早产儿真菌感染

第十三章　新生儿感染性疾病及其治疗

第一节　新生儿败血症

一、概述

新生儿败血症是指新生儿期致病菌经各种途径侵入新生儿血循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而造成全身性的感染。新生儿时期该病的发生率和病死率均较高。随着全身炎症反应综合征（SIRS）研究的深入，败血症的定义也在不断地扩大，包括内源性感染因子启动以后所引起的全身炎症与感染。在新生儿中尽管已有SIRS的报道，但败血症一般主要是指血液中有细菌存在并持续繁殖，通过血培养可获得阳性细菌结果的一种病理过程，在具有细菌－免疫学诊断方面的证据，而并未获得阳性血培养结果时也可做出诊断。

1．感染途径　新生儿败血症可发生在出生前、出生时和出生后。宫内主要是通过胎盘传播感染；分娩过程中由产道细菌感染引起；生后感染最常见，细菌可侵入皮肤、黏膜，如消化道、呼吸道、泌尿道，脐部是最易受感染的部位。新生儿产时有呼吸抑制而经过复苏干预、羊膜破水时间过长（＞24 h），母亲有产时感染或发热。

（1）宫内感染：母亲在孕期有感染（如败血症等）时，细菌可经胎盘血行感染胎儿。

（2）产时感染：产程延长、难产、胎膜早破时，细菌可由产道上行进入羊膜腔，胎儿可因吸入或吞下污染的羊水而患肺炎、胃肠炎、中耳炎等，进一步发展成为败血症。也可因消毒不严、助产不当、复苏损伤等使细菌直接从皮肤、黏膜破损处进入血中。

（3）产后感染：最常见，细菌可从皮肤、黏膜、呼吸道、消化道、泌尿道等途径侵入血循环，脐部是细菌最易侵入的门户。

2．临床特点　新生儿败血症的临床表现在早期以非特异性症状为主，包括精神不好、反应不佳、哭声减弱及奶量减少等。在疾病进展时的主要表现为体温改变、黄疸、肝脾肿大、激惹与四肢肌张力改变。由于新生儿败血症临床表现具有非特异性的性质，因此对新生儿在出现任何非特异疾病征象时，特别在有多系统受累征象或有心血管－呼吸系统的多种征象时，应考虑此病。

二、实验室检查

一旦考虑败血症，应尽可能在全身抗生素应用前做实验室检查。

1．非特异性检查

（1）周围血象：新生儿周围血象的白细胞总数波动很大，白细胞总数可高可低，因此只有在明显增高（＞20×109/L）并出现杆状核细胞（≥20%）时才具有诊断意义；而白细胞总数减少（＜5×109/L）伴杆状核细胞增多则意义更大，有核左移和中毒颗粒。贫血和血小板计数减少（＜50×109/L）也提示败血症的可能性。血小板计数＜100×109/L有意义。

（2）血沉：血沉加快。

（3）急性时相反应物：包括C－反应蛋白（CRP）定量法＞8μg/mL时，有助于诊断，反映炎性反应的存在。触珠蛋白、α1－酸性糖蛋白增高。

（4）血清降钙素原（PCT）测定：其出现常早于CRP，较CRP及白细胞计数等临床常用指标更具有敏感性和特异性。其一般临界值为PCT＞2．0μg/L。

（5）微量血沉：≥5 mm/h常提示败血症。

2．病原菌检查

（1）血培养：血培养和病灶分泌物培养查到同一细菌，更具有临床意义。细菌培养应同时做药敏，以指导治疗。多部位采血与多次血培养有助于提高细菌培养的阳性率；应用特异性抗生素中和血培养瓶贮血增敏，也能有效提高阳性率。

（2）涂片及其他部位细菌培养：①直接涂片找细菌。出生后感染可取脐分泌物等直接涂片找到细菌。如疑有宫内感染，于出生后1 h内取外耳道内液体或胃液做涂片找细菌，若阳性表示宫内羊水被污染，但小婴儿不一定发病。②尿液以及脑脊液细菌培养。可用耻骨联合上穿刺法取尿液做细菌培养，以及取脑脊液做细菌培养，如细菌培养结果与血培养结果一致，对诊断更具可靠性。

（3）血棕黄层涂片：细菌被中性粒细胞吞噬后，可在涂片染色后检出。

3．其他血清学诊断

（1）检测细菌学的特异抗体：用对流免疫电泳和乳胶凝集试验，检测细菌学的特异抗体，包括特殊细菌的单克隆抗体对细菌抗原的检测。

（2）早期诊断指标：最近国内外已有人研究提出细胞间黏附分子－1增高，纤维结合蛋白（Fn）下降，NO水平及血清肿瘤坏死因子（TNF）的增高均可作为其早期诊断的指标。

