儿高胆红素血症

第一节　概述

新生儿高胆红素血症，即新生儿黄疸，是由于血清胆红素浓度升高导致肉眼可见的皮肤和巩膜的黄染。多数成人当血清总胆红素浓度超过34μmol/L时即可发现黄疸；而新生儿由于毛细血管丰富，血清总胆红素浓度超过86～119μmol/L才出现黄疸。

由于新生儿胆红素代谢的特点，新生儿黄疸的发生率很高，可见于60%～70%的足月新生儿，早产儿的发生率可能超过80%，早产儿的血清总胆红素升高往往更加明显，持续时间也更长，因此比足月儿更易发生神经系统的损伤。

1．胆红素的来源

（1）红细胞血红蛋白：是主要的含血红素的蛋白质。75%的胆红素来源于衰老红细胞在网状内皮系统释放的血红蛋白。1 g血红蛋白产生34 g胆红素。

（2）早期标记（旁路）胆红素：其余25%的胆红素来源于早期标记胆红素。早期标记胆红素是由骨髓无效造血释放的血红蛋白、其他组织所含血红素和游离血红素降解形成。

2．胆红素代谢

（1）转运：胆红素无极性、不溶于水，结合血清白蛋白后被转运到肝细胞。结合胆红素一般不进入中枢神经系统，是无毒性的。

（2）吸收：非极性、脂溶性的胆红素（与白蛋白分离）通过肝细胞浆膜，主要结合胞浆配体（γ蛋白），转运至平滑网状内皮系统。

（3）结合：未结合胆红素（间接胆红素）在网状内皮系统尿苷二磷酸葡萄醛酸转移酶（UDPG－T）作用下转化为水溶性胆红素（直接胆红素）。

（4）排泄：直接胆红素由胆道进入胃肠道（GI），通过含有大量胆红素的粪便排出体外。正常情况下直接胆红素不会有粪便中重吸收，除非经肠道β－葡萄醛酸酶作用转化为间接胆红素。胆红素肠道重吸收、转运到肝细胞再次结合称为“肠肝循环”。

3．新生儿胆红素代谢特点

（1）胆红素生成过多：新生儿每日生成的胆红素明显高于成人（新生儿8．8 mg/kg，成人3．8 mg/kg），其原因是胎儿血氧分压低，红细胞数量代偿性增加，出生后呼吸建立，血氧分压升高，过多的红细胞被破坏；新生儿红细胞寿命短为70～90 d（成人为120 d），血红蛋白的分解速度是成人的2倍；肝脏和其他组织中的血红素及骨髓红细胞前体较多。

（2）血浆白蛋白联结胆红素的能力不足：单核吞噬细胞系统的胆红素进入血循环，与白蛋白联结后，运送到肝脏进行代谢。刚娩出的新生儿常有不同程度的酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结；早产儿胎龄越小，白蛋白含量越低，其联结胆红素的量也越少。

（3）肝细胞处理胆红素能力差：新生儿出生时肝细胞内γ蛋白含量极微（出生后5～10 d达正常），UDPGT含量也低（生后1周接近正常）且活性差（仅为正常的0～30%），因此，生成结合胆红素的量较少；出生时肝细胞将结合胆红素排泄到肠道的能力暂时低下，早产儿更为明显，可出现暂时性肝内胆汁淤积。

（4）肠肝循环的特殊性：新生儿出生时，因肠腔内具有β－葡萄糖醛酸苷酶，可将结合胆红素转变成未结合胆红素，加之肠道内缺乏细菌，导致未结合胆红素的产生和重吸收增加。此外，胎粪含胆红素80～180 mg，若排泄延迟，可使胆红素重吸收增加。

