新生儿出血

第十六章　新生儿贫血与出血性疾病

第一节　新生儿贫血

一、定义

新生儿期血红蛋白及红细胞值正常情况下有生理改变，且受一些围生期因素影响，在考虑贫血前必须有所认识。一般认为，出生后2周，静脉血血红蛋白≤130 g/L、毛细血管血红蛋白≤145 g/L时可诊断为贫血。

二、病因

（一）失血性贫血

1．产科意外、胎盘及脐带畸形

（1）胎盘早剥。

（2）前置胎盘。

（3）剖宫产时损伤胎盘。

（4）异常血管破裂（如血管前置、脐带帆状嵌入）。

（5）血管扩张或血管瘤致脐血肿。

（6）脐带破裂（常见于脐带发育异常，如短脐和不成熟脐带）。

2．出生前或分娩时隐性失血

（1）胎母输血

1）胎盘畸形：绒毛血管瘤或绒癌。

2）产科操作：创伤性羊膜穿刺、外倒转、内倒转、臀位产。

3）自发性胎母输血。

（2）胎儿胎盘输血　与钳夹脐带的时机和钳夹时新生儿的位置相关。

1）绒毛血管瘤伴胎盘血肿。

2）剖宫产时胎儿在胎盘之上。

3）脐带紧或脐带隐性脱垂。

（3）双胎输血综合征（TTT）可以并发于约15%单绒毛膜双羊膜双胎妊娠，表现为急性出血。

3．内出血

（1）颅内出血。

（2）头颅血肿：帽状腱膜下血肿或头颅血肿等。

（3）腹膜后出血。

（4）肝脾破裂。

（5）肾上腺或肾室质出血。

（6）胃肠道出血

1）应激性溃疡。

2）坏死性小肠结肠炎。

3）鼻胃管机械损伤。

（7）脐带出血：脐带结扎不紧或破裂等。

4．医源性失血

（二）红细胞破坏性贫血

1．免疫性溶血性贫血

（1）Rh、ABO或少见血型不合溶血。

（2）母亲自身免疫性溶血性贫血，如类风湿性关节炎。

（3）药物性溶血性贫血用青霉素新生儿。

2．遗传性红细胞病

（1）红细胞膜缺陷：如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症。

（2）红细胞酶的缺陷：如丙酮酸激酶缺陷、己糖激酶缺陷。

（3）血红蛋白病：除了重型α海洋性贫血外，通常不在新生儿期出现临床症状。

3．获得性溶血

（1）感染：细菌和病毒感染。

（2）弥散性血管内凝血。

（3）维生素E缺乏及其他营养性贫血。

（4）微血管溶血性贫血。血管瘤、肾动脉狭窄及严重主动脉狭窄。

（三）红细胞生成减少性贫血

（1）先天性纯红细胞再生障碍。

（2）感染：获得性、先天性（尤其是风疹和微小病毒感染）。

（3）营养性缺陷：铁、叶酸缺乏。

（4）先天白血病或其他肿瘤。

（5）药物致红细胞生产抑制。

（6）早产儿贫血。

三、诊断步骤

1．家族史　家庭其他成员有无贫血、不能解释的黄疸及肝脾肿大。

2．产科病史　母亲有无阴道流血、前置胎盘、胎盘早剥、脐带断裂等，是否多胎妊娠。

3．体检　可能发现相关异常，为贫血病因提供线索。

（1）急性失血：致休克，伴发绀、灌注不良和酸中毒。

（2）慢性失血：一般表现为苍白，也可仅表现为轻度呼吸窘迫或易激惹症状。

（3）慢性溶血：伴苍白、黄疸和肝脾肿大。

4．红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容及红细胞指数测定　确定是否贫血、贫血的程度及性质。

5．网织红细胞计数　是重要的鉴别诊断线索，如贫血由于出血或溶血，网织红细胞常增加；贫血伴网织红细胞减少者应考虑先天性再生不良性贫血。

6．周围血涂片　红细胞形态异常（如球形、椭圆形细胞）可从血涂片看出。母血涂片做酸洗脱试验可帮助诊断胎－母输血。

7．抗人球蛋白试验（Coombs’试验）大部分新生儿溶血性贫血是由同族免疫反应引起，Coombs’试验可以测出红细胞上的抗体或测出血浆中的抗体以助鉴别诊断。

8．血清胆红素　胆红素是血红蛋白的分解产物，溶血性贫血及内出血患儿总胆红素及间接胆红素明显增高，而体外出血性贫血则无高胆红素血症。

9．腹部、头部超声　排除腹膜后出血或颅内出血等。

10．感染　微小病毒等。

11．骨髓细胞学检查　很少应用，除非由于发育不全或肿瘤致骨髓衰竭。

四、治疗

贫血的治疗首先应确定病因，选择治疗措施；其次应了解贫血程度及临床表现，决定是否输血或给予其他对症治疗。

1．溶血性贫血　最常见的是同族免疫性溶血性贫血，早期换血可移去抗体及胆红素以纠正贫血。

2．红细胞生成减少性贫血　如为先天性纯红细胞再生障碍，早期可用肾上腺皮质激素治疗，无效者应考虑输血。

3．失血性贫血　应根据失血的严重程度及急性或慢性贫血来决定治疗措施。轻度慢性贫血，患儿无窘迫现象，无须立即治疗，但急性失血患儿，可能有低血压或休克，应立即采取紧急治疗措施。