三、其他辅助检查

1．X射线检查　胸部X射线检查在有呼吸系统症状的患儿均应进行，主要表现为肺部浸润性改变、胸腔积液、肠壁囊样积气症以及腹腔游离气体。

2．头颅B超和CT的检查　可以帮助诊断脑室管膜炎、脑脓肿等诊断。

3．放射性核素脑扫描　对多发性脑脓肿有价值。

4．磁共振成像　对多房性及多发性小脓肿价值较大。

四、药物治疗

1．一般治疗　卧床休息，加强营养，补充适量维生素。维持水、电解质及酸碱平衡。高热时可给予物理降温。

2．抗生素疗法　一般采用静脉内用药。

（1）一线用药：主要针对感染原和感染途径比较明确的一般感染病例。可选用青霉素类与第一、二代头孢菌素。

（2）二线药物：主要针对一些感染途径、发病期或感染原不明确以及严重感染的病例。应用青霉素合并第三代头孢菌素（如头孢噻肟、头孢曲松等）。青霉素为40万～60 万U/（kg·d），每8 h应用1次。头孢噻肟、头孢曲松（头孢三嗪）为80～100 mg/（kg·d），每12 h应用1次。头孢曲松（头孢三嗪）对早产儿及＜2周的足月高胆红素患儿不适宜。如为院内感染菌株或多重耐药的菌株则可应用第三代头孢菌素、碳青霉烯类合并糖肽类［如万古霉素20～30 mg/（kg·d），分2次静脉滴注］。

3．血浆置换　用于严重感染的病例。新鲜血浆一方面可置换出细菌毒素和炎性介质，另一方面可补充凝血因子，防止弥散性血管内凝血。可用新鲜冰冻血浆20～30 mL/kg，分2～3次置换，或10 mL/（kg·d）输入。

4．免疫支持　应用大剂量静脉用人血丙种球蛋白400 mg/（kg·d），连续用4～5 d。

5．其他治疗　包括适量的经口与经静脉营养疗法；水、电解质的合理补充；各种维生素与微量元素的补充；防治休克与弥散性血管内凝血。

第二节　病毒感染

一、概述

TORCH是可导致先天性宫内感染及围生期感染而引起围生儿畸形的一组病原微生物的英文名称缩写，其中：T是弓形虫，R是风疹病毒，C是巨细胞，H即是单纯疱疹I/II型。这组微生物感染有着共同的特征，即可造成母婴感染。孕妇由于内分泌改变和免疫力下降易发生原发感染，既往感染的孕妇体内潜在的病毒也容易被激活而发生复发感染。孕妇发生病毒血症时，病毒可通过胎盘或产道传播感染胎儿，引起早产、流产、死胎或畸胎等，以及引起新生儿多个系统、多个器官的损害，造成不同程度的智力障碍等症状。

1．感染方式

（1）宫内感染：可发生于妊娠的任何阶段。孕母病毒血症阶段可经母血透过胎盘屏障感染胎儿；孕母体内的病毒可引起胎盘绒毛膜炎，后经胎盘血液、淋巴循环或污染羊水而引起胎儿感染；孕期病毒可经阴道上行引起羊水污染，从而感染胎儿。

（2）分娩时感染：经阴道分娩时接触、吸入或吞咽母亲带有病毒的产道分泌物或血液而感染。

（3）出生后感染：这与新生儿出生后接触含有病毒的食物、医疗器械、衣服、包被等或接触带有病毒的母亲及护理人员有关。其中最重要的感染途径是与带病毒的母亲的亲密接触。

2．临床特点　不同病毒感染的新生儿既有相似的表现，又有各自不同的特征。同一病毒在不同时间感染胎儿或新生儿，其表现及严重程度也各不相同。大多数病毒宫内感染尤其是早期感染的共同特征是流产、死胎、死产；先天畸形多与胎儿早期感染有关；胎儿期宫内感染的常见表现是宫内发育迟缓；另外还有急性期病毒感染的表现；不同病毒所致的器官受损的症状也各有其特征。

二、诊断

1．病史　孕母过去有死胎、流产、死产史者；孕期有病毒感染史者；新生儿接触病毒携带者；母孕期、新生儿出生后输血史；新生儿出生后反应差、哭声低、喂养困难、体重不增；新生儿肝脾大，结合和未结合胆红素增高的病理性黄疸等，凡有以上病史者均应考虑新生儿病毒感染的可能性。