当饥饿、缺氧、脱水、酸中毒。头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重。

第二节　新生儿高胆红素血症的分类与病因

1．新生儿高未结合胆红素血症

（1）生理性黄疸：主要由新生儿胆红素代谢的特点所造成。

（2）母乳性黄疸：分为母乳性黄疸（由于乳汁本身导致黄疸）与母乳喂养性黄疸（由于能量摄入不足引起的黄疸）。

1）母乳性黄疸：一般晚期出现。在出生后1周，胆红素不是通常的下降，而是持续的上升，到14 d可达342～513μmol/L。如果继续母乳喂养，胆红素水平会持续上升，在2周后逐渐下降，4～12周恢复至正常。如果停止母乳喂养，胆红素水平会在48 h内迅速下降。如果恢复母乳喂养，胆红素会升高34～68μmol/L，但不会升高到以前的水平。这种婴儿体重增长良好，肝功能正常，没有溶血证据。真正母乳性黄疸的病因不明，可能与母乳中某种物质干扰了胆红素的代谢有关。

2）母乳喂养性黄疸：母乳喂养性黄疸儿在出生后3 d后胆红素水平高于配方奶喂养儿，在临床上胆红素水平差别不显著。母乳喂养性黄疸主要是由于能量摄入不足致肠肝循环增加。

（3）新生儿溶血病：是导致新生儿高未结合胆红素血症最常见的病理性原因。包括Rh血型不合、ABO血型不合和稀有血型不合引起的溶血。

（4）红细胞酶缺乏症：在新生儿早期发生自发性溶血而导致高胆红素血症，这种溶血可持续终身。如葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－P－D）缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症等。

（5）红细胞膜缺陷：包括遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症等。

（6）血管外溶血：严重挤压伤、头颅血肿、消化道出血、颅内出血等。

（7）红细胞增多症：常见于脐带结扎延迟、唐氏综合征、糖尿病母亲的婴儿。

（8）先天性甲状腺功能减退症。

（9）先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症。

（10）母亲疾病：如妊娠高血压综合征、糖尿病等。

（11）药物：母亲使用催产素、地西泮、异丙嗪等；新生儿用水合氯醛、吲哚美辛、噻嗪类利尿剂等。

2．新生儿高结合胆红素血症

（1）肝外胆管疾病：胆管闭锁、胆总管囊肿、胆管狭窄等。

（2）肝内胆管疾病：肝内胆管缺如、进行性肝内胆汁淤积、胆汁黏稠综合征。

（3）遗传性代谢缺陷：半乳糖血症、肝脑肾综合征。

（4）感染：宫内病毒感染、败血症。

（5）特发性新生儿肝炎。

（6）全静脉营养所致的胆汁淤积。

（7）染色体病：17三体综合征、18三体综合征、唐氏三体综合征。

第三节　新生儿高胆红素血症的诊断与鉴别诊断

1．诊断要点　新生儿黄疸的诊断是比较复杂的。应根据病史、体格检查、实验室检查等方面的资料进行全面分析。

2．病史　要仔细询问病史，母亲妊娠史，胎次，有无流产、死胎和输血史，临产前有无感染和羊膜早破，分娩过程、用药史，同胞兄姐中有无同样患病史，有无接触过萘、樟脑丸，家族中有无患同样疾病和畸形史，有无感染史。对婴儿要注意喂养方式、食欲、呕吐、尿和粪便颜色等消化道症状，对黄疸出现的时间应追问清楚。

（1）出生后24 h内出现的黄疸，应考虑新生儿母婴血型不合引起的溶血，其次为宫内感染、隐匿性出血或败血症。

（2）黄疸出现在第2～3天，多为生理性的，如黄疸重、持续时间长，应考虑病理性的，如Lucey Driscoll综合征、C－N综合征和早发型母乳喂养性黄疸。在我国广东、广西地区要警惕G－6－P－D缺陷的发病。

（3）出现于3 d之后和1周之内的黄疸，应当考虑细菌性败血症或尿路感染，也可是其他感染如梅毒、弓形虫、巨细胞病毒或肠道病毒感染。继发于头颅血肿、胎粪延迟排出、红细胞增多症所致的黄疸，以生后第4～5天较为明显。

（4）出生1周以后开始的黄疸，提示母乳性黄疸、败血症、先天性溶血性贫血急性发作（球形红细胞增多症、丙酮酸激酶缺陷）或药物诱发的溶血（如G－6－P－D缺陷）

（5）出生1个月不退的黄疸，未结合胆红素升高者仍要考虑母乳性黄疸、甲状腺功能低下和幽门狭窄所致的生理性黄疸的延长、遗传性非溶血性高胆红素血症。结合胆红素升高可继发于新生儿溶血性疾病或静脉营养之后的胆汁淤积、宫内病毒感染或先天性胆道闭锁。

