胸部肿瘤放射治疗正常组织的损伤

第七节　胸部肿瘤放射治疗正常组织的损伤

一、正常组织放射耐受性

放疗中正常组织的损伤是不可避免的。目前，由于一些先进的技术如三维适形放疗、IMRT、IGRT等在肿瘤治疗中的应用，在不影响肿瘤局部控制率的前提下，尽可能地把正常组织损伤降到最低水平，但决不会降到零。在临床工作中可以看到，肿瘤控制率决定于相关正常组织的耐受性，如肺癌的根治剂量与肺组织的损伤密切相关。因此，在考虑正常组织耐受性时，首先确定临床上能接受的安全损伤程度。如脊髓，由于放射性脊髓损伤是灾难性的，因而脊髓的耐受剂量必须确定在不能产生任何脊髓损伤的范围内。由于正常组织的结构成分不同，功能不同，因此正常组织对射线的耐受剂量会有很大的差异性。

二、正常组织分类

根据放射反应出现的时间不同，即潜伏期的差异，把正常组织分成两大类：与急性反应有关的组织称为早期反应组织，如皮肤、黏膜等;与后期反应有关的组织称为后期反应组织，如脊髓、肺、心脏等。这样的分类在临床上有很大意义，两者的主要区别见表1-2。

表1-2　早期和后期反应组织的临床和生物学特点

三、正常组织的容积效应

(一)正常组织的结构与放射耐受性

根据临床经验可以假设，在正常组织内存在功能性亚单位。也就是说，正常组织或器官由若干功能性亚单位组成，这些功能性亚单位的损伤会直接影响到组织的功能。但在不同组织和器官，这些功能性亚单位的排列顺序是不一样的。在一部分组织和器官中，它们呈“并联排列”，如肺组织等。从整体上讲，肺组织属于对射线很敏感的器官，很低照射剂量就能产生肺功能衰竭。但当照射容积很小时，却可耐受较高照射剂量而不至于产生严重的损伤。目前已证实，大约30%的肺组织未受到组织损伤即能基本维持肺的功能。另一类器官和组织的功能性亚单位呈“串联排列”，当一个功能性亚单位受到损伤时，即会引起整个器官功能的丧失，如脊髓。在这一类器官中存在一个剂量阈值，照射剂量低于阈值，器官功能不会受到影响，而照射剂量高于阈值，那么器官功能会丧失。实际上，功能性亚单位单纯串联排列的器官是不存在的，还存在一些因素会影响到器官功能。大脑是一种特殊的类型，它既不属于并联组织，又不属于串联组织。大脑内存在许多功能区，所以大脑的耐受性更多地应考虑到照射的部位，而较少考虑到照射的容积。所以即使一个很小的区域受到严重的放射性损伤，即会产生某一特殊功能的永久性丧失。

此外，影响组织和器官照射容积效应的另一个重要因素是未受照射区域的干细胞向受损伤区域的迁移。所以，若照射容积明显缩小时，如＜2 cm，组织的耐受剂量会明显增加。在脊髓受到射线照射时，便存在这一现象。但在肺组织中尚未看到这种干细胞迁移现象。

(二)剂量-容积直方图在临床中的应用

在目前放疗中，由于三维适形治疗及调强治疗技术的发展，我们常用剂量-容积直方图(DVH)来评估和比较不同的治疗计划。可是在DVH中，缺乏剂量三维分布的图像，因而无法判断放射性组织损伤和组织器官产生并发症的相互关系。在DVH中所看到的高照射剂量区可能代表靶区中单一的热点，也可能由相邻部位若干很小的热点所组成，或由于不同部分的热点所组成，这些不同现象对组织耐受性的意义是不同的。另外，从DVH上无法判断器官功能或解剖部位与照射剂量的相互关系。所以，与DVH相关的一系列生物数学模式仅仅考虑到照射野内的生物效应，而没有反应照射野外的生物效应变化。所以目前DVH仅用来对不同治疗计划的比较和评价，而不能用来预测临床治疗疗效。

