辐射的细胞生物学效应

第一节　辐射的细胞生物学效应

一、细胞死亡

细胞死亡是生物体被射线照射后正常组织和肿瘤辐射生物学效应的主要形式。可分成两种不同的模式，即增殖性细胞死亡和间期性细胞死亡。

(一)增殖性细胞死亡

增殖性细胞死亡又称分裂期细胞死亡，它与细胞周期密切相关。细胞经射线作用以后，并不立即产生死亡，它可以继续保持其形态上的完整性及功能等，经过几次细胞分裂以后，才会最终产生死亡。所以在临床上可以见到射线照射后，肿瘤不会立即缩小，甚至出现临时性增大的现象，以后，随着肿瘤细胞的不断死亡，肿瘤才会缩小。分裂期细胞死亡是细胞被射线照射后死亡的主要形式，它说明不同组织和肿瘤经射线照射后生物学效应或损伤的表现与组织和肿瘤细胞更新的速度存在密切的相关性，即细胞更新速度慢的组织，其组织和肿瘤出现损伤所需时间也较长。如肺鳞状细胞癌(简称“鳞癌”)经射线照射后，肿瘤的退缩明显早于肺腺癌。

(二)间期性细胞死亡

在大多数情况下，间期性细胞死亡属于细胞死亡的另一种形式，它与细胞分裂无明显的关联。它主要发生于射线照射后几小时以内，这样很容易被理解为对射线较敏感的肿瘤细胞。在所有的实体肿瘤中，约1/3的肿瘤细胞死亡属间期性细胞死亡(细胞凋亡)，其中淋巴细胞死亡是最典型的例子。

虽然增殖性细胞死亡和间期性细胞死亡均与照射剂量有关，但前者和照射剂量呈指数性关联，而后者在1～1.5 Gy照射剂量时较敏感。

二、细胞动力学的改变

细胞周期中，不同时相的细胞其放射敏感性是不一样的。M和G₂期属于对射线敏感的时相，所以易受到杀灭式损伤。另外，射线作用于G₂期，可产生G₂期阻滞。当然，其他时相如G₁，S期等均可产生阻滞，但阻滞时间均短于G₂期，这样在分次照射中，就会产生更多的肿瘤细胞死亡。这也是为什么超分割照射能提高肿瘤控制率的原因之一。

三、增殖性细胞的细胞存活曲线

(一)单次剂量照射的细胞存活曲线

由于射线对组织细胞的损伤是随机分布的，而与照射剂量呈指数关系，由此形成细胞存活曲线，即细胞存活数为纵轴，照射剂量为橫轴(图1-1)。该曲线可由几部分组成，在高剂量区，曲线呈线性，以D₀值来衡量。D₀值为平均致死照射剂量，即经过照射后，可使37%的细胞存活、63%的细胞死亡所需的照射剂量。在低照射剂量区，曲线呈弯曲的形态，称为细胞存活曲线的肩区。在半对数坐标上不是呈指数性的。这意味着，随着照射剂量的增加，细胞死亡不断增加，直到与曲线的线性部分相衔接。在胸部肿瘤放疗中，曲线肩区部分的照射剂量相当于临床上常用的照射剂量范围，故肩区是临床放射生物学研究的重点。

图1-1　细胞存活曲线

至今为止，已有许多生物物理模式来解释肩区部分，但目前最为大家所接受的是线性-平方模式(L-Q模式)。该模式以下面的公式表达：

S=ε^－(αD+βD2)

式中α和β为常数，分别代表单击(不能修复)和双击(能修复)的杀灭机制。α/β值可以较好地说明细胞存活曲线的肩区部分。高α/β值说明肩区部分曲线具有轻度的弯曲及其斜率较大的特点，而低α/β值则意味着细胞存活曲线的初斜率较小及曲线的肩区部分弯曲度较大的特点。α/β值的高低决定于细胞的类型及在细胞周期中所处时相。线性-平方模式的最大特点是能用来较好地说明辐射生物学效应，由于其简单，容易在临床上应用。

(二)分次剂量照射的细胞存活曲线

在分次照射时，就像当前在临床上所应用的一样，细胞存活曲线的肩区就会在每次照射后重建。这意味着经过第一次照射，相隔一段时间后再做第二次照射，而经第一次照射后存活下来的细胞仿佛从来没有受过照射，而再次显示出细胞存活曲线的肩区。所以，可以简单地理解，每一次相等剂量照射会导致相等的细胞死亡和生物效应。但实际工作中，由于肿瘤细胞是不均质的，存在乏氧细胞、细胞周期时相不一致等情况，所以每次同样剂量照射后产生的生物效应会不一样。而正常组织为均质的，所以每次同样剂量照射后，其生物学效应差别不是很大。

在分次照射中，若分次照射间隔时间之内能使细胞的辐射损伤得到完全的修复，那么最终的细胞存活曲线斜率会随着分次照射次数增多或分割剂量减少而愈来愈小。但是，当分次剂量降到某一剂量，如果再把分次剂量变小及分次照射次数增加，那么细胞存活曲线的斜率不会再发生变化，这时的分次剂量则称为剂量阈值(Df)。在此时细胞的死亡主要来自单击所产生的α型细胞死亡。对于不同的组织，Df值一般在0～2 Gy。一般来讲，α/β值低，则Df值也较低;α/β值高，则Df值也较高。在胸部肿瘤放疗中，Df值就是实施超分割放疗的最低分次剂量。

四、剂量率效应

当剂量率降低时，生物学效应也不断下降，称为剂量率效应。它主要归结于低剂量率照射中存在细胞的修复和增殖，导致生物学效应的下降。在连续的低剂量率照射中，如镭的近距离治疗，它兼有超分割放射和快速短疗程照射的特点，即可达到较高的肿瘤局部控制率，又可显著减轻后期并发症，从而提高治疗效果。剂量率效应在调强放疗中具有重要意义，由于在每次照射时需要较长的时间才能完成，事实上形成了低剂量或低剂量率照射，因而会对肿瘤控制率产生一定的影响。

五、超敏效应

1993年，Marples和Joiner等根据对V70仓鼠成纤维细胞的研究发现，当照射剂量＜0.1 Gy时，存在着细胞生物学效应明显增加的现象，称为超敏现象。但当剂量在20～80 cGy时，细胞则逐渐对射线的抵抗性增加。产生超敏效应的机制目前尚不清楚，或许是由于照射剂量太低，不能激发细胞损伤的修复机制，导致辐射敏感性增加。到目前为止，已在70%的体外培养的细胞株中见到超敏现象。若超敏现象在实体肿瘤中存在的话，那么有可能改变对辐射抵抗性肿瘤的照射策略，将每次剂量＞2 Gy的照射，通过适当地降低分次剂量，并增加照射次数，可能达到提高这类肿瘤的局部控制率。当前我们在采用调强放疗时，由于每次照射时间的延长，相应地使肿瘤靶区受到低剂量照射(如可能＜0.5 Gy)，那么就有可能使部分对射线具有抵抗性的肿瘤转为对射线敏感的肿瘤。