从细胞走向分子

4．4．2　从细胞走向分子

前文曾提到，在1838年到1839年期间德国植物学家施莱登和动物学家施旺提出了细胞学说，阐述了“所有动植物都是由细胞组成的”这一科学发现。遗憾的是他们虽然指出了新细胞可以由老的细胞产生，但是却认为新细胞是在老细胞的核中产生，由非细胞物质产生，并通过老细胞的崩解而完成。由于这两位科学家的权威，使得这种错误观点统治了许多年。直到1858年德国的病理学家鲁道夫·菲尔绍发表他的观点：每一个细胞都来自于其他细胞。这在更深的层次上揭示了细胞是生命活动的基本单位的本质，提出了细胞分裂的思想，但是他没有观察到细胞是如何分裂的。

十九世纪是细胞学的得意时期，很多科学家都在研究细胞的结构，但是细胞是透明的，为了看清细胞内部的结构，科学家们一直在寻找合适的染料。1879年，德国的瓦尔特·弗莱明发现了一种新染料，这种染料虽然也会将细胞杀死，但是只与细胞内特定的线状物质结合且不会弄脏其他的细胞。弗莱明选用了蝾螈的胚胎作为实验对象，他将蝾螈的胚胎细胞切成薄片，用新染料染色后放在显微镜下观察。他在显微镜下得到的很多静止图片中发现了一个规律，即细胞在变化的过程中这些被染色的物质（他称为染色质）发生了周期性的变化，首先是本来较分散的染色质聚集变短、变粗形成线形的染色体，接着每条染色体分裂成为两条一模一样的染色体（现在我们知道是姐妹染色单体进行复制），使染色体的数量增加一倍，然后这两组染色体分别移向细胞的两端，之后细胞开始分裂，产生两个具有和母体相同的染色体的两个子代细胞。

至此，细胞学说完善了很多。后来经过一些其他方面的研究，进一步充实了细胞学说的内容，例如比利时的阿尔伯特·克劳德用自己发明的细胞研碎法和分离细胞成分的离心法分离出了线粒体、微粒体、小泡体、核蛋白体等，而且进一步查明了线粒体在细胞内相当于发电机的功能、核蛋白体是蛋白质的合成场所等细胞器的功能问题；美国的细胞生物学家乔治·帕拉德改进了电子显微镜下样品的固定技术之后，将其应用于动物超微结构的研究中，发现了核糖体和线粒体的精细结构，而且用同位素示踪技术将细胞结构的形态和功能描述引向了动态研究。众多科学家的不懈努力所得到的成果积累至今，使细胞学说逐渐成熟，形成现在细胞学说的主要框架：①细胞是有机体，一切动植物都是由单细胞发育而来的，即生物是由细胞和细胞的产物所构成；②所有细胞在结构和组成上基本相似；③新细胞是由已存在的细胞分裂而来；④生物的疾病是因为其细胞机能失常；⑤细胞是生物体结构和功能的基本单位；⑥生物体是通过细胞的活动来反映其功能的；⑦细胞是一个相对独立的单位，既有它自己的生命，又对于其他细胞共同组成的整体的生命起作用；⑧新的细胞可以由老的细胞产生。

尽管细胞学说的某些部分已成为历史的陈迹，然而其中心思想仍广泛而深刻地影响了后来生物学的发展，任何生物学的重要问题都必须从细胞中寻求最后的解答。

现代法律规定，直系血亲和三代以内的旁系血亲不能结婚，我们都知晓其中的科学依据，所以能够为人们所接受。但是在达尔文和他的表姐埃玛相恋、结婚后生育的十个孩子中，长子威廉没有生育能力，次子乔治有神经质，三子弗朗西斯有精神忧郁症，四子伦纳德没有生育能力，五子雷勒斯多病，六子小查理两岁时死亡，长女安妮十岁患猩红热死亡，次女玛丽出生后就死亡，三女亨利塔没有生育能力，四女伊丽莎白终身未嫁。写到这里，连笔者都很伤感了，发现了进化论的一代科学巨人的后代竟是如此状况，可是这其中的根源又在哪里呢？

其实，早在1865年就有人在这方面取得过成果。奥地利的格雷戈尔·孟德尔（G．J．Mendel）是一位修道士，但是他对科学很感兴趣，所以在业余时间用豌豆做了一些科学研究，这一研究一直持续了8年。