四、胸部肿瘤放射治疗中正常组织的损伤

(一)肺

1.形态学的改变在胸部肿瘤照射中，肺是最容易受到损伤的组织。经射线照射后，肺组织产生两种病理学改变，即急性放射性肺炎(acute radiation pneumonitis，ARP)和放射性肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)。在动物肺损伤中已证实，这两种病变是连续的发展过程。ARP一般出现在射线照射后8～16周，而PF要数月甚至几年后才发生。照射后24小时，在发生ARP以前已见到毛细血管充血和肺泡水肿，其发生部位见于肺泡壁毛细血管内皮细胞和Ⅱ型肺泡细胞，内皮细胞的损伤导致血管内血栓形成及富含蛋白的液体渗透到间质和肺泡内。当进入ARP阶段，肺组织的质地和密度明显增加，其特征性的表现为形成透明膜。而后肺泡间隔纤维化，导致气体交换功能严重损害;肺间质像海绵一样，不再存在任何功能，形成瘢痕组织。其损害区域的形状与照射野范围相仿，边界清楚。这种瘢痕组织是无法再修复的。

2.肺放射性损伤的临床特点在胸部肿瘤的治疗中，包括肺癌、乳腺癌、食管癌及纵隔肿瘤等，均会产生不同程度的肺组织损伤。但由于肺组织结构的特点及功能代偿能力较强，因而这些损伤较少在临床上出现症状。

肺组织属于后期反应组织及对射线较敏感的器官，由于它具有并联排列的特点，因而只有当较大容积的肺组织受到照射时，或者已有肺功能损伤而受到照射后肺组织无法代偿时，照射剂量才成为限制性因素。ARP经过治疗后基本能自愈，属于一种良性过程。但在少数患者，ARP能突然发作，甚至引起患者死亡。在某些患者，在未受照射的肺组织(如对侧肺)也可产生临床症状及X线检查中有急性放射性肺炎的表现，称为远隔效应。其产生的原因可能源于合并产生的感染或淋巴细胞性肺泡炎症。

PF是临床上肺损伤的后期过程。实际上PF可见于所有接受过射线照射的肺组织，不管以前有否发生过ARP，因而PF直接与受照肺的容积相关。当PF产生时，绝大部分患者无任何症状，经过1～2年潜伏期便稳定下来不再发展，也不可能再吸收恢复正常。

最近的研究显示，上述这种变化和某些细胞因子相关。在肺组织受到射线照射后数周，所产生的IL-12可引起ARP的发生。TGF-β在肺纤维化形成过程中起很重要的作用。有可能应用这些细胞因子来治疗放射性肺损伤。

在临床实践中，要明确界定肺组织的照射耐受剂量是很困难的，它受到许多因素的制约，如照射容积、肺功能、年龄与吸烟的关系等。最重要的是无法确定肺照射耐受剂量的观察基准(end point)。虽然，目前已对肺组织损伤和照射剂量已有所了解，但个体之间的差异是非常大的。有一组54例胸部肿瘤经32.9Gy(15次，19天)照射后，测定其肺的密度，其中50%的患者X线摄片有放射性肺损伤。Mon Ach等报道，在83例肺癌患者经54 Gy照射后，20%出现急性放射性肺炎。377例霍奇金病经斗篷野照射后，20%产生放射性肺炎。

在目前临床工作中，评估肺耐受剂量的常用参数是规定受照射肺的容积和剂量的相关性来描述，但这不是最好的方法。根据DVH来判断正常组织控制概率尚需进一步的研究。对肺癌放疗的作用目前基本上属于姑息性的，若肿瘤复发，则涉及再次治疗的问题。在小鼠实验中证实，若以急性放射性肺炎作为观察基准，与增殖快的组织如皮肤、小肠等相仿，肺组织照射后的损伤恢复是很完全的。在单次双肺给予6～8 Gy照射后［相当于产生放射性肺炎耐受生物剂量(BED)的30%～50%］，于4～8周后再给予第二次照射时，仍可再给予100%的BED剂量。但如首次照射的剂量较高，那么损伤恢复就很缓慢。若首次照射剂量超过BED的70%，那么第二次照射时就无法再给足够的照射量。若在产生肺纤维化以后再作第二次照射已基本不可能。化疗和放疗联合应用时会降低肺组织的放射耐受性，不管化疗是作为新辅助治疗或与放疗同期应用。实际上，某些药物本身也能产生肺组织的损伤，如博来霉素等。