（6）母乳喂养史。

3．体格检查　指压皮肤，观察皮色、皮下组织颜色。黄疸发展方向由头至尾，黄疸水平最高时，膝关节以下及手掌出现黄疸（表12－1）。注意是否有贫血，皮肤有无出血点，肝脾是否肿大；有无神经系统症状体征。但是，肉眼看到的不能可靠地反映血清胆红素水平。

表12- 1　皮肤黄疸分布与血清总胆红素

4．实验室检查

（1）孕妇血型、Rh表型及孕期血中抗体检测。

（2）血常规和网织红细胞计数，周围血涂片红细胞形态，了解Coombs试验阴性婴儿溶血的原因（如球形红细胞病）。

（3）婴儿血型，Rh表型，直接Coombs试验，检查同种免疫性溶血。

（4）红细胞比容：检查是否有红细胞增多症或隐性失血。

（5）婴儿红细胞抗体（如果直接Coombs试验阳性）。

（6）肝功能：转氨酶、血清胆红素检测。

（7）黄疸时间延长：应进行肝病、先天性感染、败血症、代谢缺陷、甲状腺功能减退症的试验。

（8）影像学检查：肝胆B超、头颅CT、MRI胆管成像等。

（9）病理检查：经皮肝穿活检，腹腔镜检查，剖腹探查，尤其疑为胆道闭锁者。

5．鉴别诊断　如为非生理性黄疸应从黄疸出现的时间、临床表现、实验室检查等方面加以鉴别。

（1）新生儿溶血症：出生后24 h内出现黄疸者，或黄疸程度超过生理性黄疸者，有明显贫血、黄疸、肝脾大、水肿、心力衰竭等表现，重者可出现核黄疸症状。实验室检查可有未结合胆红素升高。抗红细胞抗体及母婴血型的检查有助诊断。

（2）新生儿败血症：常伴有感染中毒症状，并可能找到感染病灶。血培养有助于病原菌的确定。

（3）新生儿肝炎：有食欲缺乏、恶心、呕吐等消化道症状，病前大便正常，经综合治疗后多能痊愈。实验室检查结合胆红素及未结合胆红素均升高。

（4）先天性胆道畸形：生后不久即排白色大便，肝大明显，常超过肋下4 cm，且质地较硬，经综合治疗后继续加重，若黄疸有轻重变异应考虑胆汁淤积综合征，先天性胆道闭锁时结合胆红素升高，131 I玫瑰红排泄试验可鉴别新生儿肝炎及胆道畸形。

（5）其他原因所致的皮肤黏膜黄染：长期服用某些黄色药物可使皮肤黄染，严重者巩膜黄染，但以角膜缘周围最明显，离角膜越远，黄染越轻；过多食用胡萝卜、南瓜、桔子汁等可使胡萝卜素含量增高，可使皮肤黄染，但新生儿期罕见，发黄部位多在手掌及足底皮肤，黏膜黄染不明显，血清胆红素无升高。

（6）胆红素脑病的鉴别诊断。①新生儿缺氧缺血性脑病：有窒息史，生后即出现明显神经精神症状，症状轻重不等，严重者惊厥、昏迷，病情于生后3 d左右达高峰，头颅CT或B超可见脑水肿和（或）脑出血。②新生儿颅内出血：有围生期脑损伤史，多发生于生后3 d以内，多伴有惊厥，头颅B超或CT可以确诊。③新生儿感染（中枢神经系统感染、败血症）：如发生在宫内或产时，新生儿生后1周内可表现为反应低下、拒乳、肌张力增高、惊厥等，并常伴有黄疸。鉴别要点为感染患儿可有发热或体温降低，末梢循环欠佳，血白细胞增多或减少，杆状核增高，C反应蛋白明显增高，血培养阳性及脑脊液检查为感染性表现。

