循证肿瘤放射治疗学的证据来源

第二节　循证肿瘤放射治疗学的证据来源

证据是循证肿瘤治疗学的核心。肿瘤循证治疗的过程就是寻找和应用最佳证据的过程，而这些证据主要来源于以下几个方面。

(一)随机对照研究

按随机对照的原则把研究对象在有完全等同机会的条件下分配到治疗组或对照组中，然后进行相应的治疗，在一致的条件及环境下同步地进行研究和观察疗效，按客观标准对结果进行统计学分析和评价并得出结论。随机对照研究(randomized control trial，RCT)通过随机的方法，使已知的和未知的可能影响结论可靠性的因素在各组间的分布大致相等，而且试验的时间、条件和环境都保持一致，排除了干扰因素，因此，各组间结果的差别只能归因于所研究的治疗方法的不同。RCT在临床治疗药物疗效和治疗方法的比较研究中具有很高的可靠程度，能真实地反映所研究药物和方法的疗效差别。其缺点是在具体实施时有一定的难度，对伦理学的要求更高。

(二)非随机同期对照研究

在非随机同期对照研究(non-randomized concurrent control trial)临床试验中，研究对象接受何种治疗是由主管研究的医生来决定，或是根据患者及其家属的意愿而分组，优点是方便、简单，容易被医生和患者所接受，依从性高。缺点是难以保证各组间结果比较的合理性，治疗组和对照组的临床特征和主要预后因素分布不均，导致研究结果的偏倚。

(三)自身前后的对照研究

同一组患者先后接受两种不同的治疗，以其中一种作为对照，比较两种治疗结果的差别，确定所研究药物的疗效，为自身前后对照研究(before-after study)。由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究药物和安慰剂的反应，具有良好的可比性，可靠性远高于不同病例组的前后对照研究。缺点是每一例的研究时间延长1倍，患者的依从性容易受到影响。在前后两个治疗阶段之间，需要根据第一阶段所用药物半衰期的5～7倍时间停止给药，然后开始第二阶段治疗，目的是使第一阶段的作用不至于影响第二阶段。

(四)交叉对照研究

交叉对照研究(cross-over study)即对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后交换治疗措施，最后将结果进行比较的试验方法。优点是每例患者先后接受治疗组或对照组的治疗，消除了不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚，需要的病例数较少。

(五)历史性对照研究

将现在所研究药物治疗的一组病例结果与既往用其他方法治疗的患有相同疾病者的结果进行对比评价的一种研究方法，称为历史性对照研究(historical control trial)。缺点是特别容易产生偏倚，不能保证两组患者的病情和所研究药物以外的治疗具有可比性。

(六)序贯试验

序贯试验(sequential trial)就是试验样本数并不事先固定，而是每进行一对研究对象的试验后，立即分析，再决定下一步试验，直到可以判断出结果时停止试验。优点是可以避免盲目加大样本而造成浪费，较适合临床工作的特点。缺点是仅适用于单指标的试验。

(七)描述性研究

1.个案报告是对罕见病例进行临床研究的形式，容易产生偏倚，可信度差，但对药物的少见不良反应具有一定价值。

2.病例系列分析数十例以上，结论有局限性，可信度差。

(八)系统评价

系统评价(systematic reviews，SR)又称系统综述、系统评估，指的是应用系统、明确的方法查询、选择和客观评价相关研究，并收集、分析各研究中的数据，以期为解决某一临床问题提供证据的过程。

系统评价本身是一种科学调查研究，有事先经过周密设计的研究方法，其调查对象是一系列相关的原始文献。系统评价通过限制偏倚和随机误差的多种策略，对多个原始研究进行分析、综合。这些策略包括全面检索所有相关文献，继而应用明确的、重复性强的评价指标选择可以利用的文献。随后，对原始文献的实验设计、研究特点进行评价、数据合并，最后对评价结果予以客观的解释。系统评价与传统的文献综述具有明显的区别。

系统评价包括两种类型：定性系统评价和定量系统评价。当原始文献的研究结果被总结但未经统计学合并处理时，这种系统评价称为定性系统评价。如文献的批判性评估(critical review of the literature)，这种方法采用评分表来评价方案设计和分析的质量，获得分数最高的研究方案，其结论最可信。由于这种定性评价方法并不能得到基于统计学处理的结论，因此对期待解决的问题可能得不到明确的答案。但它耗时少，在不能采用定量分析方法时，不失为一个较好的分析方法。定量系统评价最常用的方法是Meta分析法。

