肺癌放射治疗的主要分割方法

第一节　肺癌放射治疗的主要分割方法

放疗主要用于局部进展期NSCLC和部分因医源性原因不能接受手术或拒绝手术的Ⅰ、Ⅱ期肺癌。由于局部进展期NSCLC的高远处转移率，单纯的局部放疗可以提高肿瘤的局部控制率和近期生存率，但一般无法提高患者的长期生存率。根据照射方式的不同可分成常规照射和非常规照射两种。

一、常规分割放射治疗

根据放疗开展以来积累的临床实践经验和放射生物学的研究成果，近几十年来，一直沿用Coutard理论作为常规分割(conventional fractionation，CF)的模式。采用每周照射5天，每天1次，每次1.8～2.0 Gy的方法比较符合肿瘤放射生物学的特性，同时有利于正常组织的修复。因此，目前大部分NSCLC的放疗仍采用常规分割的方法。Perez等报道RTOG73-01试验的结果，将551例Ⅲ期和部分Ⅰ、Ⅱ期NSCLC作根治放疗的患者随机分成4个胸部放疗组，包括分段照射40Gy或常规照射40Gy/4周、50Gy/5周和60Gy/6周，检验常规分割条件下不同照射剂量对肿瘤局部控制的影响。结果显示，60 Gy总剂量常规照射组获得最高的治疗反应，总有效率为55%，最低的3年局部失败率为36%，最好的5年生存率达10%，明显高于其他各组。该实验证明，在一定的范围内增加照射剂量可以明显增加肿瘤的局部控制率，而肿瘤局部控制率的提高有利于延长患者的生存期。而且，该实验还证明，如果放疗结束后肿瘤达到完全退缩，则患者的3年生存率比部分退缩者明显增高。因此，该实验实际上确定了在一定的范围内，照射剂量和肿瘤退缩效应呈正比关系的曲线。但是，在超过某个照射剂量后，提高肿瘤退缩的有效空间已经不大，但正常组织损伤的发生率和强度却明显增加。所以常规照射方式达到某个照射总剂量后，不能再有效提高局部的照射剂量。目前，对NSCLC接受常规根治放疗者，将60 Gy常规照射作为胸部放疗的标准剂量(未计算肺的校正因子)。

关于照射野的范围目前各有不同的认识，标准的照射野接受常规40 Gy的前胸和后背相对照射，包括原发灶、同侧肺门和纵隔可见转移淋巴结以及淋巴引流区最易发生转移的亚临床灶。因此，此时的照射野除原发灶外，还应包括全纵隔、同侧肺门和双锁骨上区域，通常还扩大到两侧锁骨上区。然后缩野避开脊髓，对可见肿瘤追加20 Gy的常规照射，结果，可见肿瘤共接受60 Gy的常规照射，而亚临床灶接受40 Gy的照射，脊髓接受40～45 Gy的照射。Hayakawa等对142例患者(其中包括78例Ⅲ期NSCLC)的分析中发现，照射野的大小与生存率之间有很强的相关性。如果照射野＜100 cm²，患者的5年生存率为22%，而照射野＞100 cm²，则5年生存率下降至6%。这里包括两个方面，一方面照射野扩大是由于可见肿瘤的范围扩大;另一方面可能与不必要地扩大亚临床灶的照射范围有关。Hafty等对临床Ⅰ期的研究中，90%的患者接受纵隔的照射，结果5年生存率为21%，而Noordijk等未进行纵隔照射，则5年生存率为16%。因此，对周围型Ⅰ期NSCLC，推荐只照射原发灶，而对于肺门型NSCLC，则应包括肺门和纵隔。

近年来随着化疗药物的进展和放疗、化疗联合应用的广泛开展，除非是最上纵隔淋巴结出现转移，否则一般不照射双锁骨上区域。有人认为，对于上叶肺肿瘤和仅有上纵隔淋巴结转移的患者，纵隔照射野可从锁骨头下缘至隆突下4～5 cm，并不作全纵隔照射。有的研究还显示，对于T4N0的病例，局部肿瘤接受照射后的复发率高达65%，但纵隔和肺门即使不作预防性照射其复发率仅为8%。因此，对于T4N0的患者，可以只照射原发灶和肿瘤侵犯周围组织的部分，而不对肺门和纵隔作预防性照射，以降低正常组织损伤的范围。在决定照射野范围时，如果有条件，可采用PET扫描来帮助确定肿瘤的侵犯和淋巴结转移的范围。