第四节　新生儿高胆红素血症的治疗与预防

首先重视病因治疗，其次是对症治疗，降低血中未结合胆红素浓度，防止胆红素脑病的发生。

1．病因治疗

（1）新生儿肝炎：保肝治疗为主，供给充分的热量及维生素。禁用对肝脏有毒性的药物。

（2）新生儿败血症：早用药、足疗程，一般10～14 d，联合应用抗生素，静脉给药治疗，同时注意药物的副作用。

（3）先天性胆道闭锁：强调早期诊断，早期手术治疗。

（4）其他：注意防止低血糖、低体温，纠正缺氧、贫血、水肿和心力衰竭等。

2．对症治疗

中华医学会儿科分会新生儿学组在广州全国新生儿黄疸会议上通过了推荐适合我国国情的新生儿黄疸干预方案（表12－2）。

表12- 2　足月新生儿黄疸干预标准

以往认为早产儿胆红素＞257μmol/L才诊断为病理性黄疸。现主要因早产儿发育不成熟及易产生各类疾病等高危因素，根据胎龄、日龄、体重及其他高危因素放宽干预指征。

（1）光疗：

1）光疗原理：光照疗法简称光疗，是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。光照疗法原理为未结合胆红素在光的作用下，转变成水溶性的异构体，经胆汁和尿液排出。波长425～475 nm的蓝光和波长510～530 nm的绿光效果较好，日光灯或太阳光也有一定疗效。新生儿裸体卧于光疗箱中，光照时除了遮盖双眼避免损伤视网膜外，男婴会阴部用小型尿布，其余尽量暴露。

2）光疗指征：①胆红素水平升高至会对患儿造成危害时应开始光疗，但还未达到换血水平。②在特殊情况下可进行预防性光疗，如极低出生体重儿、严重瘀血婴儿。对于溶血病婴儿，血清胆红素一旦升高，在等待换血时即应开始光疗。③光疗禁忌证一般为肝病致高结合胆红素血症、梗阻性黄疸，因为此种情况下间接胆红素水平并不高，且光疗可导致“青铜症”。如果直接、间接胆红素均升高，换血可能较光疗更安全，因尚不知青铜物质是否有害。

3）光疗副作用：①光疗时不显性失水增加，尤其对于置于辐射台的婴儿，在足月儿可达40%，早产儿为80%～190%。严格控制温度的暖箱可降低此液体丢失，必须额外补充丢失的液体。②血流重新分布。③水样便、粪便中水分丢失增加也会发生。④早产儿光疗时可能会出现低钙血症。⑤光疗可能会造成视网膜损害、结膜充血、角膜溃疡等，因此光疗时应用眼罩遮蔽眼睛。⑥黑种人婴儿皮肤会晒黑。⑦“青铜症”。

（2）换血：

1）换血指征：①光疗失败，不能预防胆红素上升至毒性水平。②纠正贫血，改善溶血病导致水肿患儿的充血性心力衰竭。③清除抗体及致敏红细胞，终止继续溶血及胆红素生成。④Rh致敏婴儿胆红素自然升高而未光疗，对溶血者通常有以下指征须立即换血：脐血中胆红素＞80μmol/L，Hb＜110 g/L；光疗时胆红素上升＞17μmol/（L·h）；Hb 110 ～130 g/L，光疗时胆红素上升＞μmol/（L·h）；胆红素＞342μmol/L，或根据其增长速度估计可达342μmol/L。其他方法（如光疗）充分控制胆红素时贫血仍在加重。重复换血时，指征同初次换血。所有婴儿在决定换血时应进行严密光疗。

2）换血血液：①换用新鲜（＜7 d）浓缩红细胞（PRBC）配置的照射后重组全血（HCT 45～50）及柠檬酸磷酸盐溶解新鲜冰冻血浆。②Rh溶血是用Rh血型同母亲、ABO血型同患儿的血。③ABO溶血是ABO血型不合用O型血细胞及AB型血浆重组血。主要是换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。④换血量以2倍患儿血量为宜，即“双倍输血”，一般为400～600 mL/次。

3）换血并发症：①低钙、低镁；②低血糖；③酸碱失衡；④高钾血症；⑤心血管系统疾病；⑥出血；⑦感染；⑧溶血；⑨移植物抗宿主病；⑩混杂因素，低体温、高体温和坏死性小肠结肠炎。