2．实验室检查

（1）病毒分离：①传统的试管培养法，该方法特异性高，被称为金标准，但需要时间较长，且要求必须是活的病毒，其阳性率和敏感性均较低。②微量培养法，标本接种于盖玻片上的人成纤维细胞，用抗早期抗原Ag的单克隆抗体以免疫荧光方法检测。③定量培养法，固定量的白细胞接种于盖玻片中的培养细胞，计数阳性细胞数，阳性细胞数多说明病毒负荷大。

（2）病毒DNA检测：采用DNA杂交技术，具有快速、特异性强、敏感度高的特点。

（3）病毒mRNA检测：阳性说明有病毒的复制，可于临床症状出现前显示阳性，利于近期活动性感染的确定，但操作复杂，难度较大。

（4）血清中病毒抗体检测：IgG可透过胎盘，只有恢复期血清抗体效价升高4倍以上，才具有诊断意义； IgM、IgA抗体，若从患儿血清中检测出，可诊断近期患儿感染，若脐血或出生1周内检出则为先天感染。

（5）病毒抗原检测：可采用多种免疫学方法检测体液或分泌物中的可溶性抗原，一般来说，检测出病毒抗原即可诊断。

（6）FQ－PCR技术：是近几年发展起来的新技术，具有高敏感性、高特异性、高精确性的特点，克服了传统PCR技术存在的假阳性污染和不能准确定量的特点。

诊断标准：母亲血、尿及乳汁中病毒IgM、DNA至少1项为阳性；生后14 d内血清病毒IgM抗体阳性、血清及尿液DNA＞1．0×103拷贝/mL，其他TORCH PCR病毒学检查为阴性。

三、治疗

目前尚无疗效肯定的治疗，仍以对症治疗、保护受损器官系统功能，帮助其恢复为主。一些抗病毒药物及免疫功能调节药物仍在探索中。对于明确诊断的患儿给予保肝、退黄、抗生素、支持治疗。

1．巨细胞病毒感染无特别治疗法　目前多采用更昔洛韦治疗，各家报道说法不一，大致是更昔洛韦5～10 mg/kg，每12 h 1次，持续2～3周停止治疗或是继续维持治疗5 mg/kg，每天1次，连续1～3个月不等。另外根据每个患儿的具体情况给予相应治疗，如保肝、祛黄、营养神经、防治并发感染，营养支持、应用白蛋白、丙种球蛋白治疗。

2．HSV、EBV的治疗　更昔洛韦10 mg/kg，每12 h 1次，静脉滴注连用12～20 d，干扰素每次10mg/kg，每天肌内注射1次，连用7 d。无环鸟苷20～30 mg/（kg·d），分3次静脉注射或阿糖胞苷30 mg/（kg·d），每天持续12 h静滴治疗HSV，可降低死亡率和后遗症的发生率。

3．弓形虫的治疗　乙酰螺旋霉素50～100 mg/（kg·d），分2～3次口服，3周后加红霉素30 mg/（kg·d），每天1次，2个月为1个疗程。

4．乳铁蛋白　是一种天然的铁结合白蛋白，在人和动物体内分布广泛。现已证明其有广谱抗病毒作用。主要通过与铁的结合作用，调节病毒等病原体引起的炎症反应，加强宿主对病毒的清除，减轻病毒性疾病引起的自身免疫损伤。以及直接与细胞或病毒上的受体结合达到抗病毒的目的。但是目前其对病毒感染的保护作用主要见于体外实验研究，临床应用研究较少。但其有望成为新一代抗病毒制剂。

5．病毒感染的治疗　目前也有人根据其病因及临床表现采用中医药辨证治疗。

6．其他感染　由于对多器官及系统有损害且易并发感染，所以对每个患儿的治疗要因人而异、对症治疗，抗感染的同时亦要加强支持及保护治疗。

第三节　早产儿真菌感染

一、概述

近年来，新生儿真菌感染逐渐增多，主要与新生儿尤其是早产儿、极低出生体重儿免疫功能低下有关。此外，长期应用广谱抗生素和肾上腺皮质激素、气管插管、静脉留置导管亦是诱发真菌感染的重要原因。另外，新生儿真菌感染临床表现缺乏特异性，易延误诊断及治疗。严重的、播散性的真菌感染可致严重病情甚至死亡。其感染部位主要在皮肤黏膜，且易累及胃肠道、肺和脑膜等深部组织。早产低出生体重儿真菌感染的发生率约为5%。念珠菌属种为最常见的致病菌。其他如毛霉菌病、曲菌病等较少见。早产婴儿念珠菌属种可通过胃肠壁而进入血流，这种病例的死亡率很高。早产儿真菌感染的类型及其临床表现如下所示。