（1）输血疗法：输血是治疗新生儿贫血的传统方法。输血的危害除了过敏反应以外，最大的问题是导致经血液传染的传染病增加，如艾滋病、传染性肝炎等。

1）输血指征：临床存在争议。大多数学者的意见：①出生24 h内，静脉血红蛋白＜130 g/L；②急性失血≥10%总血容量；③患肺部疾病时，应维持其血红蛋白≥130 g/L，可增加氧输送至全身，减少氧的利用；④先天性心脏病室间隔缺损有大量左向右分流者，维持其血红蛋白≥130 g/L，可增加肺血管阻力，使左至右分流及肺血流减少。肺血管阻力增加尚可促使开放的动脉导管关闭，但应注意输血时可加重心力衰竭；⑤血红蛋白降低本身并非输血指征，早产儿即使血红蛋白＜70 g/L也可能表现正常。患病新生儿（如败血症、肺炎或支气管肺发育不良）可以适当放宽指征，可能需要为提高血液携氧能力而输血。如果早产儿出现与贫血有关的症状（如气急、呼吸困难、呼吸暂停、心动过速或过缓、体重不增、淡漠）可能也需要输血。尽管采用相同的输血标准，新生儿重症监护病房的具体输血实践存在较大差异。

2）输血量的计算及血源的选择：

输血量=体重（kg）×血容量（mL/kg）×（预期Hct－实际Hct）/所用血制品Hct。

输注3 mL浓缩红细胞可增加血红蛋白量10 g/L。

新生儿平均血容量为80 mL/kg；浓缩红细胞的Hct为60%～80%，输血前应进行检查。一般输15～20 mL/kg，更大量时需要分次输入。

对体重小于1200 g的早产儿，尤其是母亲血清抗体阴性缺乏免疫保护时，易患输血后严重巨细胞病毒感染，应使用去除白细胞的红细胞制品，可以降低患儿的巨细胞病毒感染概率。

3）输血的不良反应：包括溶血反应、传递感染，特别是乙型肝炎、丙型肝炎、HIV及巨细胞病毒感染，还有移植物抗宿主反应等。

（2）铁剂的治疗：大量失血患儿，无论急性或慢性均要补充铁剂，以使其储存在体内备用。硫酸亚铁，含铁量高，吸收较好，但硫酸亚铁是一种游离的铁离子，有明显的副作用（如胃肠道刺激、口腔异味、铁中毒等）。琥珀酸亚铁含铁率（35%）高于硫酸亚铁（20%），其吸收率较好，对胃肠黏膜的刺激作用较小，副作用的出现率较低。剂量为20～25 mg/（kg·d），分2次口服或鼻饲。

（3）重组人红细胞生成素（rh－EPO）疗法：其可改善早产儿贫血。rh－EPO能刺激早产儿红细胞生成并减少红细胞输入的次数和输入量，但我们不推荐常规应用。许多研究证明，一旦确定严格的输血标准，红细胞生成素治疗对减少输血次数作用有限，但这种治疗在某些选择性病例有作用。对某些需要维持相对较高的Hct新生儿，譬如伴有支气管肺发育不良或发绀型心脏病患儿，应用红细胞生成素治疗对降低后期输血有效。

为了与快速生长同步及补偿医源性失血，早产儿比儿童和成人需要更高剂量的红细胞生成素，按200～250 U/kg，皮下注射，每周3次，疗程4～6周，可以刺激红细胞生成。因此，给予红细胞生成素治疗的早产儿需要至少补充6 mg/（kg·d）的元素铁。

（4）维生素E：维生素E是一种脂溶性维生素，也是一种抗过氧化剂，对维持红细胞膜的完整性很重要。新生儿（特别是早产儿）在出生后第2个月出现的贫血，可能部分与维生素E缺乏有关。其特点是：早产儿贫血较一般表现得严重，伴有网织红细胞增加，红细胞形态异常、水肿，维生素E治疗有效，用量为25 U/d，共2周。

五、随访

对这些贫血婴儿应严格随访，可能要后期治疗。

新生儿贫血的分类及诊断，如表16－1所示。

表1 6- 1　新生儿贫血的分类及诊断

第二节　新生儿出血

一、概述

新生儿出血机制与较大儿童及成人有很大区别。新生儿期某些凝血因子活性下降，血小板功能下降，使血液凝集功能出现障碍。

二、病因

（一）凝血因子缺乏

1．暂时性缺乏　新生儿期可出现维生素K依赖性凝血因子、蛋白质C不足，以下因素可加重其缺乏。

（1）长期全胃肠道外营养或使用广谱抗生素。

（2）足月儿如果不胃肠道外补充维生素K，在出生后2～3 d可能发生维生素K缺乏，这是因为其储备量较低，且母乳中含维生素K量较少，纯母乳喂养时摄入不足。

（3）母体孕期部分用药会使新生儿在出生后24 h内出现出血。

1）苯妥英钠（大仑丁）、苯巴比妥及水杨酸可影响维生素K对合成凝血因子的作用。

2）母体使用华法林化合物，通过影响母婴肝脏对维生素K依赖性凝血因子的合成，使用维生素K后起效较慢，且止血效果不理想。

2．凝血功能紊乱　相关疾病如弥散性血管内凝血（DIC），其原因可能是休克、感染、缺氧、坏死性小肠结肠炎、肾血管栓塞或血管插管的使用。肝病可干扰肝源性凝血因子的产生。

3．遗传性凝血因子异常

（1）性连锁隐性遗传：主要在男性表达，受累女性可见于Turner综合征，部分X缺失或无活性的X染色体不平衡。

1）血友病A患儿：第Ⅷ凝血因子水平下降（1/5 000男孩）。

2）血友病B患儿：第IX因子先天性缺乏（1/25 000男孩）。1/3严重血友病患儿表达“新突变”，因此，仅凭家族史不能排除血友病B诊断。

（2）常染色体显性遗传：亲代一方受累，在男、女婴均可表达。

1）von Willebrand病（vWD）：由于第Ⅷ因子载体和血小板聚集物抗原的VWF水平和功能活性降低所致。vWD为最常见的遗传性凝血功能缺陷。因为受母体激素水平的影响，故正常新生儿可以出现VWF升高。

