五、性激素替补治疗
性激素替补治疗（H RT）是一种医疗措施，常用于内分泌失调的患者。例如，对甲状腺功能低下的患者补充甲状腺素片，肾上腺功能不足者给予地塞米松或泼尼松治疗，都取得明显的疗效。大量临床实践、基础和流行病学研究已证明雌激素是健康女性不可缺少的内分泌激素。妇女进入围绝经期特别是绝经期后，由于卵巢功能减退，雌激素水平下降，会发生或导致某些症状或健康问题，运用HRT，即外源地给予具有性激素活性的药物，能缓解症状并预防因性激素不足而引起的相关疾病。这一措施已逐渐成为提高妇女绝经后生活质量的重要医疗手段，是妇女围绝经期保健的重要措施之一。
（一）HRT和围绝经期妇女的健康
1.H RT对健康有利之处
1）缓解围绝经期症状：H RT对缓解绝经期症状有肯定的疗效，尤其对潮热、烦躁、失眠和乏力等效果明显，可使妇女保持充沛精力，提高工作效率。
2）减轻泌尿生殖器官萎缩：H RT能促使阴道上皮成熟，预防和治疗老年性阴道炎，改善性生活。全身治疗和局部给药都可达到目的。雌激素对膀胱尿道的上皮、结缔组织、血管和肌肉都有影响，可治疗和预防频发性泌尿系统感染，亦可减轻尿失禁的症状。
3）减少绝经后骨量的迅速丢失：HRT可减少患者骨折。有报道，采用H RT 6年以上者髋骨或腕骨骨折危险可减少50%，椎骨畸形发生率减少90%。
4）降低缺血性心血管疾病危险性及病死率：H RT可以改善血脂代谢。大量流行病学研究显示，绝经后妇女采用H RT者发生缺血性心血管疾病的危险性降低35%～45%，心肌梗死危险性减少约50%。
5）减少老年痴呆发生率：最近的研究已证明雌激素可通过改善抑郁状态、改善脑血流等机制成为治疗和预防AD的有效药物之一。据报道，使用H RT者，AD危险性降低54%，从未使用者的AD发病率增加2.2倍。
2.H RT的不良反应
1）短期服用通常无明显的不良反应，部分妇女可能有血压改变、体重增长、胃肠道反应、皮疹、偏头痛、头晕、全身肿胀、乳房胀痛、阴道分泌物增多及出血等。
2）长期服用的不良反应与所用性激素的种类、剂量及比例、使用时间等有关。长期应用雌激素的不良反应主要是靶细胞增殖过度，导致阴道出血、乳腺胀痛等。长期孕激素相对过多的不良反应主要是增加胰岛素的抵抗及情绪低落，有些孕激素对脂代谢有不利影响。长期雄激素活性过强的不良反应主要是对心血管发生的危险因素有不利影响。
3）与HRT相关的疾病有以下几个方面。
（1）子宫内膜癌：长期单用雌激素会增加子宫内膜癌的发病率。有些学者还发现，停用雌激素5～10年后，危险性依然存在。但许多研究也证实雌激素引起子宫内膜癌的危险完全可以加用孕激素消除。因此，加用孕激素后，可显著减少子宫内膜癌的发生。
（2）乳腺癌：HRT与乳腺癌的关系仍有争议。目前大多数研究显示，使用雌激素10～15年后可增加患乳腺癌的危险，加用孕激素后能否有助于减少乳腺癌，目前还不清楚。
（3）血栓性疾病：雌激素对凝血因子的作用很复杂，还未完全清楚。目前认为，血栓形成与合成雌激素有关，且有量效关系；尚无证据表明使用天然雌激素H RT对凝血因子有影响，尤其是小剂量H RT，不会有明显影响。
（4）糖尿病：雌激素和孕激素都会扩大胰腺对血糖的反应，雌激素会促进，而孕激素起抑制作用。绝经后胰岛素的敏感性和肝合成糖原的能力下降，故随绝经年限的延长，高血糖症增多。口服天然雌激素可以增加胰岛素的敏感性，降低血糖水平。
（5）高血压：大多数研究报道认为持续雌激素替代疗法对血压无明显影响，或有降低趋势。
（6）胆石症：有研究表明，雌激素可能增加胆石症形成的机会。
总之，H RT利大于弊，但必须按正确的方法使用，并在医师的指导和严格随访下进行。
（二）HRT的使用
使用HRT的目的，是使绝经前后因内分泌失调而处于不健康状况的妇女恢复健康，但并不需要达到生育期的激素水平，应采用最低的有效剂量，强调个体化。
在绝经过渡期因为体内尚存在雌激素水平，原则上以孕激素为主的治疗，亦可给予人工周期样H RT。绝经后，HRT一般以补充雌激素为中心，用药时间因视解决不同问题而定。
1.适应证 包括严重的围绝经期综合征症状；手术或疾病引起的卵巢功能过早衰竭、骨质疏松症、有缺血性心血管疾病的高危因素。
2.禁忌证
（1）雌激素依赖性肿瘤，如子宫肌瘤、乳房肿瘤。
（2）不明原因的阴道出血。
（3）严重的肝、肾功能障碍。
（4）血卟啉症。
（5）血栓栓塞病。
过去认为有高血压、糖尿病、心肌梗死史是服用雌激素的禁忌证，现在认为如果其他指征强，患者理解，仍可以使用，但需严密监测。对子宫内膜异位症、偏头痛、静脉曲张、胆囊疾病等患者亦应慎用。
3.各种性激素应用的模式
（1）单用雌激素：适用于已切除子宫，不需要保护子宫内膜的情况。