Meta分析(Meta analysis)又称荟萃分析、汇总分析，是用统计合并的方法对具有相同研究目的的多个独立研究结果进行比较和综合分析的一种研究方法。Meta分析通过回顾性和观察性地对多个研究结果效应合并，从而变相地增大样本含量，增加结论的统计功效，有助于解决临床分歧。Meta分析的基本步骤如下。

(1)确定Meta分析的研究目的、单个研究报告的入选标准、文献检索方法和所要采取的统计分析方法等。

(2)查找文献。Meta分析所要求的研究报告不仅是发表在期刊上的临床研究论文，还包括那些方法可靠但未被发表的论文。因此，除了在现有的数据库中进行检索外，还需向该研究领域的专家咨询，以获取全面的资料。

(3)按事先确定的统计学方法对各种单个研究结果进行综合分析。

(4)Meta分析所得出的结论必须经灵敏度分析，以明确因果关系的强度。

(5)总结成文。目前有关肿瘤治疗学的系统性评价文章见于各种专业期刊，也可通过电子生物医学文献数据库(MEDLINE)、荷兰医学文摘电子版(EMBase)、Best Evidence以及Cochrane图书馆进行检索。

Meta分析至少存在两个方面的缺点：一是被综合的多项研究其方法很难做到完全一致;二是作Meta分析的研究者不可能控制他人的研究质量，故难以保障其真实性。此外，Meta分析报告所选取的原始研究报告在很大程度上存在出版偏倚(publication bias)，而这种偏倚有时在作具体的Meta分析时很难避免。这是我们在利用Meta分析结论时应当注意的。

(九)临床指南

临床指南(clinical guideline)又称临床指引，是使用系统方法建立起来的对某一特定临床问题处理过程的描述，其作用是帮助医患双方正确地选择诊断和治疗决策，使患者能得到最适当的医疗照顾。如美国NCCN出版的肿瘤诊治临床指南等。

制定临床指南的方法有3种：基于证据的方法(evidence-based method)、基于一致性的方法(consensus method)以及基于专家意见(expert opinion)的方法。采用基于证据的方法制订临床指南无疑是最理想的。基于证据的临床指南就是汇总众多相关的系统评价结论，形成对某一疾病的临床诊治规范，用于指导阶段性的临床行为。但它是一个耗时、费力的过程，就现状而言，一个囊括某一疾病的预防、诊断、治疗、预后到随访各方面的临床指南不可能都有系统性评价作为依据，因此基于一致性的方法也常常被结合到一个大的指南之中。但无论如何，一个好的临床指南应具有正确性、可靠性、可重复性以及临床的可操作性和灵活性，体现出多学科、公开、求证、文件化的特点。此外，临床指南有其时效性，应根据新的研究证据及时修正。

基于一致性的方法是指代表不同观点的专家被邀请参加专题会议，讨论对某一临床问题的临床行为，最终取得一致性意见，形成对所讨论问题进行医疗处理的推荐性意见，以供临床医生参照执行。基于一致性的方法所产生的推荐性意见是一种正式的、结构性指引，当一项临床试验已取得证据，正处于向临床实践过渡阶段，尤其是当结论用于临床尚稍嫌薄弱或出现矛盾时，这种方法显得特别有用。

基于专家意见的临床指南，是针对某一临床问题征求这一领域专家的意见，然后根据专家的建议制订出相应的指引以规范临床行为。专家的意见之所以能作为临床指引，是因为专家有丰富的临床经验，对医学进展甚至对未发表的研究结果的了解，对科学依据的合理解释，在决策过程中能综合各方面的意见，而一旦形成指南，由于专家的权威和号召力，使得患者和下级医生更容易按指南执行诊治计划，从而增加了指南的可行性和有效性。但从系统方法的角度来看，基于专家意见的临床指南是一种非结构性、非正式的指南，主观色彩较浓。如对同一临床问题，即使已有了明确的证据，专家的观点仍然可能存在分歧;专家的偏好在潜意识上影响其对文献的选择。因此，基于专家意见的临床指南，就可能是没有“自觉地、准确地、公正地根据现有的最好证据来决定对每一个患者的治疗选择”，存在着临床决策上的局限性。