2）异常纤维蛋白原血症：比较罕见，原因是纤维蛋白原的结构突变。

（3）常染色体隐性遗传　表达没有性别差异，男女均可发病；亲代双方为携带者。染色体基因编码的纤维蛋白原和Ⅻ因子缺乏，Ⅻ因子可导致PTT延长，但不引起出血。

1）第Ⅻ、XIII因子缺乏导致新生儿颅内出血。

2）第XI因子为不完全隐性遗传，因杂合子在外科手术或外伤时有不可预测的出血问题。

3）vWD III型少见，完全缺乏VWF。

（二）血小板问题

1．质量缺陷　包括遗传性疾病（如血小板无力症、储池缺陷、巨血小板综合征、血小板型vWD）及母体使用阿司匹林所致暂时性疾病。

2．数量减少

（1）免疫性血小板减少症，母体特发性血小板减少性紫癜（ITP）或新生儿同种免疫性血小板减少症（NAIT）。

（2）母体子痫前期或严重的子宫－胎盘不全。

（3）感染或窒息所致的弥散性血管内凝血。

（4）遗传学骨髓衰竭综合征，包括Fanconi（贫血）和先天性巨核细胞血小板减少症。

（5）先天性白血病。

（6）遗传性血小板减少症综合征，包括灰色－血小板综合征和巨血小板减少症。

（7）因凝血或血管损伤所致的血小板消耗，不包括弥散性血管内凝血，例如血管畸形，来自Kaposiform血管内皮瘤的明显的Kasabach－Merritt现象。

（8）HIT应格外重视，原因包括：①这种疾病可以导致血小板活化和血栓形成，有继发栓塞的危险；②在新生儿期罕见，部分心脏手术后患儿行ELISA检测可发现抗体；③新生儿抗体也许是来自母体而经胎盘输入胎儿体内。

（三）其他

1．创伤

（1）伴臀位产的肝脾破裂。

（2）腹膜后或内出血，表现为阴囊瘀斑。

（3）硬膜下血肿、头颅血肿或帽状腱膜下血肿（后者常因产程不顺利而伴有胎头吸引史）。

2．其他原因出血

潜在的出血原因包括血管发育异常问题等，如肺出血、动静脉畸形及血管瘤。

三、出血的诊断

（一）病史

病史包括：①凝血功能障碍家族史；②母体孕期用药（例如苯妥英钠）；③孕产期信息；④母体既往生育出血儿病史；⑤患儿任何疾病、药物、畸形或操作。

（二）检查

出血的诊治关键是判断患儿是病理状态还是情况良好（表16－2）。

表1 6- 2　新生儿出血鉴别诊断

1．患病　弥散性血管内凝血、感染或肝病（缺氧、血管损伤可致弥散性血管内凝血）。

2．情况良好　维生素K缺乏，单一凝血因子缺乏，免疫性血小板减少症。母血进入新生儿消化道可以无其他症状。

3．瘀点、表面小瘀斑、肌肉出血　提示血小板问题。

4．大血肿　提示凝血因子缺乏、弥散性血管内凝血、肝病或维生素K缺乏。

5．脾大　提示先天性感染或红白血病。

6．黄疸　提示感染或肝病，或大血肿的吸收。

7．异常视网膜　提示先天性病毒感染。

（三）实验室检查（见表16－3）

表1 6- 3　新生儿血液实验室正常值

1．Apt实验　如果婴儿一般情况良好，仅有胃肠道出血，无其他伴随症状，应取胃内容物行Apt检查；可以排除产时或喂养时咽下母血。可用母乳泵收集母乳确定母乳中是否含有血液或在喂养前取胃内容物检查。

（1）操作：取一份血便或胃内容物，加5份水，离心后取上清粉红液（溶血产物）4mL，加1 mL 1% NaOH。

（2）结果：HbA由粉红色变为黄褐色（为母血），HbF不变色（胎儿血）。

2．血涂片　血涂片用于测定血小板计数、大小、种类。

3．明显出血　血小板计数＜（20～30）×109/L时可以导致明显出血；除了抗原抗体所致自身免疫性血小板减少症，PLA1导致出血时血小板计数为50×109/L，因为抗体可干扰血小板表面纤维蛋白原受体。

4．PT外源性凝血系统实验。因子VII和组织激活因子X；因子Xα激活凝血酶原（II）形成凝血酶，伴因子Vα作为辅助因子。凝血酶将纤维蛋白原分解成纤维蛋白。

5．PTT内源性凝血系统及XIII活化实验，也是最终凝血途径的实验。

6．纤维蛋白原　可用PT血样检测。肝病时或消耗状态可有下降。

7．D－二聚体试验　用于检测弥散性血管内凝血患者和肝病患者的纤维蛋白降解产物。D－二聚体为血浆对纤维蛋白凝块作用产物，含D－二聚体的纤维蛋白产生衍生物。其升高可见于弥散性血管内凝血、深静脉血栓和肺栓塞。D－二聚体可常见假阳性，因为来自导管尖的凝血和其他原因可导致阳性结果。

8．特定因子检测和vWD因子　具有阳性家族史患者可检验脐血，或通过出生后静脉穿刺。不同年龄可有不同诊断标准。

9．出血时间　新生儿期不鼓励使用该项检查。

10．血小板功能分析　为了筛查试验，应用PFA100对vWD或血小板功能不良进行筛查。

四、对实验室出血参数异常、临床无症状新生儿的治疗

一项研究认为早产儿、窒息足月儿有凝血参数检查结果异常时应进行治疗（无弥散性血管内凝血），纠正血液学缺陷。虽然可成功纠正缺陷，但对照组未发现死亡率存在差异。

一般对临床患病或体重＜1 500 g婴儿给予新鲜冰冻血浆，如果血小板＜20×109/L，可以输注新鲜血小板（1 U）。诊疗措施随临床病情变化、实验室结果的波动、手术前后而发生变化。

五、出血治疗

（一）维生素K1

对出生时未给维生素K的婴儿，应静脉或肌肉注射1 mg维生素K1。对于全胃肠外营养的婴儿及应用抗生素超过2周的婴儿，应每周至少给予0．5 mg维生素K1（肌内注射或静脉注射）以预防维生素K缺乏。