二、非常规分割放射治疗

由于常规分割对于Ⅰ期NSCLC的放疗效果不够理想，因此目前较少单独用于局部进展期NSCLC的照射，需要设计更好的照射方式来满足临床的需要。目前的放射生物学研究的结果认识到，放疗中后期反应组织的损伤和修复比急性反应组织具有更为深远的意义。特别是随着放疗和化疗的联合应用，患者的生存时间有所延长，则预防后期反应组织损伤的迫切性更为突出。由于正常组织对每次小剂量的照射可以耐受，即可以对亚致死性损伤进行修复。肿瘤组织主要对放疗总剂量和照射总时间更为敏感，利用正常组织和肿瘤组织对放射的反应差异，我们设计非常规分割(non-conventional fractionation，NCF)的照射方式来达到保护正常组织，更多地杀灭肿瘤组织的目的。放疗的分割因子包括4个基本要素，分别是每次照射剂量、总剂量、总疗程和分次的时间间隔。改变以上1个或几个要素可以设计出新的照射方式，以达到影响治疗效益的目的。

(一)超分割放射治疗

超分割(hyperfractionation)放疗是基于正常组织和肿瘤组织对射线损伤产生的修复反应不同而设计的。即减少每次照射的剂量，一般为1.1～1.5 Gy，每天照射1次以上，照射间隔时间大于4～6小时，总疗程与常规照射相同或略缩短，而总照射剂量增加，目的是通过提高照射总剂量而提高肿瘤的局部控制率，并不明显增加正常组织的后期反应毒性。但这种照射方式毕竟增加了每周照射剂量，正常组织急性反应的增加和增强不可避免，但一般照射剂量均限制在患者可以耐受的范围之内。

Cox等报道RTOG对Ⅲ期NSCLC进行的超分割照射剂量提升的临床Ⅰ/Ⅱ期试验结果，有助于进一步了解患者的耐受程度和最佳剂量点。采用每次1.2 Gy，每天2次照射的方法，总剂量分别为60.0Gy/50次、64.8Gy/54次、69.6Gy/58次、74.4Gy/62次和79.2Gy/66次。结果显示，采用69.6 Gy/58次的超分割照射与前两组相比，明显提高了肿瘤的局部控制率，而与后两组相比，又明显降低了正常组织的急性反应发生率，再与常规照射(60 Gy/30次)相比，又明显提高了肿瘤的局部控制率。因此，作者推荐在做NSCLC超分割放疗时，采用每次1.2 Gy，每天2次，总剂量69.6 Gy/58次的照射方式。

Jeremic等采用上述RTOG推荐的方案，最近报道了单纯超分割放疗Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC的疗效分析。对临床Ⅰ期NSCLC采用每次1.2Gy，每天2次，总剂量达69.6Gy/58次，照射范围包括原发肿瘤和同侧肺门。49例患者参加试验。结果显示，患者的5年生存率为30%，而无局部复发的5年生存率为55%，优于常规放疗组。此后，又进行了Ⅱ期NSCLC的超分割放疗试验，从1988～1993年，67例Ⅱ期NSCLC患者接受单纯超分割放疗，每次1.2 Gy，每天2次，总剂量69.6 Gy/58次。患者的中位年龄60岁，中位卡氏评分90。结果患者的中位生存期为27个月，5年生存率达到25%。试验资料经多因素分析显示，患者的一般状况、体重减轻状况以及肿瘤的大小是影响预后的主要因素。因为作者选择的是较早期NSCLC，因此仅采用放疗得到较好的疗效是可以理解的，同时也证明了对于较早期的NSCLC，提高局部肿瘤的照射剂量可以提高患者的生存率，超分割放疗可能是一种比常规照射更好的方法。需要进一步研究的是，对于较早期的NSCLC，如采用更新的提高局部剂量的照射方式再辅以适当的全身治疗，也许会得到更好的疗效。

(二)加速超分割放射治疗

加速超分割(accelerated hyperfractionation，AHF)照射方式使每次照射的剂量略低于常规分割剂量，但每天的照射次数增加至2～3次，相隔大于4～6小时，目的是在较短的时间内给予肿瘤组织以较高剂量的照射，从而提高肿瘤的局部控制率。虽然总的照射剂量与常规照射的剂量不变或相应减少，但由于每天照射的剂量较常规照射明显增加，总疗程缩短，生物照射剂量较常规照射增高，因此急性和后期反应组织的损伤必然会增加。

1.连续加速超分割放疗此种方法是在加速超分割的基础上再加上每周7天连续放疗来缩短放疗的总时间。Saunders等于1997年报道连续加速超分割试验的临床结果。患者为Ⅰ～Ⅲ期NSCLC，其中30%为Ⅰ期NSCLC，每天照射3次，每次1.5 Gy，照射范围仅限于可见肿瘤和转移的纵隔、肺门淋巴结，总剂量54 Gy/36次，连续12天照射结束。结果与常规(60 Gy/30次，6周完成)相比，肿瘤局部控制率从15%提高到23%，2年生存率从24%提高到37%。但是正如前述，这种连续加速超分割方法可以引起急性和后期正常组织的严重反应。试验中Ⅲ级急性食管炎与常规照射相比，从3%增加到19%，因后期放射性肺炎和肺纤维化需入院治疗的患者从4%增加到16%。为此，Saunders等于2002年报道采用改良的方法，即每次1.5 Gy，每天3次，总剂量为54 Gy。但周六、周日休息，照射方法不变，照射总时间延长到16～19天。虽然此种方法对提高肿瘤局部控制率和近期生存率有较明显的帮助，但严重的不良反应往往限制了它在临床上的应用，并且其实际的疗效价值有待大样本临床随机实验加以确定。