（3）其他治疗方法：

1）静脉用免疫球蛋白：用法为1 g/kg，于6～8 h内静脉滴入，可阻断网状内皮系统Fc受体，抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞，早期应用临床效果较好。

2）供给白蛋白：白蛋白1 g/kg或血浆每次10～20 mL/kg，以增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生。

3）肝酶诱导剂：常用苯巴比妥5mg/（kg·d），分2～3次口服，共4～5 d，也可加用尼可刹米100 mg/（kg·d），分2～3次口服，共4～5 d，以提高苯巴比妥的疗效。

4）纠正代谢性酸中毒：5%碳酸氢钠提高血pH值，以利于未结合胆红素与清蛋白的联结。

3．预防

（1）妊娠期及哺乳期母亲，应注意饮食、起居的保养，不滥用药物。

（2）孕母有黄疸史，有不明原因死胎、流产、新生儿黄疸史者，应及早检查，防止黄疸发生。

（3）保护新生儿皮肤、脐部、臀部清洁，避免损伤，防止感染。

（4）注意观察患儿皮肤色泽，黄疸出现时间、程度变化、大小便颜色及全身情况，以便早期诊治。

（5）新生儿生后尽早做到频繁有效地吸吮，促进胎便顺利排出，减少高胆红素血症发生。

（6）抚触新生儿背部，刺激背部皮神经，兴奋脊髓排便中枢，加快胎粪尽早排泄，降低血清胆红素水平，减少新生儿病理性黄疸的发生率以及核黄疸发生的危险性。

第五节　新生儿胆红素脑病

新生儿胆红素脑病是指在新生儿期非结合胆红素在基底节和脑干的神经元沉积所导致的神经系统损伤的一组综合征。胆红素水平增高可造成早期神经功能障碍，如果未能及时治疗，可能造成永久性神经损伤。胆红素脑病和核黄疸分别用于描述胆红素中枢神经系统毒性的临床表现和病理改变。

1．病因　高胆红素血症的严重程度、持续时间、白蛋白结合胆红素的能力、血脑屏障的完整性及神经元细胞损伤的易感性等因素，对于胆红素脑病的发生都是重要的。胎龄和体重越小，发生胆红素脑病的危险性越大。其他因素，如窒息、颅内出血、溶血可能与胆红素竞争白蛋白位点的药物，都会增加胆红素脑病的易感性。很难对所有的新生儿设定一个精准的安全胆红素水平，但胆红素脑病很少会发生在健康的、胆红素水平低于428 μmol/L的新生儿。胆红素脑病常常在生后1周发生，但也有可能延迟至2～3周。

2．临床表现

（1）警告期：活动减少、吸吮减弱、嗜睡、激惹、哭声改变等为先兆症状。一旦进入痉挛期，其预后往往不良。

（2）痉挛期：四肢强直、双手握拳、两腿伸直交叉及高声尖叫，可伴有角弓反张、抽搐，出现呼吸困难或暂停。发热与抽搐同时发生。此期症状持续加重可导致死亡；存活的患儿进入恢复期，以后可能留下严重的后遗症。一般出现在生后1周，持续2～3个月。

（3）恢复期：肌张力增高症状逐渐减轻，吃奶及对外界的反应逐渐恢复。

（4）后遗症期：第一年常表现为角弓反张、肌肉强直、不自主运动及反复发作的抽搐。第二年不规则、不自主运动及肌张力减弱。到3岁时，大部分神经系统症状已经十分明显了，包括舞蹈手足徐动症，锥体外系症状，抽搐，智力障碍，构音障碍，高频失聪，斜视，眼球上转困难。

3．治疗

（1）监测血清胆红素，全面评估患儿的临床状态，尽可能在神经可逆性损伤之前或早期进行积极干预治疗，包括光照疗法、药物疗法和换血疗法。

（2）对于出现急性胆红素脑病的患儿，在生命体征稳定48 h后采用脑细胞代谢激活剂和改善脑血流的药物及高压氧治疗，及时阻断神经细胞凋亡，恢复神经细胞能量代谢，促使神经细胞的修复与再生。