（二）新鲜冷冻血浆

活动性出血时，静脉滴注新鲜冷冻血浆10 mL/kg，必要时隔8～12 h重复，滴速为1 mL/（kg·h）。因新鲜冷冻血浆可及时补充凝血因子。

（三）血小板

如果无血小板继续破坏（由于免疫性血小板疾病或败血症），对某3 kg婴儿用血小板1 U，可使血小板计数升高（50～100）×109/L。如果无新的血小板产生或输入，则在3～5 d后血小板计数会缓慢下降。如果患儿有同种免疫性血小板疾病，有条件时应输入母血或已知血小板匹配供体的血小板。供体血应行Rh血型配型并进行洗脱，因为红细胞会混入血小板中。

（四）新鲜全血

如果需要，应使用10 mL/kg或更多新鲜全血。

（五）浓缩凝血因子

如果明确Ⅷ或IX因子缺乏，则应将血浆浓度提升至正常成人水平（混合正常对照血浆的50%～100%，或0．5～1 U/mL）来阻止严重出血。如果诊断明确，应用DNA重组第Ⅷ或IX衍生因子。如果出现严重的vWD，应用含VWF和浓缩的血浆Ⅷ衍生因子。如果其他因子缺乏，10 mL/kg新鲜冷冻血浆可暂时提高因子大约达成人20%水平。冷沉淀物是纤维蛋白原和XIII衍生因子最好的浓缩资源。

（六）诊治目标

应针对根本病因（如感染、肝破裂、导管或小肠结肠炎）进行诊断和治疗。

（七）特殊疾病的治疗

1．弥散性血管内凝血　一般病情较为严重，可有瘀点、瘀斑、消化道出血、血管穿刺部位出血、感染、窒息或缺氧。实验室检查可见血小板计数进行性下降、血涂片可见红细胞碎片。纤维蛋白原降低，D－二聚体升高。治疗包括以下措施。

（1）原发病治疗（如败血症、疱疹）：治疗弥散性血管内凝血的关键在于治疗原发病，决定全部治疗的成败。

（2）维生素K1：确定诊断后给予维生素K1。

（3）血小板和新鲜冷冻血浆：如果需要，用血小板、新鲜冷冻血浆维持血小板大于50 ×109/L，可以起到止血的效果。新鲜冷冻血浆含抗凝蛋白，这可降低或停止凝血因子的继续消耗。

（4）持续出血：如果持续出血，根据现存血、血小板或新鲜冷冻血浆采用以下任意一种措施。

1）换血用新鲜枸橼酸化全血或重组全血。

2）输入血小板。

3）使用冷沉淀物（10 mL/kg）应用于低纤维蛋白原血症。

（5）消耗性凝血病伴大血管栓塞，不并发出血，可考虑予肝素化［比如10～15 U/（kg·h）持续泵入］。肝素应用之后，开始给予血小板和血浆。血小板计数保持在50×109/L以上。须实时监测功能性肝素水平，目标为0．2～0．4 U/mL，并发轻度出血患者应注意保持低浓度水平。血浆提供抗凝蛋白。如果合并颅内出血，应禁忌肝素化，如果出血伴弥散性血管内凝血和栓塞，须仔细分析病情后决定。

2．新生儿出血病（HDN）在未使用维生素K者发生率为1/400～1/200。

（1）健康新生儿未使用维生素K可能发生新生儿出血病。可见于繁忙的产房、家中或其他处转入婴儿。可在出生后48 h后出血及血肿，其血小板正常，PT和PTT轻度延长。如果为活动性出血，输入新鲜冷冻血浆10 mL/kg，静脉注射维生素K1 1 mg。

（2）如果母体曾使用苯妥英钠、扑米酮、甲琥胺或苯巴比妥等可影响肝脏合成凝血因子的药物，则婴儿可有维生素K缺乏，在24 h内出血。母体在分娩前24 h应使用维生素K1 10 mg，肌肉注射。如果存在出血症状，应监测PT、PTT和血小板。一般在婴儿出生后使用维生素K1 1 mg，在24 h后重复。如果有出血症状，应重复输入新鲜冷冻血浆。

（3）新生儿迟发性出血可见于出生后4～12周。可见于母乳喂养儿、未补充维生素K者。使用广谱抗生素或患吸收不良者（肝病、囊性纤维化），其出血危险性更高。在欧洲，出生3个月的婴儿已经预防性使用口服维生素K1 1 mg/w，美国还未使用。虽然血液实验提示母乳喂养儿有潜在新生儿出血病危险，但在出生时肌肉注射维生素K者未见新生儿出血病报道。

第三节　新生儿血小板减少症

一、概述

新生儿血小板减少症是指血小板低于15×109/L。在新生儿中常见，发病率在所有新生儿中为1%～5%；其病因包括血小板消耗增加或生成减少（少见）。血小板消耗增多可以是由于抗体、机械原因或血管内凝血所引起。在一般新生儿群体中其发生率低（脐血约0．1%，血小板＜50×109/L），大多数血小板中度下降（5～10）×109/L，一般可自行缓解。但严重下降至＜20×109/L或＜50×109/L者并伴有出血时需要进行治疗。

相对而言，在新生儿重症监护病房血小板减少症十分常见。在一项前瞻性研究中，新生儿重症监护病房807例患儿此病的发病率为22%。其中血小板消耗增多，约占全部病因的80%。患儿的血小板减少可能仅是消耗性凝血疾病表现出来的一部分症状。血小板减少症的最严重的并发症是颅内出血，与同种免疫或早产程度相关。