1．浅表真菌感染　可表现为鹅口疮、臀红、阴道炎，甚至局部冷脓肿等。鹅口疮多发生于腔唇、舌和颊黏膜，牙龈及咽喉部也可累及，局部黏膜呈潮红斑片，表面覆以大小不等的乳白色块状物，不易剥离，若强行剥离后有浅表出血。病变若蔓延至咽喉部，患儿可出现声音嘶哑、吞咽困难、呛咳，甚至呼吸困难、发绀等；红臀亦称皮肤真菌病，局部皮肤发红、糜烂，边界清晰，伴脱屑，病损周围皮肤可见细小水疱及脓疱，融合后又形成新的皮损。

2．真菌性败血症　临床表现为低体温，喂养不耐受，发绀，氧饱和度下降，皮肤苍白，少动，嗜睡，黄疸，肝脾肿大，频发呼吸暂停，心律失常或原发病加重等；也可表现为体温升高，如白假丝酵母菌、热带假丝酵母菌可致患儿突然发热，体温38．2～39．5℃，平均持续4～7 d。

3．深部真菌感染　较少见，起病不典型，病情进展快。真菌性脑膜炎、脑脓肿表现为非特异性的吃奶差，脑性尖叫，嗜睡，肢体痉挛或惊厥，严重时出现角弓反张。

二、诊断

早产儿真菌感染后临床症状不典型，血培养阳性率低，确诊需要的时间长，其诊断主要依靠临床特征和实验室检查。深部真菌感染确诊的金标准是镜检发现菌株或血培养阳性。实验室检查可能有：血常规示白细胞减少＜5 000；CRP增高；血小板减少；胸部X射线可表现为肺门模糊、斑片状影或胸片出现新的感染或加重。另外，若患儿发病初期多有明显的感染中毒症状，早产儿、超低、极低出生体重儿在原有疾病好转稳定后又突然出现病情加重，不能用原有疾病解释或原有疾病久治无好转也需要考虑真菌感染。

近年来，本病的基因诊断也有研究。应用PCR技术通过体外扩增编码白色念珠菌细胞色素P450 L1A1基因片段，于数小时内检测出含有此菌的临床标本，具有快速、特异性强、敏感性高等优点。

三、治疗

早产儿真菌感染治疗以去除诱因、经验性预防用药为主，一旦确诊应及时抗真菌治疗及对症支持治疗。有学者认为全身性真菌感染的确诊并不容易，通常在生后3周左右。因此应根据临床特征提倡早期治疗。早产儿抗真菌药物一般分为5类。抗生素类：如两性霉素B、两性霉素B脂质体；唑类：如酮康唑、氟康唑；丙烯类：如特比萘芬；嘧啶类抗真菌药：5－氟胞嘧啶；棘白素类：如卡泊芬净、米卡芬净等。

1．浅表真菌感染　有临床症状的浅部真菌感染，可给予预防量氟康唑3 mg/kg，每天1次或隔天1次，疗程1～2周。同时须积极处理感染灶。新生儿臀红可用吹干加外涂咪康唑局部治疗，疗程1～3周，可取得较好疗效。早产儿鹅口疮须用2%～4%碳酸氢钠液涂洗口腔，制霉菌素甘油外涂，3～5 d可好转。对于毛霉菌性蜂窝织炎，应先行清创术，然后用5%两性霉素B溶液2 mL/次，每天2次冲洗。早产儿真菌性眼内炎，必要时须体局部切割加眼内注射抗真菌药。至于真菌性眼内炎的手术时机及注射药物选择有待深入探究。总之，浅表真菌感染主要针对局部感染灶处理，防止感染进一步扩大。

2．深部真菌感染　目前用于深部真菌感染的药物主要有两性霉素B脂质体、氟康唑、5－胞嘧啶、卡泊芬净、米卡芬净。

（1）一般情况下两性霉素B是深部真菌感染的首选药，属广谱抗菌药。但因两性霉素B肝肾毒性明显，加之早产儿肝肾功能发育不完善，故不能作为早产儿首选药。目前国外临床上多采用两性霉素B脂质体。两性霉素B脂质体即是双层脂质体内含有两性霉素B，在人体内可集中作用于感染灶，毒副作用比两性霉素B小70倍。使用剂量上，美国感染病学会2009年颁布的念珠菌处理临床指南推荐新生儿念珠菌病使用两性霉素B脂质体3～5 mg/（kg·d），疗程3周；对于出生体重＜1000 g患儿，建议预防应用氟康唑。国内使用两性霉素B报道不多，有建议从0．5 mL/（kg·d）静滴开始，每天或隔天增加0．5 mg/kg，每周检测血β－（1，3）－D－葡聚糖含量及肾功能、血常规，根据实际情况增到2～4 mg/（kg·d）。疗程为4～6周。

