非小细胞肺癌放射治疗的优化

第五节　非小细胞肺癌放射治疗的优化

在过去几十年里，运用高能X线，按照常规胸部照射(60 Gy/30次)的标准方法，对NSCLC的放疗(或者联合化疗)所得到的肿瘤局部控制率一直徘徊在20%左右。究其原因，主要有3个：①缺少敏感性和特异性均较高的影像学成像系统来准确定位肿瘤的范围和肿瘤的大小，常造成肿瘤照射靶区的不精确，带有较大的盲目性，使肿瘤的漏照、边缘照射以及盲目扩大照射野等现象发生率较高。②缺少对肿瘤进行精确治疗所需要的放疗设备，无法将射线正确定位在肿瘤上，也无法使周围正常组织的受照剂量减少到最低限度。特别是对肿瘤均匀正确照射的软件开发以及肺部肿瘤的运动跟踪技术相对滞后，限制了肿瘤照射剂量的进一步提高。③对原发性肺癌放射生物学的特点，特别是肿瘤生长、放射损伤和修复等特点，了解不足。由于以上主要原因的阻碍，在周围正常组织耐受的条件下，不能给予肿瘤组织足够大的精确照射剂量，也无法打破传统的照射模式而最终明显提高肿瘤的局部控制率。

近期的三维适形放疗和调强放疗的研究资料显示，对于直径＞3 cm的肿瘤，给予比常规照射剂量(60Gy/30次)高于50%的照射，即常规照射90Gy以上，可以将肿瘤的局部控制率提高到80%以上。因此，只有对上述3个主要原因进行改革，才能安全地提高肿瘤的局部照射剂量，从而达到提高肿瘤局部控制的目的。

一、提高肿瘤和转移淋巴结的成像质量

运用核磁共振成像(MRI)技术和正电子发射断层扫描(PET)技术与传统CT检查相比较，可以明显提高肿瘤的局部检出率以及肿瘤形态勾画的正确性。近年发展的CT/PET可以提供更精确的肿瘤解剖定位。Gould等对40个研究报告中450例肺部实性结节和块影的研究证明，PET对恶性肿瘤(直径为7～40 mm)的检出敏感率为94%，特异性为86%。运用PET扫描可以进一步确定纵隔淋巴结的转移和远处转移的情况，胸部CT检查的敏感性和特异性分别为61%和79%，而PET检查的敏感性和特异性分别为85%和90%。在运用常规检查(包括胸部CT、脑部CT、腹部B超、放射性核素骨扫描等)已决定手术的NSCLC患者中，应用PET检查可以发现其中大约10%～15%的患者已存在远处转移。此外，有研究指出，PET检查对骨转移的检出率与骨放射性核素扫描的检出率基本一致，但是在特异性方面比后者明显为高。但是，PET检查的假阳性率仍高过10%～15%，特别在脑部检查中，由于脑组织对18氟-脱氧葡萄糖的摄取率本身较高，因此有可能遗漏较小的转移病灶。因此，在临床上确定临床分期和远处转移时仍应持谨慎的态度。

如果将计算机体层扫描(CT)看作是胸腔解剖学结构重现的话，FDG-PET检查则是显示功能性图像的最好工具。应用PET-CT将对放疗提供革命性的改革，使放疗在精确性方面取得突破性进展。主要表现在以下两个方面。

(一)利用PET检查选择根治性放射治疗患者

对于临床上经常规检查(胸部CT、脑部CT、腹部B超以及放射性核素骨扫描等)发现的不能手术的ⅢA期或ⅢB期患者，大多数计划采用根治性放疗的治疗方法。但是，依靠上述传统的诊断方式，难免有一些微小的远处转移灶由于检查设备自身检出率的限制而不能被检测出来。利用PET检查，可以使临床分期的正确性进一步提高。Mac Manus等最近报道，利用PET检查在Ⅰ期NSCLC患者中可检测到7.5%已出现远处转移，在Ⅱ期患者中检出远处发生转移者为18%，Ⅲ期患者中为24%(P=0.016)。表明通过PET检查在临床上有意义地将各期已发生远处转移的患者挑选出来，从而避免这部分患者接受根治性放疗。他们统计了153例准备进行根治性放疗的患者，结果经PET检查，30%患者因发现远处转移和(或)局部疾病进展被迫放弃了根治性放疗计划。在Hellwig等的多中心研究中同样发现，早期NSCLC患者中经PET检查发现有远处转移者占12%，以致有18%患者的治疗方案被迫进行了修改。因此，利用PET检查进行病期分类的直接好处是在更准确的基础上将可以接受根治性放疗的患者挑选出来，从而避免一些已经发生远处转移而没有检测到的患者混杂其中，使临床研究的入组患者的病期更准确，得到的结论也更准确。从这个意义上讲，利用PET分期可改善患者接受放疗的生存率。