（2）单用孕激素：有周期用及连续用2种。前者多用于绝经过渡期，改善卵巢功能衰退过程中伴随的症状；后者可短期用于绝经后症状重，需要HRT又存在对雌激素禁忌证者。
（3）合用雌、孕激素：适用于有完整子宫的妇女，可分序贯合用和联合并用2种。前者为模拟生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素10～14 d。后者为每日合并应用雌、孕激素。此两者又分别派生出周期性和连续性2种方案。周期性即每月停用药4～6 d，连续性即每日都用，不停顿。在序贯法及周期联合法中常有周期性出血，适用于年龄较轻、绝经早期的妇女；连续联合的方案可避免周期出血，适用于年龄较长的妇女。对绝经后妇女，亦可连用雌激素3～6个月后加用孕激素14 d的用药法。
（4）合用雌、雄激素：适用于不需要保护子宫内膜的妇女，雄激素可改善精神症状，加强对事物的兴趣，亦可增加骨密度。
（5）合用雌、孕、雄激素：也适用于有完整子宫，并需加用雄激素者。
4.用药持续时间 H RT要持续使用多久，目前尚无一致意见。通常当围绝经期妇女因为有围绝经期症状而用药时，常在症状缓解后自动停药；当症状再次出现，又重新用HRT。由于H RT是替补内源性雌激素的严重不足，从理论上尤其从预防骨质疏松症、冠心病等的角度考虑，HRT应持续服用较长时间，可连续服用4年。
5.给药途径
（1）口服给药：是最常用的，价廉、使用方便，且对血脂改善的效果最好。缺点是每次服药后血中浓度上升快，波动大，不符合生理要求，且要经过肝脏代谢，慢性肝病患者不宜用。
（2）阴道给药：阴道黏膜的血液循环丰富，阴道给药可被吸收，对促进阴道上皮细胞成熟有特殊效果。主要缺点是使用不便，且药物吸收不稳定。
（3）皮下种植E2丸：可通过生物降解提供适量的E2，一次埋植25～50 mg可维持5个月，不必每日给药，对患者方便。缺点是需要小手术埋植，药量不能随意增减。
（4）经皮给药：将E2储存在皮贴的基质内，经皮肤吸收，可缓慢、稳定地释放E2，可以避开药在肝脏的首过效应，减轻肝脏的负担，对有慢性肝病和血栓史的患者尤其适用。皮贴制剂有每周2贴或每周1贴。亦有用E2制成凝胶，涂抹在皮肤上。
6.药物简介
（1）尼尔雌醇：又名戊炔雌三醇（商品名维尼安）是20世纪70年代后期研制成功的国产长效缓释药，价廉、方便，为最常用的H RT。每片剂量有5 mg、2 mg及1 mg 3种，每月1次。药效时间在3周左右。
（2）妊马雌酮（马结合雌激素，商品名倍美力）：是从孕马尿中提取的天然雌激素，其中所含的结合型雌激素成分十分复杂。有每片0.625 mg及每片0.3 mg2种剂量，1片/天。
（3）替勃龙（利维爱，Livial）：结构为7甲异炔诺酮，是一个兼有雌激素、弱的孕激素和雄激素活性的甾体药物。每片2.5 mg，用法2.5 mg/d，有效控制症状后可改为隔日2.5 mg或1.25 mg/d，可不必加用孕激素。
（4）戊酸雌二醇（商品名补佳乐，德国产）：每片1 mg，系由植物大豆中提取而成，也是天然雌激素，口服剂量1～2 mg/d。
（5）17B雌二醇（商品名诺坤复，丹麦产）：每片1mg，短效，口服剂量1～2 mg/d。
（6）甲羟孕酮（安宫黄体酮）：是合成孕激素，较接近天然孕酮，无明显雄激素活性及对抗雌激素改善血脂的作用，5～10 mg/d。
（7）含雌激素非肠道制剂：皮贴、阴道霜、皮肤涂抹膏等。
7.随诊和监测 使用H RT前需详细了解服药对象的既往病史，目前生理、心理的健康状况，进行体检及必要的实验室检查，严格掌握服药的适应证和禁忌证。在整个服药过程中，需要对其安全性和有效性进行随访监测，必要时对用药和剂量进行调整。
安全性主要指对雌激素不良反应发生部位的监测，特别是内外生殖器官、乳腺和肝胆等。随访要点是：①常规妇科检查；②子宫内膜的监测，包括子宫内膜厚度及子宫内膜病理学检查；③乳腺监测；④其他：身高、体重、血压、血脂、肝功能、肾功能、凝血指标等。有效性主要包括症状、血脂、骨密度、体内雄激素活性等。
由于围绝经期妇女特别是绝经后妇女大部分陆续离开工作岗位，因此围绝经期保健工作要面向基层，全科医师应做到以下几点。
（1）社区内培训骨干，建立基层的妇女代表、文教委员、计划生育协会会员等，培训她们成为社区围绝经期保健服务的骨干，或成为支持组织的成员。由她们深入家家户户，关心周围的围绝经期妇女，定期做好随访、指导和督促工作。
（2）以多种形式开展健康教育，提高围绝经期妇女的自我保健能力。
（3）建立围绝经期妇女自我保健卡或手册。由妇女自我记录，加强对自身健康情况的定期监测。
（韩立敏 黄卫红 屠蕊沁）
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