血小板减少症可在出生前发生。最近的回顾性研究发现胎儿血小板减少症约为5%。

先天性感染或染色体病约占其中的一半，抗体介导的原因包括母体自身免疫及同种免疫疾病。

二、诊断

（一）母体病史

可能相关的病史有：血小板减少，产前或产时出血，既往感染史。其中产前或产后出血更重要。

（二）婴儿

可以表现为健康或病态。可能有瘀斑或大青肿，肝脾肿大，黄疸，肢体肥大，血管瘤或青肿。

（三）实验室

1．母体　须进行血小板计数及分类（如果计数正常）。

2．婴儿　行血小板计数、PT和PTT。

三、治疗

（一）输入血小板

1．指征

（1）出血或血小板＜20×109/L，对于新生儿输血小板最佳指征的研究较少。一项研究试着随机对病态早产儿进行常规治疗（通常维持血小板＞50×109/L），或在出生后一周后1～3次输血小板以维持血小板在150×109/L。两组早产儿的颅内出血发病率没有差异。

（2）这证实对严重早产儿常规输血小板没有明显帮助，但没有表明允许血小板下降的最低数量。

2．来源　采用随机供体血小板。对同种免疫血小板减少症患儿，应该采用进行了适当试验后的母体血小板（洗脱同种免疫抗体）或血小板抗原相容供体的血小板。

3．质量　每3 kg输入10 mL血小板，可提高血小板（50～100）×109/L，有周围血小板破坏时会低于预测值。

4．频率　血小板正常半衰期为4～5 d，血小板消耗增加时其寿命更短。

5．途径　采用周围静脉输入，绝对不能使用动脉或输入肝脏（脐导管），因为可能发生血栓。

6．射线照射　对新生儿使用的血小板进行射线照射，可以清除混入血小板中的红细胞。

（二）激素治疗

对出血患儿采用泼尼松2 mg/（kg·d）（泼尼松龙静脉注射）可减少出血。

紧急情况下可使用全血换血。

四、血小板寿命缩短所致的血小板减少症

（一）免疫

在免疫性血小板减少症（ITP），母体抗体可以通过胎盘进入胎儿体内，引起新生儿血小板的破坏。相当数量的抗体在体内可持续数周，并使血小板持续减少。抗体针对母体本身血小板的抗原称为自身抗体。婴儿血小板经常会有此抗原。抗体针对婴儿血小板（必然来自父亲血小板）为同种异体抗体，不破坏母体血小板。

1．自身免疫—母体血小板减少症　包括各种自身免疫综合征，如系统性红斑狼疮（SLE）。

（1）临床表现：轻中度血小板减少（20～50）×109/L，一般情况良好，但可有瘀点、青肿等症状。维生素K注射处可有青肿增加，包皮切割处或足跟取血处出血不易停止。母体一般有血小板减少或血小板减少症史。

（2）病理生理：母体自身抗体通过胎盘进入胎儿循环内，并结合新生儿血小板。即使母体血小板计数正常也不能排除此病，因为母体血小板计数正常有可能是破坏后的代偿性反应。应仔细询问母体有无血小板减少症或自身免疫性综合征病史。产时母体血小板减少更常见（约7%患儿的血小板＜150×109/L），几乎所有这些母体所生育的婴儿不受影响或有能自行缓解的轻中度血小板下降。

（3）治疗

1）产前处理：即使母体确有血小板减少症，导致胎儿宫内出血极罕见（相比较而言，较同种免疫性血小板减少症的出血危险性小，但容易诊断）。一项非对照研究显示，血小板减少症及抗血小板抗体阳性母体激素治疗后新生儿血小板计数增加3．6倍。产前应用泼尼松10～20 mg/d，共10～14 d。

由于剖宫产降低对婴儿的损伤，剖宫产可能降低偶发严重血小板减少症婴儿出血的危险性。对已知有血小板减少症的母体何时进行剖宫产还存在争议。在大多数医院，母体死亡率在剖宫产与阴道分娩组没有差异。

2）产后处理（NAIT）　对血小板减少症母体的婴儿的产后处理包括输入血小板、IgG、激素及换血治疗。

2．同种异体免疫性血小板减少症　母体血清存在针对父亲而非母体本身血小板的抗体时提示为同种异体免疫。同种异体免疫性血小板减少症虽然不常见，但如出现，可有严重宫内并发症。

（1）临床特征：新生儿一般情况良好，但会有瘀点、青肿、出血等临床症状，血小板计数＜20×109/L。母体血小板计数正常。这可以发生在首次怀孕，也可能既往有怀孕受影响史，也可能在母亲姐妹的孩子中出现自身免疫性血小板减少症。

（2）病理生理：大约97%的白种人为HPA－1a阳性，因此，大约3% HPA－1a阴性母亲孕HPA－1a阳性胎儿。1000～5 000分娩者中约有1例受影响，因此，3%的怀孕者具有受影响的危险。

（3）诊断性评价：可发现特异性血小板多形性的DNA技术作为诊断性医疗设备，但不能排除有用的血清学技术。血小板减少症原因的及时发现可对将来怀孕做合理的处理，而不是紧急治疗血小板减少症婴儿。羊膜穿刺根据母体杂合性可确定胎儿血小板抗原的基因型。

脐穿刺输入母体相容性血小板可降低出血发生率。

取母体和胎儿1～5 mL血（或父亲），进行DNA检验。典型血清学检验，需要检验母亲血清和产前血小板，因血小板减少症而仅检验受影响的新生儿血小板是不够的。并非HPA－1a阴性妇女生产的具有抗HPA－1a抗体的所有孩子都患血小板减少症，这类高危险妇女治疗结果应慎重。

（4）治疗

1）产前治疗　产科医师、新生儿专家和血液专家间的合作，根据实际情况应考虑激素，产前输血小板，生产时胎儿头皮取样行血小板计数，选择剖宫产作为处理手段。

2）产后治疗　输血小板：如果诊断NAIT，应在生产前24 h收集母亲血小板。如果婴儿血小板计数＜20×109/L，或伴随出血症状，应将母亲血小板（PLA1阴性）输给婴儿。如果母体血清存在PLA1阳性抗体，这可与新生儿血小板发生反应。洗脱的母体血小板悬浮于血浆中可避免这种并发症。如果新生儿出现继发出血的紧急情况，先前没有收集母亲血小板，应用母亲全血或来自（PLA1阴性）血小板供体的血小板。如果出血严重后PLA1没有阴性血小板，应随机应用血小板。为了避免新生儿发展成宿主排异病（GVHD），血制品应进行照射。