(二)PET-CT融合技术在治疗计划中的应用

到目前为止，我们对放疗靶体积的勾画图像是基于传统的CT图像知识。在过去，将纵隔肿大淋巴结直径＞1 cm的往往被确定为转移淋巴结，并给予不适当的照射，同时扩大了照射野的容积。通常运用CT检查不能清楚区分肿瘤和肺不张的边界，因此在勾画靶区时，常常不能达到精确的勾画。所以不难理解，对于同样的患者，不同的放疗医生在勾画靶区时往往会得到不同的靶区图形和体积。如果在运用CT检查的基础上加用PET检查，对于肺不张的患者，在不同放疗医生勾画靶区时可以减少盲目性，而能达到基本的一致，这在外科手术的标本测量上可以得到明确的证实。因此运用CT加PET检查，可以使勾画靶区的准确性较单一CT图像更为精确，同时使不同放疗医生对靶区的勾画更为一致。由于CT-PET融合技术给出的肿瘤图像更接近于实际的肿瘤和转移范围，因此，以此为根据勾画照射靶区必将成为今后的常规方法。

Ruysscher等最近对应用PET-CT图像进行三维适形放疗计划和常规CT图像的放疗计划进行了比较，设定两个计划分别接受60 Gy/30次的照射，同时设定对肺、食管和脊髓的最大耐受量，在此基础上推算出预期的肿瘤局部控制率。结果显示，运用PET-CT设计的治疗计划，食管V₅₅受照体积、平均食管受照剂量以及食管最大受照剂量均比采用CT设计的放疗计划明显下降，肺V₂₀受照体积和平均肺受照剂量也比CT的设计明显下降。假定两个设计方案对肺、食管和脊髓的耐受量处在同一水平，则肿瘤受照剂量可从CT计划的(55.2±2.0)Gy上升至PET-CT计划的(68.9±3.3)Gy(P=0.002)，则相应预计肿瘤局部控制率从6.3%±1.5%上升至24.0%±5.6%(P=0.01)。因此，作者认为，采用PET-CT模拟进行三维适形放疗的设计，可以比CT设计提高肿瘤的照射剂量，从而提高了肿瘤的局部控制率。Fuss等统计，应用PET-CT图像改变CT图像勾画的靶区者占23.5%(8/34例)，主要为肿瘤伴肺不张和肺局部纤维化的患者。因此对于伴有肺不张或已经放疗局部复发的患者，通过PET-CT图像来勾画靶区更加精确，应该认为是必不可少的手段。

(三)应用PET检查来预示放射治疗后肿瘤的局部控制情况

FDG的代谢可指示局部肿瘤的活性和生长情况，那么，放疗后FDG的代谢检测与治疗前比较，同样可以用来预测治疗的疗效以及肿瘤局部控制的情况。Borst等最近统计了51例不能手术而接受根治性放疗的NSCLC患者，经PET检查测得患者放疗前肿瘤标准摄取值(SUV)平均为15。以平均值为界线，将患者治疗前SUV值＜15为一组，≥15为另一组，比较两组的总生存率、肿瘤别生存率和无瘤生存率。结果表明两组有非常显著的差异(P＜0.001，P＜0.001，P=0.01)，治疗前SUV值＜15的患者接受放疗的疗效明显优于SUV值≥15的患者。同时单因素和多因素分析显示，放疗前肿瘤SUV值的大小是一个独立的预后因素。因此，作者认为，放疗前通过FDG-PET检查来测量肿瘤的SUV值，可以提高疗效的预测能力，同时也为患者选择放疗的方案提供了一个有力的依据。

同时，放疗后FDG-PET检查也可能作为肿瘤局部控制的预测因子。Nakayama等报道，他们选择NSCLC根治性放疗后4周作PET检查来研究肿瘤的局部控制率，因为＜4周可能放疗的疗效还不能完全表现出来，而＞4周又可能加入其他的治疗(如化疗)而干扰了放疗疗效的评价。作者采用PET-CT图像的SUV值和残存肿瘤的实测来评估放疗的疗效。治疗后FDG-PET结果阴性者定义为无肿瘤对18FDG的摄取或其摄取率与纵隔的摄取率一致，后者的SUV值＜2.0;阳性者则残留肿瘤的SUV值≥2.0。通过33个照射部位的测定，结果16个部位18FDG摄取阴性。17个阳性，在18FDG摄取阴性患者中，其1、2年肿瘤局部控制率分别为87%和76%;而在阳性患者中，则分别为50%和38%。显示放疗后PET-CT检查肿瘤部位SUV值阴性者的肿瘤局部控制率明显优于阳性者(P=0.01)。因此作者认为，对于接受根治性放疗的患者，治疗结束后4周进行PET-CT检查，如果18FDG摄取阴性者，预计可以获得较高的肿瘤局部控制率。