（2）5－氟胞嘧啶主要是渗入真菌细胞内，替代尿嘧啶合成RNA或抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，最终阻断DNA的合成。该药易产生耐药性，所以常两性霉素B脂质体与5－氟胞嘧啶联用，以加速真菌灶清除。推荐剂量为每次12．5～37．5 mg/kg，每6 h口服1次。

（3）氟康唑是三唑类广谱抗真菌药物，主要是抑制真菌细胞膜麦角固醇合成。此药在早产儿体内半衰期长达30～180 h，易透过血脑屏障，故用药间隔时间必要延长。用量上尚无统一的标准，若为确诊的深部真菌感染或全身感染，一般先给负荷剂量，首剂12～25 mg/kg，后每次6～12 mg/kg，口服或静脉滴注，静脉滴注时间适当延长。早产儿胎龄30～36周，出生后＜14 d，隔日用药；＞14 d，每日1次。胎龄＜29周，出生后＜14 d，隔日用药1次；＞14 d，隔日1次。至临床症状消失且血培养1～2次阴性停药，总疗程13～33 d。

（4）米卡芬净和卡泊芬净主要针对不耐受氟康唑及两性霉素B的患儿，用于治疗中枢神经系统真菌感染。由于氟康唑及两性霉素B在有效血药浓度及药物毒副反应上具有局限性，棘白类药物的研究已成为热点。其用量更倾向于根据体表面积用药25 mg/（m2·d），比起根据体重计算1 mg/（kg·d）能收到更好的效果。另外，一项前瞻性研究认为：使用米卡芬净7～10 mg/（kg·d）静脉滴注能使82．6%中枢性真菌感染患儿处于稳定的血药浓度，耐受程度佳，此剂量能获得较好的疗效且毒副反应较少。

深部真菌感染仍以静脉用药为主，目前国内常用的是氟康唑，中枢性真菌感染必要时可用两性霉素B脂质体。棘白菌素类是国际上比较推崇的一类新型抗真菌药，但其缺乏临床疗效及安全性，尚需进一步的研究。

四、预防

预防早产儿真菌感染，目前认为环境的洁化、操作的改良、抗生素的选用是重点。预防量氟康唑也能收到良好的效果。环境的洁化包括新生儿重症监护病房整体环境及暖箱内局部环境。优化环境是早产儿预防真菌感染的首要条件。改良操作的前提是医务人员的手卫生，可减少相关感染的发生。预防真菌感染的过程中，抗生素的应用指征应严格掌握，避免长时间使用广谱抗菌药物或多种抗菌药物联合应用，在感染控制后应尽快停用抗菌药物。尤其是第三、四代头孢类和碳青霉烯类抗生素等强效广谱抗生素的使用，可导致二重感染，增加真菌感染的发生，应用时间不应过长。氟康唑预防性应用。氟康唑预防用药共6周，剂量为3 mg/（kg·d），第l～2周，每隔3 d 1次，第3～4周隔日1次，第4～6周每日1次。

第四节　危重患儿抗菌药物应用策略

一、儿科危重病的基本特点

儿科危重病患儿往往病情危重，无论原发病是否与感染有关，一旦发生感染，病情凶险；此外，入住新生儿重症监护病房、PICU后，由于有创诊疗措施的采用，易导致院内感染；感染成为危重患儿死亡的首要原因。

（一）危重病感染的特点

（1）存在多种易感因素：

1）机体非特异性防御系统不成熟或被破坏：如机械通气导致呼吸道破坏；全胃肠道外喂养导致胃肠道破坏；各种导管留置（动静脉置管、导尿管、引流管等）使皮肤破坏。

2）感染源与感染途径多。

3）宿主特异性免疫功能下降。①机体防御：新生儿及婴幼儿机体防御功能不成熟；②薄弱的物理屏障：皮肤薄嫩，黏膜损伤，静脉通路的建立，胃液的pH值较高；③多重免疫功能受损：IgA、IgG及IgM水平低，循环中趋化因子水平低，中性粒细胞存在量上的不足及功能受损。

（2）感染病灶和致病菌不明确。

（3）多部位、混合感染发生率高。

（4）耐药菌株多。

（5）脏器功能障碍妨碍抗菌药物的选择。

（二）新生儿感染的临床特点

症状和体征非特异性，如体温改变、呼吸暂停、奶量下降、呼吸窘迫、黄疸、硬肿、出血、反应差、嗜睡等，易与非感染性疾病如早产儿呼吸暂停、RDS、CNS疾病、贫血、环境温度改变或急速加重的慢性肺病混淆；易导致病情迅速恶化，甚至发生PPHN、感染性休克、弥散性血管内凝血，引起死亡。