1865年孟德尔发表了自己的研究论文《植物杂交试验》，他认为植物所有的性状都以遗传单位代代相传，他认识到了子代会受到亲代的影响，初步证实了亲代的遗传单位会遗传给子代，而如果是亲代的遗传单位本身有疾病，则会遗传给子代，亲代两方如果携带相同疾病的遗传单位，则子代患该病的几率会大大增加。但是很不幸的是，这样伟大的发现居然没有得到重视。不过，不管是哪方面的原因，这个结果都影响了医学的发展。到1900年荷兰的德弗里斯、德国的柯伦斯和奥地利的丘歇马克在分别独立通过实验得到了遗传规律之后，在发表论文之前进行文献检索的时候，戏剧性地发现早在三十多年前已有人将这一规律公布了，尘封许久了的孟德尔和他的遗传规律终于迎来了发挥作用的时刻。1904年，美国的科学家萨顿在研究过程中突然意识到孟德尔的遗传单位可能和后来发现的染色体之间有某种关系，或者说这两者就是相同的物质。1909年，约翰逊（Johannsen）首次提出了基因（gene）的概念，用以替代孟德尔早年所提出的“遗传因子”一词，并创立了基因型和表现型的概念，把遗传基础和表现性状科学地区分开来。那么，基因是承载在哪种物质上的呢？又是如何从亲代遗传到子代的呢？

从现象到本质的研究是大多数科学发现的途径。

1868年瑞士的米歇尔在对脓细胞的研究中发现细胞核内的物质不能被蛋白酶分解，核内的物质富含磷和氮。他的老师，德国化学家霍佩·塞勒经过确认后，把这种物质称为“核素”。20年之后，化学家奥特曼发现核素是一种酸，所以改名为核酸。在后来的研究中人们对它越来越了解后，将它命名为脱氧核糖核酸，简称DNA。但是当时科学家们还不清楚到底是哪种物质起着遗传的作用。在这个研究方向上，比较有名的是高中生物课本曾经介绍过的肺炎双球菌的转化实验。

转化是指受体细胞直接摄取供体细胞的遗传物质（DNA片段），将其同源部分进行碱基配对，组合到自己的基因中，从而获得供体细胞的某些遗传性状，这种变异现象，称为转化。肺炎双球菌的转化现象最早是由英国的细菌学家格里菲斯（Griffith）于1928年发现的。

肺炎双球菌是一种病原菌，存在着光滑型（Smooth，简称S型）和粗糙型（Rough，简称R型）两种不同类型。其中光滑型的菌株产生荚膜、有毒，它在人体内导致肺炎，在小鼠体中导致败血症，并使小鼠患病死亡，其菌落是光滑的；粗糙型的菌株不产生荚膜、无毒，在人或动物体内不会导致病害，其菌落是粗糙的。格里菲斯以R型和S型菌株作为实验材料进行遗传物质的实验，他将活的、无毒的RⅡ型（无荚膜，菌落粗糙型）肺炎双球菌或已被加热杀死的有毒的SⅢ型肺炎双球菌注入小白鼠体内，结果小白鼠安然无恙；再将活的、有毒的SⅢ型（有荚膜，菌落光滑型）肺炎双球菌或将大量已被加热杀死的有毒的SⅢ型肺炎双球菌和少量无毒、活的RⅡ型肺炎双球菌混合后分别注射到小白鼠体内，结果小白鼠患病死亡，并从小白鼠体内分离出活的SⅢ型菌。格里菲斯称这一现象为转化作用，实验表明，SⅢ型死菌体内有一种物质能引起RⅡ型活菌转化产生SⅢ型菌，这种转化的物质（转化因子）是什么？格里菲斯对此并未做出回答。

1944年美国的埃弗雷（O．Avery）、麦克利奥特（C．Macleod）及麦克卡蒂（M．Mccarty）等人在格里菲斯工作的基础上，对转化的本质进行了深入的研究（体外转化实验）。他们从SⅢ型活菌体内提取DNA、RNA、蛋白质和荚膜多糖，将它们分别和RⅡ型活菌均匀混合后注射入小白鼠体内，结果只有注射SⅢ型菌DNA和RⅡ型活菌的混合液的小白鼠才死亡，这是一部分RⅡ型菌转化产生有毒的、有荚膜的SⅢ型菌所致，并且它们的后代都是有毒、有荚膜的。由此说明RNA、蛋白质和荚膜多糖均不引起转化，而DNA却能引起转化。如果用DNA酶处理DNA后，则转化作用丧失。