（3）根据NBNA评分，进行有目的、有计划的外界刺激，可使一些损伤的神经所支配的肌肉更协调地运动，调节肌张力，促进正常姿势出现，抑制异常姿势的形成。

4．胆红素脑病的磁共振影像诊断

（1）累及部位：基底神经节区，特别是苍白球区，其次为丘脑下核群、海马。

（2）急性胆红素脑病常见双侧苍白球区对称性T1WI高信号，T2WI等信号或稍高信号。早产儿的表现与足月儿相似。

（3）慢性胆红素脑病主要表现为苍白球对称性T2WI上高信号，T1WI上无明显变化。

第六节　新生儿高胆红素血症的诊疗进展

（1）解决过度诊断和过度治疗的问题：应依据胎龄、日龄、是否存在高危因素等制定个体化的启动治疗的标准。有研究表明，正常足月新生儿如果不存在高危因素，342～428μmol/L是安全的。不应该将轻度认知、行为或运动障碍归于高胆红素血症。但其中一定要考虑胎龄、日龄和形成胆红素脑病的高危因素。

（2）解决延误诊断和治疗导致核黄疸的严重问题，早期识别胆红素脑病的危险因素。

1）主要危险因素：出院前总胆红素值已经处于高危区；在生后24 h内发现黄疸；血型不合伴直接抗球蛋白阳性、其他溶血病（如G－6－P－D缺陷）、呼气末一氧化碳浓度增高；胎龄35～36周；其兄姐接受光疗；头颅血肿或明显瘀斑；单纯母乳喂养尤其有喂养不当体重丢失过多。

2）次要危险因素：出院前总胆红素值处于高危中间区；胎龄37～38周；出院前有黄疸；之前同胞有黄疸；糖尿病母亲所生的巨大儿；母亲年龄≥25岁；男性。

高危因素是指临床上常与重度高胆红素血症并存的因素。高危因素越多，重度高胆红素血症机会越大。

（3）脑干听觉诱发电位（BAER）可准确无创地评价外周和脑干听觉旁路的功能状态，有助于早期发现胆红素脑病并及时治疗。

（4）茵栀黄具有葡萄糖醛酸转移酶诱导剂的作用，可促使UDPGT酶活性增高，促进胆红素的转运。

（5）光疗的疗效与光谱辐照度相关。一般光疗时其光的福照度为10μw/（cm2·nm）。2004年美国儿科学会指南要求“强光疗”光谱幅照度要求30μw/（cm2·nm）。使用强光疗可以使部分新生儿不需要换血。在光疗设备没有标准化的情况下，每个医院要了解自己医院光疗的效果和影响光疗的因素，找出光疗治疗黄疸的本地规律。

（6）静脉注射免疫球蛋白可以减少新生儿溶血症的换血次数，缩短住院天数，缩短需要光疗天数。但研究发现，静脉注射丙球组需要输注浓缩红细胞例数增加，提示静脉用丙球似乎未能停止溶血。

（7）换血量的选择：单倍或双倍血量换血，2001年推荐方案时使用两倍血量（180 mL/kg）换血。1988年Amato报告ABO溶血病新生儿使用单倍血量（90 mL/kg）换血的效果与两倍血量换血并无统计学差别。

第七节　新生儿黄疸专家共识解读

一、欧美对新生儿黄疸从忽视到重视，诊治由经验转到重视临床证据

（1）20世纪90年代欧美学者认为，过去他们对新生儿黄疸的危害性估计过高，故应提高进行光疗的胆红素值：1992年在Pediatrics杂志开展新生儿黄疸的讨论。他们认为过去美国儿科医师对新生儿黄疸的危害性估计过高，今后不必对新生儿黄疸进行过多的检查与治疗。在方案中提高了足月新生儿的光疗与换血的血清胆红素值。1994年美国儿科学会推荐健康足月新生儿总胆值291～342μmol/L进行光疗。1999年加拿大儿科学会推荐308～342μmol/L行光疗。

（2）20世纪90年代后期美国新生儿黄疸增多、核黄疸再度出现：90年代末美国又出现核黄疸。1998年Maisels对美国新生儿黄疸进行了回顾。Maisels认为，母乳性黄疸也可导致核黄疸，美国核黄疸的另一种原因为东南亚移民的G－6－P－D缺陷。2001年美国儿科学会又出版一个指导方针的修订版。