二、常见致病菌

1．致病菌的分类

（1）革兰氏阳性需氧球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、α型溶血链球菌、β型溶血链球菌、非溶血链球菌、肺炎球菌、肠球菌属等。

（2）革兰氏阴性需氧球菌：脑膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌等。

（3）革兰氏阴性需氧杆菌：又称非发酵菌，是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞的革兰氏阴性杆菌；包括不动杆菌属（鲍曼不动杆菌）、假单胞菌属（铜绿假单胞菌、恶臭假单胞菌）、嗜麦芽窄食单胞菌、军团菌属。

（4）革兰氏阴性兼性厌氧杆菌：种类多，肠杆菌科中有埃希菌属（大肠埃希菌）、枸橼酸杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属。

（5）厌氧球菌：消化球菌、费氏球菌。

（6）革兰氏阴性厌氧杆菌：脆弱类杆菌、核酸杆菌等。

（7）形成芽胞与不形成芽胞的革兰氏阴性杆菌：前者包括破伤风杆菌、产气夹膜杆菌、难辨梭菌等，后者如单核细胞增多性李斯特菌。

（8）分枝杆菌与棒状杆菌科。

（9）各类真菌：包括外源性吸入肺部的（曲霉菌、隐球菌等）和寄生在体表、体内的（念珠菌）。

（10）其他微生物：包括放线菌、支原体、衣原体、病毒、原虫等。

2．致病菌的变迁　近年来，致病菌为了抵御人类抗菌药物的应用，已经发生了巨大的变迁。①革兰氏阴性感染率显著增高；②社区获得性肺炎与医院获得性肺炎的病原菌越来越相似；③真菌感染呈上升趋势；④耐药菌株与多重耐药菌增加；⑤耐药机制日益复杂。

3．2012年中国细菌耐药性监测——CHINET监测

（1）革兰氏阳性菌占28．1%，革兰氏阴性菌占71．9%。

（2）金黄色葡菌球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药（MRSA和MRCNS）率分别为47．9%和77．1%。

（3）葡萄球菌属细菌未发现对万古霉素、利奈唑胺耐药株。

（4）大肠埃希氏菌、克雷伯菌属中产超广谱β－内酰胺酶株分别为55．3%和33．9%。

（5）肠杆菌科细菌对碳青霉稀类高度敏感，总耐药率4．4%～6．3%。

（6）肠杆菌科细菌中仍有少数碳青霉稀类抗生素耐药株，尤以肺炎克雷伯菌居多。

（7）不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占89．3%）对亚胺培南、美罗培南耐药率分别是57%和61%。

三、儿科常用抗菌药物

1．青霉素类

（1）天然青霉素：主要针对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、螺旋体。

（2）耐酶青霉素：如苯唑西林。

（3）氨基青霉素：如氨苄西林、阿莫西林等，对革兰氏阴性杆菌活性增强。

（4）抗假单胞菌青霉素：如哌拉西林、替卡西林等。

2．头孢菌素类

（1）第一代：对青霉素酶稳定，对β－内酰胺酶不稳定，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性杆菌有效。

（2）第二代：对β－内酰胺酶稳定，对革兰氏阴性杆菌活性增强。

（3）第三代：对革兰氏阴性杆菌活性强，对肠杆菌科、假单胞菌属有效。

（4）第四代：对β－内酰胺酶稳定，对革兰氏阳球菌活性增强。

3．碳青霉稀类

（1）广谱抗菌药物：对革兰氏阴性菌作用与三代头孢类似，对革兰氏阳性菌、厌氧菌活性强。

（2）耐酶：对β－内酰胺酶（ESBL和AmpC酶）高度稳定。

（3）高效：重症感染一线用药（对嗜麦芽单胞菌、肠球菌无效）。

4．β－内酰胺酶抑制剂　克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。

5．头霉素类和氧头孢类　前者包括头孢西丁、头孢美唑，后者包括拉氧头孢、氟氧头孢，相当于第二代、三代头孢菌素，抗厌氧菌作用强。

6．单酰胺环类　氨曲南主要作用于革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属。

7．大环内酯类　主要针对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体，部分对革兰氏阴性菌有效；能够抑制生物被膜的形成，从而对其他药物起增效作用。