在明确了遗传物质是DNA后，对其结构的研究又掀起了一股热潮。其中有突出贡献的是两位年轻的科学家——美国的沃森J．D．Watson和英国的克里克F．H．C．Crick。他们受到1951年著名化学家鲍林根据结构化学的规律得到蛋白质α螺旋模型的启示，决定应用X射线衍射的方法构建DNA分子结构模型。首先，根据推理他们认为DNA应该是螺旋形的，这个猜想经过X射线衍射图谱获得了证实。接下来就是考虑这个螺旋体是由几链构成的问题了。根据研究进展，他们很快就聚焦在了双链和三链的选择上。当时英国的莫里斯·威尔金斯、德·富兰克林等权威也在研究DNA的结构，他们有精密的仪器，根据拍摄出来的照片，他们认为排除双链的几率比较大，但是并没有公开。沃森和克里克则无法排除双链和三链中任何一种模型，于是他们首先建立了三链的模型，但是经过威尔金斯为首的一批科学家的检验之后，发现他们对实验数据的理解错误了，那么这个模型肯定是不正确的。之后一个偶然的机会，克里克得到了富兰克林拍摄的一张DNA的X光片，这张光片上很明确地显示了DNA的螺旋结构。根据这张图，他们开始构建双链的模型。经过对DNA的化学组成、生物功能和X衍射各方面结果的综合考虑，他们用卡纸拼出了DNA的双链结构模型。1953年4月他们在《自然》上发表了双链模型，这个模型的要点是：DNA是双螺旋结构，就像一种螺旋楼梯，梯阶由碱基对构成，碱基互补配对方式是AT，CG；碱基对在内侧，脱氧核糖磷酸骨架在外侧；两条链是互补的。这个模型完美地说明了遗传物质的遗传、生化和结构的主要特征，并与所有关于DNA的研究资料相吻合。这个模型在生化和结构水平上解释了双螺旋所特有的X射线数据、DNA分子的固定直径、碱基的有规律的间隔堆积以及1∶1的碱基比例等。从生物学角度（功能）上看，它解释了自催化和异催化，并提出了DNA如何储存遗传信息的机制。自催化或DNA复制的基础在于双链的互补性，正如他们发表在《自然》杂志的论文结尾所说：“这一点并没有逃脱我们的注意，即我们所假设的两条DNA链的特定配对，直接提示了遗传物质一个可能的复制机制。”

按照沃森和克里克提出的复制机制，DNA两条链分开后各自都能作为复制新链的模板，而复制时，两条模板按照碱基互补配对原则（AT，CG）吸引带有互补碱基的核苷酸，并形成两条新的互补链，结果原来的一个DNA分子就形成两个与亲代完全相同的子代DNA分子。这样，复制出来的每一个DNA分子都包含一条原有分子中的“老”链和一条“新”链。因为原来DNA分子中的一半在复制新的DNA分子时被保留下来了，所以称这种复制为半保留复制。

1958年，美国的M．Meselson和F．W．Stahl先把亲代与子代的双链DNA用不同分子量的同位素标记起来，然后采用CsCl密度梯度超速离心技术把它们分离出来，测定不同链的含量。实验结果同沃森和克里克的半保留复制机制所预料的结果完全一致，从而证明DNA复制的确是半保留性的。而DNA自我半保留复制又是支持DNA双螺旋结构模型的有说服力的证据之一。

支持DNA双螺旋结构模型的又一证据是DNA的离体合成实验。1957年，Kornberg在试管中用脱氧核苷酸合成了DNA。他用4种脱氧核苷三磷酸、DNA多聚酶以及现存的DNA作为引物，合成了新的DNA。经分析，发现新合成的DNA中，A＝T，C＝G，而且A＋T／C＋G完全与加进去的现存DNA相同，这就证明了新DNA是以现成DNA为模板复制来的。

DNA双螺旋结构模型解释了基因线性顺序的本质，揭示了基因精确复制的机制，用化学术语解释了突变的本质，指出突变、重组在分子水平上是不同的现象。虽然它未能为异催化即基因控制蛋白质合成问题提供机制，但为解决这一问题指明了方向。关于遗传信息如何流动的问题，现在就表现为DNA中一条链的碱基顺序如何被翻译为蛋白质中一定氨基酸顺序的问题。随着DNA双螺旋模型的建立，这些问题以及一系列复杂问题都迎刃而解了。

20世纪60年代，克里克进一步提出了“中心法则”，科学家们破译了遗传密码，发现了调节基因的作用原理，揭示了突变的分子基础。

20世纪70年代，兴起了遗传工程；80—90年代，主要研究真核生物基因表达的调控，测定人体基因组的核苷酸序列。生物学正以勃勃生机跨入21世纪——“生物学世纪”。

从细胞到分子、再到基因，在这一条微观的路上，西方医学界取得了很大的研究成果。激素的发现、神经递质调质的确定、对内分泌系统的认识、人工合成激素并应用于临床等一系列的进展极大地促进了西方医学的飞速发展。基因治疗、人工器官等高新治疗手段也随之出现并取得了一定的成效。相信随着进一步深入的研究，这些新兴的治疗方法会越来越成熟，从而更好地为人类服务。