IgG：产后静脉输注IgG 0．4 g/（kg·d），2～5 d即可成功。目前其为某些医院的常规治疗手段。

泼尼松（泼尼松龙IV）：通常持续低血小板计数或持续出血新生儿给予2 g/（kg·d）。

3）其他孩子的治疗　其他孩子的诊断和对高危家族的另外怀孕很重要。PLA1阴性母亲的姐妹为预知问题进行血小板分型。如果她们是PLA1阴性，丈夫为PLA1阳性，应提早计划。

4）结果　具有NAIT婴儿中20%可继发颅内出血，其中发生于产前者占50%。我们发现2例出血伴胎儿自身免疫性血小板减少症死亡。出生后颅内超声记录颅内出血，因为颅内出血有时无症状。

3．药物诱导　尽管许多药物用于NAIT，但其真正作用并不清楚。如果母亲具有抗体，由免疫机制导致血小板减少症，给予同样药物，孩子也可患血小板减少症。

（二）血小板的外周消耗

1．弥散性血管内凝血

（1）临床特征：新生儿一般情况差，具有血小板计数下降，实验室检查可发现PT和PTT都延长，纤维蛋白原下降，D－二聚体升高。

（2）治疗

1）治疗基础病（如败血症、酸中毒、缺氧或低温），给予维生素K、替代凝血因子和血小板。

2）对重复应用血浆和血小板无反应的有活动性出血的患者，用新鲜全血进行换血。

2．巨血管瘤（Kasabach－Merritt综合征）

（1）临床特征：有大血管瘤和血小板减少症。

（2）治疗：包括输血小板、凝血因子和泼尼松。大部分血管瘤1～2岁退化，所以应尝试内科保守治疗。用α干扰素治疗某些血管瘤，收到好的效果，但可增加脑麻痹的危险，所以建议停止应用这种治疗。栓塞或外科手术都是有效的措施。

3．坏死性小肠结肠炎

（1）临床特征：血小板减少症伴坏死性小肠结肠炎。

（2）治疗：治疗基础病，必要时输血小板。

（三）血小板直接毒性损伤

1．败血症　因细菌或病毒引起，应治疗基础病。如果出血，应输血小板。

（1）血小板减少症是新生儿败血症的早期非特异性症状，但高的平均血小板容量和高血小板分布宽度与败血症晚期有关。

（2）有证据表明，免疫机制可使新生儿败血症患者出现血小板减少症。

2．药物损伤　噻嗪类、甲苯磺丁脲、盐酸肼屈嗪和阿司匹林均有影响。治疗包括停药，如果出血，应输入血小板。母亲孕期应避免摄入阿司匹林，如果产前1周内服用，90%新生儿有出血倾向。服用阿司匹林的母亲，其后代平均体重下降，孕期和产程延长，生产时出血增加，围生期死亡率增加。

3．新生儿寒冷损伤　常在复温时继发高血小板聚集而出现大量肺出血，严重者可导致新生儿死亡。

（四）脾功能亢进

1．临床特征　新生儿出现脾大和血小板减少症，伴或不伴溶血性贫血。可伴有先天性肝炎、先天性病毒感染和门静脉栓塞。

2．治疗　治疗基础病，如果出血应输血小板。如出血不能控制，应进行脾切除。

（五）家族性血小板存活缩短

家族性血小板存活缩短由血小板内源性问题引起，血小板产生异常。

1．威斯科特－奥尔德里奇（Wiskott－Aldrich）综合征　出现异常小的血小板。

2．May－Hegglin异常　为常染色体显性基因病，出现巨大奇特血小板伴Dohle体，异常血小板存活，妨碍血小板的产生。

3．巨血小板（Bernard－Soulier）综合征　存在大血小板伴细胞核呈现颗粒样丛集。

五、血小板减少症伴正常血小板存活和血小板生成下降

1．巨核细胞毒性损害　巨核细胞毒性损害是由于细菌、病毒感染或药物诱发损伤。

2．先天性血小板减少症　先天性血小板减少症是由于血小板减少综合征家族性血小板减少症或骨髓发育不良，可以是孤立的，也可以是全身的。

3．骨髓浸润　骨髓浸润是由于新生儿白血病、先天性神经母细胞瘤或贮积病引起的。

六、血小板减少症伴红细胞增多病

其发病机制可能包括血小板在肝脾俘获，缺氧伴继发的血管内凝血，或伴抗血小板抗体。

七、换血或其他输血后血小板减少症

超过24 h后的血液中存活的血小板减少。

八、对于高危儿的处理

对于高危儿的处理，产科医师、相关实验室和血库应协调合作。

第四节　用于新生儿的血制品

一、全血和血液成分输血

（一）基本原则

血液成分包括浓缩红细胞（PRBC）、血小板、冷冻血浆、新鲜冷冻血浆（FFP）、冷沉淀物（CRYO）和粒细胞。另外，可从血中提取人免疫球蛋白。在某些特殊情况下，可以应用重新构成的全血。但是因为每种成分有特定的合适的储存条件，而且成分治疗能充分利用血液供体，所以提倡成分输血。

（二）副作用

许多感染性疾病可以通过输血传播。在采血时，应进行详细医疗调查和实验室检验筛查HIV、HBV、HCV、梅毒、人T淋巴细胞病毒（HTLV）I/Ⅱ，但新的病原体可进入供应血液。巨细胞病毒（CMV）可通过血液传播，如果血液白细胞还原和（或）巨细胞病毒抗体阴性的血液，感染比较少见。其他已知的能通过血液传播的感染性疾病包括疟疾、巴贝虫病和恰加斯（Chagas）病等。