8．抗真菌感染药物

（1）嘧啶类：氟胞嘧啶。

（2）多烯类：两性霉素B。剂型：单纯两性霉素B、两性霉素B脂质体。剂量分别为0．5～1．0mg/（kg·d），3～5mg/（kg·d），静脉输入。每24～48 h给药1次，每次药物应在2～6 h内缓慢静滴，总疗程4～6周。不良反应常发生于用药7 d以后，包括肝肾毒性、骨髓抑制、电解质失衡等，输液时可能会出现发热、心动过速、低血压、寒战和皮疹等。新生儿应用的不良反应远比较大儿童或成人少。

（3）氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑。

（4）棘球白素类：卡泊芬净。

9．其他　氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类、硝基呋喃类、抗结核类等种类繁多，但因不良反应在儿科应用受限。

四、抗感染治疗策略

抗感染治疗总策略涉及预防性治疗策略、治疗性抗感染策略（经验性治疗、目标性治疗、策略性换药）、抗感染治疗辅助策略。

（一）抗感染治疗具体方案

1．预防性治疗策略　控制传染源、切断传播途径、增加宿主免疫防御功能。

2．危重病感染来源

（1）内源性（自身感染）：患儿遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自患儿的体表及体内，多为人体正常定植菌、条件致病菌，机体抵抗力降低时发生；机制涉及寄生部位的改变/菌群失调。

（2）外源性感染（交叉感染）：患儿遭受医院内非自身病原体侵袭而发生的感染，如患儿与患儿或医护人员与患儿，以及通过物品及相互间的接触间接感染。

（二）预防性抗感染治疗策略

1．主要策略

（1）加强物理治疗（翻身、拍背、体位、雾化吸入、理疗等）。

（2）严格无菌操作，尽量减少创伤性操作。

2．加强ICU设施管理　注意床间距，加强器械消毒，设立隔离室，注意手卫生。其中洗手是最有效、成本低的措施，但须增强医护人员的依从性；为确保依从性，须教育、反复提醒及反馈。

3．药物预防　抗菌药物级别不宜很高。感染途径与部位和病原菌关系：经皮肤感染的多为革兰氏阳性菌，经呼吸道和消化道感染多革兰氏阴性菌，泌尿道的感染真菌多见。

4．肠内营养　病情许可早期肠内营养，缩短TPN应用时间。

（三）治疗性抗感染策略

危重病早期多依靠经验性用药，待病原学检查出来后再结合经验性治疗结果，综合分析，进行继续的目标性治疗和策略性换药。

1．经验性治疗　危重患儿治疗成功的关键。

（1）依据推测的病原菌选择抗菌药物：采用广谱经验性抗生素治疗基于临床症状、使用抗生素史、当地抗菌谱、治疗指南。

（2）感染类型：一般分为社区获得性感染与医院获得性感染，新生儿需要注意早发型感染与晚发型感染。

1）院内感染：新生儿重症监护病房、PICU院内感染发病率高达60%～69%、50%～60%由耐药菌引起；院内感染延长住院时间，增加医疗费用，且与神经系统后遗症相关。院内感染常见类型为败血症、肺炎或呼吸机相关性肺炎，血管内导管相关感染（局部感染、导管相关性血液感染）。院内感染的防范需要多学科共同参与。

2）早发型感染的特点：出生5～7 d发病，严重者出生48 h内出现症状，多为宫内感染、产时感染，以呼吸道症状为主，多器官受累；常见病原为GBS、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌，对抗生素不敏感。

3）晚发型感染的特点：出生1周后发病；多隐袭性发作，常为院内感染；感染呈暴发者，多有与感染相关的围生期病史，病原多来源于母生殖道；常见病原为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、假单胞菌、念珠菌。

4）深部真菌感染的特点：临床表现的复杂性、多样性，高发病率和高死亡率，低临床诊断率和低实验室诊断率，病情发展快。存在下述情况需注意深部真菌感染：应用广谱抗菌素后体温反而升高，体温高而血白细胞分类正常或轻度升高，血小板急速下降，气道出血、上消化道出血或病灶出血，腹胀、肠蠕动消失、应激性溃疡大出血等胃肠功能衰竭，不能解释的肝功能损害与神志改变。新生儿真菌感染发病一般在生后2周左右，输糖不耐受和血小板减少是最常见的症状。

