蛇毒能治病

蛇毒能治病

现在，血管紧张素转化酶抑制剂被广泛用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心脏病。它的发现源于蛇毒。第一个血管紧张素转化酶抑制剂替普罗肽，是1971年从有毒的巴西蝮蛇的蛇毒提取液中分离出来的。

1898年，芬兰生理学家梯格斯苔特和他的学生伯格曼发现肾脏的提取液中含有长效的增压物——肾素。随后的100多年里，人们对肾素——血管紧张素系统有了较全面的了解，其中将血管紧张素Ⅰ转化为作用最强的血管紧张素Ⅱ的是血管紧张素转化酶（简称ACE）。血管紧张素Ⅱ是有效的血管收缩剂，因此抑制血管紧张素转化酶将会使血管紧张素Ⅱ转化减少，进而导致血管舒张和低血压。

1967年，英国牛津大学教授万恩和他的同事巴克尔用蛇毒提取物与体外制备的血管紧张素转化酶进行反应，并观察实验结果，发现蛇毒是一种有效的血管紧张素转化酶抑制剂。万恩建议施贵宝制药公司对蛇毒提取物进行研究。但公司人员反应冷淡，认为蛇毒有效成分包括多肽只能作注射剂，无法口服，日常给药并不方便，而这对于高血压这样一种常见而需要长期、每天用药控制的慢性病来说是一个致命伤，因此对其作为抗高血压药物的市场前景并不看好。

幸运的是，生化学家库什曼和有机化学家奥特梯对此很感兴趣，他们及时分离出具有较长持续作用时间的九肽化合物，并命名为替普罗肽。他们将其注射到临床志愿者身上，发现有降压作用，证实了它能抑制血管紧张素转化酶。他们又将替普罗肽分子处理切成一些小分子碎片，大大提高了口服生物利用度，解决了给药途径的问题。此外，他们的研究取得了重大突破，新的化合物对ACE的抑制效果提高了2000倍。1978年，施贵宝公司将这种新的化合物——卡托普利投入大规模生产，商品名为“开博通”。

卡托普利起效很快，在15～30分钟内就可以达到活性峰值，但是，在血浆中半衰期只有2小时，还会引起皮疹，导致味觉迟钝或丧失，这也许是因为卡托普利分子中存在巯基官能团作用的缘故。ACE抑制剂的不良反应还有咳嗽和血管性水肿。

后来，默克制药公司的科学家帕切特等尝试用羟基来替换巯基。因此而导致的有效性降低则通过修饰其他部分来弥补。最后，他们合成了一种十分有效的化合物——依那普利拉，但是新的问题又来了，它的口服生物利用度很差，于是，他们又将原来的羟基转变成乙酯，得到了依那普利，后者具有极佳的口服生物利用度。1981年，默克公司成功地完成了临床试验，依那普利获准上市、投入临床应用，商品名为悦宁定。

血管紧张素Ⅱ是有效的血管收缩剂，阻滞其作用将会使血管舒张、血压下降。后来，杜邦公司和默克公司合作开发出血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂科素亚（洛沙坦），1995年上市后成为治疗高血压重要药物之一，其效果优于ACE抑制剂，而且不会引起刺激性咳嗽等不适反应。近年来，又有一大批血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物问世，如缬沙坦、依贝沙坦、坎贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦等。