（三）特殊思考

全血、血小板和红细胞，通过过滤或照射，进行白细胞还原，以降低特殊并发症的发生率。

1．白细胞还原　白细胞还原过滤能从红细胞和血小板中除去大约99%的白细胞。另外，通过单采血液成分术收集大部分血小板进行白细胞还原不需要另外过滤。白细胞还原的优点如下。

（1）降低抗原对白细胞的免疫作用，譬如人白细胞抗原（HLA）。

（2）降低输血反应的发生率。

（3）减少输血免疫调节反应的可能性（有争议）。

（4）降低巨细胞病毒传播率。

其中前三条对新生儿不重要，但新生儿用白细胞还原血液成分可降低巨细胞病毒传播。

2．照射　照射输白细胞进入细胞血成分可阻止输血相关的宿主排异性疾病（GVHD），特别是早产儿和先天性免疫缺陷的高危儿。非紧急情况下，为避免输血的严重后果，所有浓缩红细胞、血小板和粒细胞均应进行照射。

某些人为特殊患者献血，提供所谓的直接血或指定血。直接血可略微增加疾病传播率，差异很小，父母常希望为孩子献血。如果新生儿血浆含直接对抗抗原（表达在父母红细胞或血小板）的抗体，应禁忌输入父母红细胞或血小板。如果亲戚确实要献血，血液必须照射；如果献血者为患者的直系亲属，则可能会增加输血相关性宿主排异疾病（TAGVHD）的风险。

二、浓缩红细胞

（一）基本原则

1．机制　红细胞可以为血携氧能力不足导致缺氧、出血或血红蛋白病的患者提供携氧能力。新生儿期因血红蛋白病少见，因为大部分患者有足够数量的胎儿血红蛋白，故因为血红蛋白病导致输血的情况非常少。

几种类型的浓缩红细胞单位主要是在化学添加剂上有所不同，不同的化学添加剂均能延长红细胞的储存来减少损伤，从而延长储存时间。

2．储存中浓缩红细胞发生的变化

（1）pH值逐渐下降：到保质期前，可以从7．4～7．55降至6．5～6．6。

（2）红细胞释放钾：CPDA－1单位大约1/3血浆容量为添加剂单位，所以细胞外钾总量在同龄所有单位类似。

（3）储存2周，2，3－DPG水平快速下降：增加了血红蛋白与氧的结合力，释放氧的能力下降，降低了向组织输氧的能力。输血后几个小时后2，3－DPG水平达到饱和。

3．毒性　尽管理论上甘露醇可导致快速利尿，腺嘌呤在早产儿有肾毒性，但病例报道和病例系列发现相关添加溶液单位无危险。因此，某些医院输添加溶液单位给新生儿。当需要换血或新生儿早期的外科手术过程失血需要大量输血时，我们通常应用非添加剂溶液单位或脱洗添加溶液单位。

（二）适应证

输血适应证和输血类型如本章前文所述。

（三）剂量和应用

常规剂量为5～15 mL/kg，输血速度大约为5 mL/（kg·h），依据贫血严重程度和（或）患者对血管内容量增加的耐受性进行调节。

（四）副作用

1．急性输血反应

（1）急性输血溶血反应：通常是由于献血者红细胞与输血者血浆抗体不相容。急性输血溶血反应的抗体为同种血细胞凝集（抗A、抗B）。新生儿很少见这种不良反应，因为直到4～6个月才会生成同种血细胞凝集素。但母体同种血细胞凝集素在新生儿循环中存在。

1）症状　包括低血压、发热、心动过速和血尿。

2）治疗　给予液体和呋塞米以保护肾脏。如果有休克症状，需要用升压药治疗低血压和弥散性血管内凝血，必要时输入相容的浓缩红细胞。

（2）过敏性输血反应：新生儿期也比较少见，这是由于患者血浆抗体与献血者血浆抗原反应所致。

1）症状　轻者表现为荨麻疹和喘息，严重者可能导致过敏性休克。

2）治疗　以抗组胺药、支气管扩张药和皮质类固醇治疗这些反应。这些反应通常特定于某个人献血者。如果严重或复发，红细胞和血小板应脱洗。

（3）容量负荷：血液成分的渗透压比较高，快速输入能引起的血管内容量迅速增加，加重心肺负担，严重时可导致突然的生命体征衰竭。

（4）低血钙：快速输血，尤其是新鲜冷冻血浆，可引起暂时性低血钙，也常表现为低血压。

（5）低体温：输入过多的库存冷血可引起体温迅速下降，输温血可阻止这种情况。

（6）输血相关的急性肺损伤：这是由献血者血浆抗体与患者组织相容性（HLA）抗原反应所致。这种反应表现为呼吸抑制，常发生于含一定血浆的血成分，譬如血小板、新鲜冷冻血浆。

（7）高钾血症：库存血中钾离子浓度较高，当输血量较少（为5～20 mL/kg）时，钾渗漏意义不大。但是在大量输血（譬如换血或大外科手术输血）时，高钾血症很重要。新鲜浓缩红细胞中钾离子浓度变化不大，能提供这种输血。在Boston儿童医院，当进行手术时，浓缩红细胞＜14 d输给不足1岁的儿童。如果得不到新鲜的浓缩红细胞，洗脱血可去除血清钾。

（8）非溶血性输血反应的发热：常由输入血液中的白细胞脱细胞素释放所引起。如果用白细胞还原，则很少发生。

（9）细菌污染：输红细胞时可发生，发生率较低。

（10）TA－GVHD：献血者的血液成分的淋巴细胞可引起对抗抗原的免疫反应。如果不能增加对抗输入淋巴细胞免疫反应，则患者很危险。这种患者包括早产儿、先天性免疫缺陷儿，以及共用HLA型的患者（此时供血者针对某个特殊个体）。这可通过照射进行阻止。白细胞还原物质过滤也不能去除足够的淋巴细胞，以阻止TA－GVHD。