（3）降阶梯治疗策略：

第一阶段：开始选用能够覆盖所有可能病原体的药物或联合治疗，同时获取标本进行培养。

第二阶段：获得并分析微生物学数据，对患儿进行再评价，调整抗生素治疗方案；恰当时考虑单药治疗或将改为窄谱抗菌药物，决定恰当的治疗周期。

（4）抗生素应用的一般原则：

1）根据感染发生时间（早发、迟发）、临床表现推断病原，依据所在地区病原的耐药情况选用抗生素。

2）依据实验室病原和药敏结果选择抗生素。

3）应了解所选药物的剂量、特点、副作用。

4）选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性及药动学/药效学特点。

时间依赖性抗生素：血药浓度高于MIC的时间越长，效果越好，建议每天分次给药；常用的青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等属于时间依赖性抗菌药物；对于重症感染或耐药菌治疗，可考虑采用增加药物剂量、缩短给药间隔/增加给药频率、延长点滴时间或持续给药。浓度依赖性抗生素：血药浓度高于MIC的倍数越大，效果越好，建议每天一次给药。

5）应注意患儿的并发症及用药史。

（5）经验性治疗的疗程：一般以3 d为一个观察点，症状明显控制，病原学检查转阴，病灶基本吸收后3～5 d可考虑停药。对肺部感染而言，症状缓解较胸片病灶吸收、病原学转阴更有助于疗效判断。

2．目标性治疗　病原学确定后，依据病原学和药敏结果，进行针对性治疗。但需要注意：检出的病原菌是否为真正的致病菌。

3．策略性换药　经验或目标性抗感染治疗效果不佳时，需考虑策略性换药。

（1）早期策略性换药：多在经验性治疗的初始阶段，一般以3～5 d为准，临床症状和体征改变不明显，胸片病灶吸收不足1/3。

1）抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药动学有关。

2）药敏结果为敏感，临床疗效不佳，应考虑分离菌株并非真正的病原微生物，而是体内的定植菌或外来菌污染，或只是混合感染中的一种病原菌；抗菌药物不能进入感染部位或给药方法、剂量不当，感染部位未达到足够的血药浓度；药敏试验不准确。

3）策略性换药分同类药物更换，即所换药物为同一类但剂量增加；不同类型药物更换；增加抗菌药物。

（2）中期策略性换药：多在经验性治疗后5～7 d。

病情恶化的原因：抗菌力度不够，局部组织浓度不足，出现抗菌药物不能覆盖的细菌，出现耐药菌株，病灶不能充分引流。

（3）晚期策略性换药：多为耐药和产生新的致病菌，换药的重点是抗真菌治疗，必要时重新应用已经用过的抗菌药物。

（四）抗感染治疗辅助策略

包括物理治疗、营养支持、免疫治疗、脏器功能支持等。

五、抗感染治疗具体方案

（一）革兰氏阳性菌

1．非耐甲氧西林的革兰氏阳性菌菌　青霉素类、头孢菌素类。

2甲氧西林耐药葡萄球菌与耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌。

（1）糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。

（2）利奈唑胺。

（二）革兰氏阴性菌

1．头孢类　随代数增加，抗革兰氏阴性菌作用渐增强。

2．碳青霉烯类抗生素。

（1）优势：最强的体外抗菌活性，最高的敏感率。

（2）存在的问题：如果患儿免疫力尚可，感染控制；如患儿免疫力下降，则可能增加多重耐药的非发酵菌的感染概率或其他二重感染。

3．β－内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物

（1）应用时间较短者抗菌活性较好，应用较久的药物则存在着不同程度的耐药。

（2）酶抑制剂耐药的原因可能与超广谱β－内酰胺酶产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。

4．非β－内酰胺类抗生素

（1）产超广谱β－内酰胺酶菌往往对氨基糖苷类和喹诺酮类呈交叉耐药（如庆大霉素、环丙沙星耐药性非常高）。

（2）选择此类药物时应参照体外药敏试验结果，敏感者可用于产超广谱β－内酰胺酶细菌感染的治疗。

（三）铜绿假单胞菌感染的抗生素选择

1．β－内酰胺类抗生素

（1）青霉素类：哌拉西林及其酶抑制剂复合物，替卡西林及其酶抑制剂复合物。

（2）第三代头孢菌素：头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶。

（3）第四代头孢菌素。

（4）碳青霉烯类。

2．非β－内酰胺类抗菌药物　喹诺酮类药物，新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强。

（四）不动杆菌感染的抗生素选择

不动杆菌可以出现对所有抗生素均耐药，称为泛耐药不动杆菌（PDRA），也有人称之为革兰氏阴性菌的MRSA；鲍曼不动杆菌是不动杆菌属中最常见的菌种，除对米诺环素和头孢哌酮舒巴坦外的大多数抗菌药物耐药率在60%以上。

（五）深部真菌感染

1）白色念珠菌　氟康唑、两性霉素脂质体。

2）非白色念珠菌　伊曲康唑、伏立康唑。

3）曲霉菌　两性霉素、伊曲康唑、伏立康唑。

4）新型隐球菌　两性霉素、氟康唑。

5）肺孢子菌　SMZ。