不过在进行放疗计划的设计中，PET检查目前在技术上还有一些问题有待解决。这些问题包括：①正常组织和肿瘤组织之间对FDG摄取上的不确定性;②局部感染和炎症的影响;③肿瘤FDG代谢高活跃区与邻近正常组织低活跃区过渡区信号范围的确定;④大结构边缘或小结构的部分容积效应;⑤器官和结构运动而引起的边缘低SUV值区的确定。

应该了解到，CT扫描获得的图像是呼吸周期瞬间胸部结构的图像，而PET扫描获得的图像是经过30分钟以上摄取FDG各器官的平均值，已经过了多次呼吸周期。因此，PET图像的边缘常是模糊的，而CT图像的边缘较为锐利。所以，在缺乏呼吸门控技术设计放疗计划时，将此模糊扩大的图像勾画出来的靶区更适合作为治疗的靶区。那么，对于勾画肿瘤靶区来讲，究竟边缘多少SUV值代表肿瘤的实际大小呢?这是目前研究的课题。一般认为，SUV值＞2.5为肿瘤组织，而＜2.5为正常组织。但是应注意，由于局部的容积效应，肿瘤运动的边缘及部分对FDG摄取较少的淋巴结也可能存在较低的SUV值;肿瘤中央的坏死部分也可能存在较低的SUV值。SUV值测定的绝对值决定于扫描的技术，包括读取时间、血糖水平以及扫描机器的灵敏度。因此，获得一个相对准确的PET图像，不但决定于放射性核素医生的操作水平和经验，在对获取的图像做解读和勾画靶区的过程中，也决定于临床放疗医生的认识和水平。对于相对运动较小的靶区，则勾画过程相对容易些，而对于运动较大肿瘤靶区的勾画，应多参考各种影像学检查的图像，并应参考肿瘤运动的规律，必要时可根据透视荧光屏来勾画靶区。

最后，应该提到的是，对于不同的患者及不同的病期和病变范围，目前没有一个“黄金标准”和理想的PTV，因为目前无法获得当时肿瘤的精确边界，也无法按PET-CT融合图像得到肿瘤的精确边界。放疗医生只有不断努力，积累经验，才能在PET-CT技术提供的资料上获得更好的治疗效果。

二、提高肿瘤照射的精确性

可以从以下3个方面来达到，即患者的体位固定、照射靶区的适形和肿瘤运动的控制。

1.患者的体位固定患者的体位固定较为简单，但也不容易做好。胸部照射的体位固定常使用真空垫来完成。注意最好将真空垫的位置从头至大腿上部固定，这样的体位固定效果较好。患者一般采用仰卧位，头部上仰，双手根据射野的方向或置两侧，或环抱放额前。如果射野由背部进入，则尽量使背部的真空垫厚度减薄，因为真空垫及其内颗粒由塑料制成，减低厚度可减少散射线对背部皮肤的伤害。

2.照射靶区的适形照射靶区的适形需要相关仪器的进一步提高来完成。通过CT/ MRI和PET技术可以改善肿瘤靶区的确定，从而使勾画的肿瘤生物学靶区更为精确，重要脏器的受照容积和剂量进一步减少，因而允许照射剂量进一步提高。同时，需要更新放疗计划系统(TPS)和先进的计算机技术，将CT、MRI和PET的诊断影像资料融合进TPS，从而产生适合每一个患者的治疗体位和计划。更新的治疗计划系统应该包含以下多个方面的考虑，例如对低密度肺组织由于光子穿透的增加而进行的校正，正常肺组织和肿瘤交界处剂量的分布，射线能量的选择，肿瘤靶区设计和描述语言的标准化，影像显示的肿瘤外缘亚临床病灶的确定，肿瘤以及周围脏器的运动，患者摆位误差，以及射线的几何图形如何更适合于靶区的形状等。而目前最新的TPS可以满足上述的要求，从而提供更准确的剂量-容积直方图(dose-volume histogram，DVH)，用图示的方法来显示靶区和周围重要脏器照射的容积和剂量。