(二)脊髓

1.形态学的改变脊髓是胸部肿瘤放疗中最容易受到损伤，而且是对患者生命影响最大的组织，因而在治疗计划设计时，必须尽可能使脊髓所受到的照射剂量在安全范围之内。脊髓的损伤也称为放射性脊髓炎，可分两大类，即早期及晚期损伤。早期脊髓损伤发生在放疗结束后2周左右，在形态上可见到白质部分有灶性的脱髓鞘病变，4～5个月后，血管壁增厚，伴有纤维蛋白样病变。后期脊髓损伤一般发生在照射结束后6个月或数年以后，白质的凝固性坏死表现为范围较小及多发性，常伴有血管的病变。在临床上表现为进行性运动障碍、偏瘫或截瘫等。其发病机制主要是小血管的损伤导致血流量减少，少突胶质细胞和星形细胞的破坏会引起血管通透性增加，水肿和纤维素渗出而最终导致凝固性坏死。一般而言，发生在早期的莱尔米特征(Lhermitte征)是属于可逆性的，照射剂量低于35 Gy(常规照射)，可发生在照射后几个月，持续时间约数月到1年，但它无法用来预测脊髓后期反应的严重性。

2.放射性脊髓炎的临床特点脊髓的照射耐受剂量主要决定于分次照射剂量的大小，治疗疗程的长短即时间因素影响很小，基本上常规治疗控制在10～12周内不会对脊髓的放射耐受性产生明显影响。一般来讲，在单纯常规放疗的患者中，总照射剂量45 Gy，分次照射剂量1.8～2.0 Gy，分割次数22～25次，放射性脊髓炎的发生率为0.2%。若总照射剂量降低到40 Gy，也并不会导致放射性脊髓炎到零。总照射剂量57～61 Gy，则5年的放射性脊髓炎发生率可达5%(5/5);若总照射剂量达68～73 Gy，5年的放射性脊髓炎可高达50%(50/ 5)。在儿童患者中，脊髓的放射耐受性低于成年人，大约为30～35Gy。其次，化疗药物如甲氨蝶呤(MTX)、顺铂(DDP)、阿糖胞苷(AraC)和长春碱(VLB)等在和放疗联合应用时会增加放射性脊髓炎的产生，目前认为，在这种情况下，脊髓的照射耐受剂量下降10%左右。

在脊髓不同部位，如颈部及胸部脊髓对放射的敏感性基本无差别，但腰部脊髓的放射敏感性似乎略高于胸部脊髓。

在动物实验中如猪、猴和狗等已证实，当脊髓经射线照射后产生严重损伤时，存在明显的容积效应。若脊髓的放射性损伤不严重，如发生率＜5%，也就是说照射剂量没有超过脊髓的耐受剂量，那么脊髓的容积效应不太显著。但若患者需要应用高剂量照射如给予第二次照射时，必须注意脊髓容积效应和耐受性的相互关系，即照射容积的增加会导致脊髓耐受性的下降。