2.加速超分割放疗即每次1.1 Gy，每天3次(照射间隔大于6小时)，每周照射5天，总剂量为79.2 Gy/72次，4.8周完成。每天早、晚各一次照射“大野”(包括原发肿瘤、同侧肺门、纵隔转移淋巴结和淋巴引流区)，中午为一次“小野”(仅照可见肿瘤，包括原发肿瘤、同侧肺门和纵隔转移淋巴结)。

3.加速超分割分段放疗即每次1.6 Gy，每天2次(照射间隔大于6小时)，每周照射5天，第1疗程为38.4Gy/24次，2.4周完成。休息2周后，缩野并再采用第1疗程方法，加量25.6～28.8 Gy/16～18次，1.6～1.8周完成。总的照射剂量为64.0～67.2 Gy/40～42次，6～6.2周。此种方法在肺部照射是否可行，或是否要修改照射剂量有待临床进一步验证。

4.后期加速超分割放疗大野照射用常规放疗，如每次2 Gy，每天1次，每周5次，总量为40～42 Gy/20～21次，4～4.2周完成。后缩野仅照可见肿瘤，每天2次，每次1.4 Gy，共2周，照射总剂量为68～70 Gy/40～41次，6～6.2周完成。

5.递量加速超分割放疗第1、2周每次1.2 Gy，每天2次(间隔6小时)，每周照射5天，照射范围包括可见肿瘤和亚临床病灶。第3、4、5周每次分别为1.3 Gy、1.4 Gy、1.5 Gy，每天2次，每周照射5天，总剂量为66Gy/50次，5周完成，照射野仅包括可见肿瘤及周边1.0～1.5 cm正常组织。

6.加速分割放疗(accelerated fractionation，AF)每天照射1次以上，每次剂量同常规剂量(1.8～2.0 Gy)，每周照射5天，或每周7天连续照射，总剂量低于常规剂量，总疗程短于常规时间。如每次2Gy，每天2次(间隔6小时)，总剂量为40Gy/20次，2周完成，仅照射可见肿瘤。在短疗程中给予高剂量照射，患者反应大，一般较少应用。

(三)其他非常规放射治疗

1.分段放疗分段放疗如采用常规分割的方法，则延长了放疗的总时间。Cox等(1993年)分析了3个RTOG试验共1 244例患者的结果指出，延长照射总时间降低了肿瘤的局部控制率，同时也降低了患者的生存期。但是也有作者指出，分段放疗也有它积极的一面，比如通过分段治疗可以重新分期，对于体弱者可作为姑息性放疗的一种手段。

意大利Donato等设计了一种分段照射的方法，主要是针对晚期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC的姑息治疗。首先在第1周给予可见肿瘤5次照射，每次4 Gy，总剂量为20 Gy/5次。如果照射有效且患者可以耐受，1个月后再按同样方法照射1个疗程。55例患者接受这种方法治疗，其中19例患者肿瘤明显退缩，达到PR，再接受第2疗程的放疗，总剂量为40Gy/10次，6周完成。结果接受一个疗程放疗患者(36例)的1年生存率为33%，2年生存率为零;而接受两个疗程放疗的患者(19例)的1年生存率为52%，2年生存率为21%，其中17例(89%)呼吸困难明显好转，14例(82%)咳嗽症状消失。该实验对晚期NSCLC的姑息放疗提供了一种方法，帮助选择放疗敏感的患者，先给患者一次较大分割剂量但次数较少的放疗，观察肿瘤对放疗的反应。如果肿瘤无明显退缩，提示疗效不佳;如果肿瘤出现较明显的退缩，则再进行第2疗程放疗可能取得较好的肿瘤局部控制疗效。

2.姑息治疗Nguyen等对ⅡB～ⅢB期NSCLC 54例进行预分类，采用分别对待的方法。其中一般情况较差的(卡氏评分＜70，体重在2个月内减少5%)进行快速照射，每次3 Gy，总剂量为45 Gy/15次;而一般情况较好的则采用常规照射60 Gy/30次。结果前组患者的肿瘤退缩总有效率为60%，其中完全退缩率20%，2年生存率为13%，而5年肿瘤局部控制率为42%，无远处转移率为54%。该研究显示，对于一般情况比较差的NSCLC，可以采用快速照射的方法进行姑息治疗，也可以达到减轻症状、延长生存及减轻医疗负担的目的。