（3）2004年美国儿科学会对新生儿黄疸诊疗指导方针进行全面修订：

1）2004年美国儿科学会提出在处理胎龄35周以上新生儿黄疸指导方针中，其诊断名词使用了小时胆红素值百分位值：2004年方案中小时胆红素百分位值既作为诊断标准又作为干预标准。小时胆红素值超过第95百分位视为异常，应予以干预，将黄疸诊断标准与干预标准统一。方案中列出光疗与换血的小时胆红素列线图。

2）预防足月新生儿总胆红素＞342μmol/L成为新生儿黄疸诊疗的目标：2004年美国儿科学会修订指导方针指出“处理新生儿黄疸目标是防止出现重度高胆红素血症＞342μmol/L和预防胆红素脑病”。新生儿黄疸的工作目标除预防胆红素脑病外，增加了预防＞342μmol/L。足月新生儿中总胆红素＜342μmol/L成为指导诊疗工作的依据。

3）小时百分位值、干预标准及高危因素（风险管理）三者结合在一起处理：2004年方案发表的光疗小时列线图与换血小时列线图中，根据高危程度分为三条曲线指导治疗。以小时胆红素列线图为基础，将风险管理与干预标准结合在一起，制定不同风险程度时的光疗、换血标准。

4）2004年美国儿科学会指导方针强调防治新生儿黄疸不单是新生儿医师或儿科医师的任务，产科、婴儿室医务人员和社区医务人员都有各自的责任和义务。各个不同单位的医务人员必须控制足月新生儿总胆红素在第40百分位值，40～75百分位需要短期随访，＞75百分位则作为密切观察对象。

二、我国新生儿黄疸诊疗工作中需要注意的几个问题

（1）从推荐使用“生理性黄疸”到推荐停止使用“生理性黄疸”：1981年Maisels在（GB Avery）《新生儿学》一书中提出新生儿“病理性黄疸”的5项条件作为诊断标准。他指出排除病理性黄疸是诊断生理性黄疸的基础，“生理性黄疸”是一个排除性诊断。他推荐使用221μmol/L作为病理性黄疸的诊断标准。2008年欧美联合发表新生儿黄疸欧美专家共识和以色列指导方针都提出以小时胆红素值作为干预标准，都以≥第95百分位作为干预的标准。2004年Bthutani提出72 h以后足月及近足月新生儿，根据总胆红素值对高胆红素血症进行分度。

1）显著高胆红素血症（≥291μmol/L）。

2）重度高胆红素血症高胆（≥342μmol/L）。

3）极度高胆红素血症高胆（≥428μmol/L）。

4）危险高胆红素血症（≥513μmol/L）。这些标准只适用于72 h以后新生儿，因为日龄越小白蛋白结合能力有限，胆红素的毒性更显著。

（2）221μmol/L诊断标准的起始与变化：“新生儿病理性黄疸”诊断标准来源于20世纪80年代美国的统计资料。之后美国发表的资料提示不能用220．5μmol/L作为生理性黄疸的上限。1998年“Natus Medical Inc．”发表多中心研究报告，在出生后96±6．5 h总胆值峰值的均值加二个标准差是291μmol/L，第95个百分位值是265μmol/L。2000年我国发表新生儿黄疸流行病学调查资料显示我国足月正常新生儿生后第2～3天出现黄疸，第5天达高峰，平均峰值204±55μmol/L，足月正常新生儿血清胆红素值＞220．5 μmol/L者占34．4%。华南与东北，华北相比较第2天以后华南总胆红素值均值高于东北和华北，并且有统计学差异。我国是否有必要停止使用以“221μmol/L”作为病理性黄疸的诊断标准?

三、如何衔接国内研究资料与2001年“新生儿黄疸干预方案”

（1）根据丁国芳论文，华南地区正常足月健康新生儿第4、5天平均胆红素值均＞205 μmol/L。第6、7天总胆红素值接近205μmol/L。在丁国芳论文中被研究对象都未接受光疗。2008年第7版儿科学教科书中执行光疗的指征为205μmol/L。这些新生儿黄疸是需要还是不需要光疗。如执行光疗是否造成过度使用光疗?不执行光疗是否会违反新生儿黄疸的诊疗原则?