（五）特殊考虑

通过新生儿第一次输血时对供血者浓缩红细胞分多份单位储存，在随后的输血中输另外部分，以减少供血者暴露。这对早产儿很有用，因为早产贫血须多次输血。

三、新鲜冷冻血浆、解冻血浆

（一）基本原则

两种冷冻血浆产物，即新鲜冷冻血浆和解冻血浆常应用。两种成分均可提供凝血因子，其成分如下。

1．每种成分大约有1 U/mL各种凝血因子，解冻血浆大约有2/3水平不稳定因子（V和Ⅷ）。

2．钠160～170 mmol/L和钾3．5～5．5 mmol/L。

3．所有血浆蛋白质包括白蛋白和抗体。

（二）适应证

新鲜冷冻血浆和冷冻血浆可纠正凝血因子缺乏所致的凝血病。尽管血浆包括白蛋白和球蛋白，这些成分可能扩容或取代抗体，而其他成分安全性更高。

（三）剂量和使用

常规剂量在10～20 mL/kg，依据临床症状可以在8～10 h重复使用。

（四）副作用

红细胞的副作用同样也会发生在血浆输注中，与输入红细胞相比，其区别如下。

1．不会发生高钾血症。

2．发生输血相关急性肺操作（TRALI）可能性更大，因为输入的大多数血浆含抗体。

3．急性溶血反应包括红细胞输血后溶血，不常见。如果血浆含不相容抗体（譬如O型血浆输给A型血患者），可能会发生急性溶血反应，因为这个原因，应输与患者血型相吻合的血浆。

4．柠檬酸诱导的低钙血症在输血浆时可能有危险。柠檬酸在大多数情况下不导致暂时性低钙血，但在快速输入大量新鲜冷冻血浆时可发生。

四、血小板

（一）基本原则

血小板可从全血或单采血液成分中收集，大部分应用于新生儿输血的血小板是通过单采血液成分采集获得的，仅部分通过全血分离的血小板单位应用于新生儿，但我们没有发现全血分离血小板是值得的。

每单位全血分离血小板，在每50mL含蛋白质和电解质的抗凝血浆中含有5×1010/L血小板。因为血小板在室温下储存超过5 d，不稳定的凝血因子V和Ⅷ水平很低。

（二）适应证

没有充分的研究，但新生儿重症监护病房患者如果血小板计数明显下降，则会导致颅内出血危险增加，应维持血小板（50～100）×109/L。

（三）剂量和使用

1/10全血分离血小板（单位/kg），可提高血小板计数30×109/L，这相当于大约5 mL/kg。

（四）副作用

输新鲜冷冻血浆副作用也可发生在血小板，另外还可发生下列问题。

1．细菌污染　室温下储存血小板可引起败血症反应。因为这个原因，许多血库检验血小板单位的细菌污染物。

2．ABO不相容血浆的血小板很少导致溶血性输血反应。因为这个原因，常将O型或B型血小板输给A型患者。

（五）特殊考虑

通过离心使血小板浓缩，导致15～20 mL容量浓缩，但这对血小板有害。

五、粒细胞

（一）适应证

输粒细胞为一有争议的治疗，也许对有严重中性粒细胞减少症或中性粒细胞功能不良或对抗微生物药无反应细胞及真菌感染患者有益。大多数粒细胞输给因红细胞生成的干细胞移植而继发的中性粒细胞减少患者。败血症新生儿并发慢性肉芽肿病时，输粒细胞有益。输粒细胞多数是作为一个临时治疗，直到患者开始产生中性粒细胞或直至另一种有效的治疗可供替代。

（二）剂量和使用

10～15 mL/kg，每12～24 h重复应用。

（三）副作用

除了所有潜在的伴随红细胞输入的副作用外，输粒细胞还可引起肺部症状，必须减慢输入速率，以减少严重反应的发生。另外，粒细胞可以传播巨细胞病毒。如果患者有巨细胞病毒危险，献血者应检查为巨细胞病毒血清学阴性。

（四）特殊考虑

粒细胞收集需要一个特殊程序，并在收集后不超过24 h尽早输入。

六、全血

1．基本原则　全血含红细胞和血浆凝血因子。但是目前很少以全血形式储存，全血可用红细胞和新鲜冷冻血浆重组。

2．适应证　换血作为ECMO最佳循环或心肺旁路血液成分替代品，但这可导致液体潴留，延长术后恢复时间。新生儿心脏手术从心肺旁路循环中分离时，全血有用。

3．副作用　任何血成分副作用在全血中可见。

4．特殊考虑　当全血在1～6℃储存时相对新鲜，在这个温度下，凝血因子衰变，应该输全血。当旁路开通后，应用不超过2～3 d的血。当在其他情况应用时，不超过5～7 d。

全血中的血小板可通过输血被快速清除，而且重组全血缺乏高质量的血小板。

七、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）

1．基本原则　免疫球蛋白是免疫球蛋白同稳定剂（蔗糖）的浓缩提纯溶液。大部分产品含超过90% IgG及少量的IgM和IgA。

2．适应证　免疫球蛋白有免疫抑制作用，可用于自身免疫病，譬如自身免疫性血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血。这两种病均为母体抗体与新生儿抗原反应所致。

免疫球蛋白也可应用免疫球蛋白缺乏伴某些先天性免疫缺陷综合征患儿。

某些研究试图证明免疫球蛋白对预防或治疗新生儿败血症是否有用。研究结果很复杂，有足够的证据证明全身性败血症应常规应用免疫球蛋白。

超免疫的免疫球蛋白高效价的特殊病的免疫球蛋白可应用于多种感染性抗原，包括水痘带状疱疹病毒和呼吸道合胞病毒。这种免疫球蛋白对这些感染的高危儿有用。

3．剂量和使用　免疫球蛋白（非特殊病）常用剂量为500～900 mg/kg，特殊病免疫球蛋白剂量应遵循推荐手册。

4．副作用　并发症很少见，包括暂时性心动过速和高血压。因为提纯程序，免疫球蛋白应用时很少传播感染性疾病。