应该再一次强调，在进行肿瘤靶区的勾画时，选择合理的靶区是关系预后的重要因素。特别是设想将照射剂量提高的情况下，如果勾画靶区时既要考虑可见肿瘤，又要考虑潜在的亚临床病灶，使靶区的容积明显扩大，最后可能无法耐受高剂量的照射，结果又回到了传统的照射状态。近年的临床资料显示，勾画靶区时一些不必要的潜在亚临床病灶区域可以省去，因为在这些区域出现失败的概率仅为3%～4%。事实上，即使利用三维适形放疗和IMRT技术，在所有的设计计划中，也不可能包括所有潜在的亚临床病灶。最后需要指出的是，对NSCLC采用IMRT技术目前仍处于初期阶段，虽然从理论上讲，与三维适形放疗计划比较，前者可以使肿瘤达到更高的受照剂量以及对正常肺组织和食管降到最低的照射剂量。但是，目前还没有足够的资料可以证明，采用IMRT照射方式较三维适形放疗可进一步改善预后，也许需要发展功能性影像学，根据肿瘤内部细胞生长的不均匀性通过调强放疗能达到预期的目标。此外除了FDG-PET，其他功能性放射性核素标记的PET检查同样可以确定肿瘤内部乏氧区域和生长活跃的区域，并通过调强放疗来达到真正意义上的生物学放疗的目的。

3.肿瘤运动的控制人体解剖的位置和生理的改变随时间而变化，实质性肿块同样在放疗的不同时间而出现瞬时的运动特征。在目前影像引导的年代，随着时间的改变而出现的肿瘤和相邻组织改变的图像技术也已日臻成熟。在肺部，肿瘤和临近肺组织的运动主要由呼吸运动引起，它也影响到胸部、腹部甚至盆腔其他脏器的运动，这些运动无疑会影响放疗计划的设计和实施。首先，在影像方面，因为CT或MRI扫描图像仅是代表某一运动瞬时器官的位置和图像，它不能与真实运动中的肿瘤和正常组织的位置、形状和体积适时匹配，导致在照射野设计及照射过程中几何形状上因运动而造成的潜在不匹配。其次，在设计照射计划方面，如果考虑肿瘤运动的存在，同时考虑到在整个照射时间不能使肿瘤因运动而漏照，则必须扩大安全的照射边界，而扩大安全边界必然导致正常组织照射容积的增加，从而增加了照射毒性，反过来限制了照射剂量的提高。最后，肿瘤在受照时间内的运动可以引起设计计划外的过多或不足的照射区域，特别对IMRT，引起的过多或不足照射的现象可能更为明显。

目前，有两种方法可以用来适应呼吸运动，从而提高放射的准确性，一种是采用呼吸门控技术放疗，另一种是四维肿瘤运动轨迹放疗。

(1)呼吸门控技术：实际上就是在影像检查和照射过程中，将呼吸和放疗和谐合成的一种方法，获得的影像可以前瞻性地设定在呼吸周期的某一时相，也可以反向采用已进行的在呼吸某一时期获得的影像。这种技术目前已在国内外一些单位成功地应用，临床验证的初步结果令人满意。

(2)四维放疗：可定义为在影像获取、放疗计划设计以及放疗过程中考虑解剖位置的瞬时改变而进行的精确适时适形放疗。首先应该获得在呼吸运动周期各连续时期的CT图像，然后根据呼吸运动不同时期的CT图像设计照射的范围和计划，最后根据设计的计划在每一个呼吸周期内按照不同时相的几何图像给予连续的照射。

三、放射生物学的再研究和再认识

许多三维适形放疗的临床试验显示，肺部可以安全地给予高达100 Gy的照射剂量，而不会造成严重的并发症，结果改善了肿瘤预期的局部控制率。而肿瘤的局部控制率又与肿瘤的大小直接相关。剂量反应曲线显示，如果要达到3年50%预期肿瘤局部控制率，则需要常规放疗(每次2 Gy)84.5 Gy的生物照射剂量;而要达到80%的肿瘤局部控制率，则需要100 Gy的照射。但是，常规照射100 Gy的剂量，则需要延长照射的时间，而延长照射时间，就必定会增加肿瘤再增殖比例。从理论上计算，如果照射时间每延长1天，则可能丧失1.6%的预期肿瘤局部控制率。而将照射时间缩短1周，则预期肿瘤局部控制率可增加11%。因此，要达到高剂量的照射，同时缩短照射的时间，唯一的方法是增加每天照射的剂量。这种放射生物学理论上的进步已在周围型早期肺癌的立体定向放疗中得到了应用，采用先进的多野排列，控制呼吸运动和采用呼吸门控技术，给予45 Gy/3次照射或60 Gy/10次照射，使1～3年的肿瘤局部控制率从67%提高到100%，而未发现有3级以上严重的正常组织并发症。

最后，应用正常组织生物保护剂以减少照射毒性的方法值得在此一提，这些药物包括Ethyol以及KGF等，或者通过生物靶向治疗特异性地去消灭肿瘤细胞，这样既减少了肿瘤体积，缩小了照射范围，同时也可能以相同的照射剂量达到更高的肿瘤局部控制率。目前应用的生物靶向药物包括艾比特思、易瑞沙、Cox-2抑制剂和FTI等。生物制剂和放疗的联合治疗，也许是今后值得研究的课题。