2．血清总胆红素＞205μmol/L，执行光疗有何临床病例资料支持?有无资料能说明足月健康新生儿在72 h后总胆红素值超过205μmol/L，会造成新生儿神经系统损伤? 2004年美国儿科学会的资料引用Newman，Klebanoff收集的白种和非洲裔≥2 500 g的33 272例随访7年后的结论：智商（IQ）与胆红素浓度无关，感觉神经听力丢失与胆红素浓度无关。但是胆红素浓度与神经系统检查有轻度及非特异运动异常有关。Watchko指出新生儿医师在处理新生儿黄疸对“总胆红素值≥205μmol/L这一数值”普遍存在畏惧，唯恐出现核黄疸。Watchko称之“205μmol/L恐惧症”。Watchko指出胆红素对神经系统的毒性与高胆红素血症的原因有关。在非溶血性高胆红素血症时总胆值可以＞205μmol/ L并不一定出现神经毒性作用。

（3）25%健康足月新生儿要执行光疗　根据丁国芳资料第4～6天第75个百分位值均大于≥205μmol/L，第7天接近205μmol/L。这提示我们是否应该对25%健康足月新生儿被给予光疗治疗。

不同出生时龄的足月新生儿黄疸干预推荐标准方案，见表12－3。

表12- 3　不同出生时龄的足月新生儿黄疸干预推荐标准方案

2008年第7版《儿科学》教科书出现不同意见。在121页中光疗的指征为三条，第一条与第二条处理的对象为足月儿，第三条为早产儿。①血清胆红素＞221μmol/L；②已诊断为新生儿溶血病，若生后血清胆红素＞85μmol/L，便可以光疗；③超极低出生体重儿的血清胆红素＞85μmol/L，极低出生体重儿的血清胆红素＞103μmol/L（因小早产儿易发生胆红素脑病）。此外，也有学者主张，对所有高危儿进行预防性光疗。

四、急性胆红素脑病分期与国际接轨

（1）2004年方案对急性胆红素脑病的临床描述：2004美国儿科学会指导方针和Maisels在2005年版新生儿学描述新生儿胆红素神经系统毒性表现分为急性胆红素脑病及慢性核黄疸后胆红素脑病。

1）急性胆红素脑病分为初期、中期及极期，表现如下（表12－4）。

表12- 4　急性胆红素脑病主要临床表现

2）慢性核黄疸后胆红素脑病：慢性核黄疸后胆红素脑病的主要临床表现有以下几点。①锥体外系运动异常，特别是手足徐动症；②注视异常，斜视及凝视性瘫，特别是不能向上视；③听力障碍，特别是神经感觉性听力丧失；④仅少数存有智力缺陷。

（2）我国2008年第7版《儿科学》教科书中胆红素脑病分为四期。

1）警告期：表现为嗜睡、反应低下、吸吮无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续约12～24 h。

2）痉挛期：出现抽搐、角弓反张和发热（多与抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，甚至角弓反张。此期持续12～48 h。

3）恢复期：吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

4）后遗症期：胆红素脑病四联症。①手足徐动，经常出现不自主、无目的不协调的动作；②眼球运动障碍，眼球向上运动障碍，形成落日眼；③听觉障碍，耳聋，对高频音失听；④牙釉质发育不良，牙呈绿色或深褐色。此外，也可留下脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。

（3）如何处理这一不同分期和描述：鉴于目前医务人员见到的急性胆红素脑病多为已出现颈后仰－角弓反张和意识改变。此时，即使是换血，也要3～4 d后项背部肌肉痉挛才会缓解。中期或极期时，同时有重度黄疸一般不会忽视急性胆红素脑病的诊断。问题是在初期或警告期缺乏金标准即缺乏特异性表现，诊断有一定困难。只是因为重度黄疸怀疑可能是急性胆红素脑病的初期。若MRI及脑干诱发电位也无异常，很难确诊。经过治疗后，黄疸消退，一般情况好转。

（4）后遗症期：由于随访者的检查项目与认识水平可有很大差别，如何统一随访检测项目，尚未达成共识。