过去，脊髓的再次照射一直被列为禁区。但最近的放射生物学研究的结果显示，脊髓经射线照射后存在较长时间的修复过程，这就为脊髓再次应用较低剂量照射提供了可能性。脊髓的修复过程明显长于小肠等早期反应组织，其T_1/2相当于24小时，也就是说需要24小时才能完成脊髓的亚致死性修复。若不到24小时进行第二次照射，那么，必须调整照射剂量。从动物实验的资料中可以看到，脊髓再次照射的耐受性与首次治疗剂量有关。若首次照射剂量高，则再次照射的耐受剂量就低，再次照射的耐受性随着照射后时间的延长而增加。但是，首次照射的残余性损伤是不可能全部修复的，特别在高剂量照射后更是如此。若以50%为观察参数，在动物实验中，首次和再次照射的总剂量相当于总的脊髓耐受生物剂量(BED)的140%。由于目前关于放射性脊髓炎及其耐受性的研究基本上是来自动物的资料，所以有待于在临床工作中进一步验证。

(三)心脏

1.形态学的改变

(1)壁层心包：壁层心包是照射中最易受到损伤的组织。在放射后，由于脂肪层常被胶原所替代，引起前壁增厚，可以从1 mm增加到7 mm，以致产生心包狭窄。最具特征性的是纤维蛋白渗液，它存在于几乎所有的病例中，甚至造成心包填塞。临床上应与肿瘤的侵犯相鉴别，即使已知由射线引起的心包纤维化，也不能完全排除肿瘤所引起的侵犯。

(2)脏层心包：虽然能引起类似于壁层心包的病变，但对心脏功能影响不大。

(3)心肌：射线对心肌的影响少于心包，其主要的后期反应是弥漫性间质纤维化。纤维化的严重程度与照射剂量相关，特别在纵隔肿瘤受到再次照射或高剂量照射后，心肌纤维化非常严重。由于心肌纤维化常伴有心包炎，因而在临床上会产生更为严重的心脏损伤。心肌纤维化主要发生于左心壁，特别是左心室的前壁和侧壁，后壁较少见。

(4)血管病变：主要发生在年轻患者，如霍奇金病，并且随着生存时间的延长，其危险性越大。在形态上，它和动脉粥样硬化无法鉴别。

2.心脏放射性损伤的临床特点心脏损伤的临床表现主要是放射性心包炎。在放疗期间所产生的心包炎很少出现症状，少数患者可出现一些非特异性的症状如胸痛、发热或心电图异常，但一般不会影响治疗计划。慢性心包炎是心脏放射性损伤的主要后期并发症，可发生在照射后4个月到几年，大多数发生在照射后12个月内。在慢性心包炎的早期，患者可有发热、胸痛及心包摩擦音，心电图上呈现出T波及ST-T改变，QRS电压下降等，部分患者可有心包积液。进一步发展可导致心包大量积液，甚至产生心包填塞。这时需手术治疗。心肌损伤发生率较为少见。心脏的耐受与照射容积密切相关。以纵隔霍奇金病和乳腺癌放疗中的心包炎发生率为例，若大部分心脏受到照射，那么照射总剂量40 Gy时心包炎的发生率为5%;若仅一小部分心脏受到照射，照射总剂量60 Gy才会有5%的心包炎。此外，心脏损伤还与照射某个特殊结构有关，如心耳及冠状动脉的近端部分等均属于射线敏感区域。

关于胸腔正常组织的放射损伤，在第十七章有更详细的描述。

(冯炎)

参考文献

［1］刘泰福主编.现代放射肿瘤学.上海：复旦大学出版社，2001.

［2］Ang KK，Price RE，Stephen LC，et al.The tolerance of primate spinal cord to reirradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1993，25：459～464.

［3］Hall EJ.Radio Biology for the Radiologist.5th ed.New York：Lippincott Williams and Wilkins，2000.

［4］Kocak Z，Evans ES，Zhou SM，et al.Challenges in defining radiation pneumonitis in patiens with lung cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，62：635～638.

［5］Morris DE.Clinical experience with retreatment for palliation.Semin Radiat Oncol，2000，10：210～221.

［6］Schulthess TE，Kun KK，Stephens LC.Radiation response of the central nervous system.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31：1093～1111.

［7］Stewart JR，Fazardo LF，Gillette SM，et al.Radiation injury to the heart.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31：1205～1211.