放射治疗和化学治疗的联合治疗

第一节　放射治疗和化学治疗的联合治疗

一、序贯疗法

目前至少有10个临床随机试验的结果可用来评价序贯放疗、化疗与单纯放疗对局部进展期NSCLC的疗效，其中大部分的试验结果显示，序贯放疗、化疗的疗效优于单纯放疗。序贯放疗、化疗的程序一般采用先化疗，再放疗。对局部晚期NSCLC，先杀灭远处可能的亚临床转移灶，同时可使局部肿瘤缩小，减少放疗的照射容积，从而减少正常组织的损伤。

序贯放疗、化疗的意义：①通过放疗和化疗的分时进行，可以观察每一种治疗的单独疗效，同时给予患者在前次治疗后一个充分恢复的过程。②NSCLC治疗失败的主要原因包括局部复发和远处转移。因此，采用局部放疗和全身化疗的方法，理论上既能提高局部放疗的疗效，又能控制全身可能的亚临床病灶的发展。

1990年，Dillman等(CALGB 8433)首先发表了对不能手术切除的局部进展期NSCLC进行序贯放疗、化疗和单纯放疗疗效比较的Ⅲ期临床试验。155例NSCLC(ⅢA期或ⅢB期)，Karnofsky身体状况评分(KPS)＞70，3个月内体重丧失≤5%者随机分成序贯放疗、化疗组和单纯放疗组。前者首先接受长春碱(每周5 mg/m²，连续5周)和顺铂(100 mg/m²，第1、5周)化疗，接着接受60Gy常规胸腔照射;后者单纯接受60Gy常规胸腔照射。两组的总有效率分别为56%和43%，两组的中位生存期分别为13.8个月和9.7个月(P=0.07);长期随访显示，序贯放疗、化疗组的5年生存率为19%，7年生存率为13%，而单纯放疗组分别为7%和6%。由此首次证明，对不能手术切除的Ⅲ期NSCLC，序贯放疗、化疗的长期生存疗效明显优于单纯放疗者。

其后，Sause等(RTOG 88-08)进行了另一个临床Ⅲ期试验，比较诱导化疗后再放疗与单纯常规放疗或单纯超分割放疗的疗效。490例不能手术切除的NSCLC(Ⅱ、ⅢA、ⅢB期)，KPS＞60，体重减轻≤5%者随机分成3个组：第1组为序贯放疗、化疗组，诱导化疗采用长春碱(每周5mg/m²，连续5周)，顺铂(100mg/m²，第1、29天)，第50天开始接受60Gy常规分割照射;第2组为单纯放疗组，接受常规分割照射60 Gy;第3组为单纯超分割放疗组，照射方法为每次1.2Gy，每天2次，总剂量69.6Gy/58次。其结果显示，序贯放疗、化疗组的中位生存期为13.8个月，5年生存率为8%，而单纯常规放疗组和单纯超分割放疗组的中位生存期分别为11.4个月和12.3个月，5年生存率分别为5%和6%。由此表明序贯放疗、化疗组的5年生存率优于单纯常规放疗和超分割放疗(P=0.03)。

Le Chevalier等也有一个大型的临床Ⅲ期试验报告，试验对象为Ⅲ期不能手术的鳞癌和大细胞癌。该试验提高了放疗的剂量和化疗的强度，比较序贯放疗、化疗与单纯放疗的疗效。序贯放疗、化疗组先接受3个疗程长春酰胺、洛莫司汀、顺铂和环磷酰胺的诱导化疗，再接受65 Gy胸腔内常规放疗;单纯放疗组接受65 Gy的常规放疗。其结果再一次证实，序贯放疗、化疗的疗效优于单纯放疗组。前者2年生存率为21%，而后者为14%(P=0.02);前者比后者提高了2个月的中位生存期;同时，前者的远处转移率明显低于单纯放疗组(P＜0.001)。但是，两组的1年肿瘤局部控制率较低，分别为17%和15%，并且没有明显的差异。从以上3个临床Ⅲ期试验的分析结果可以得出结论，对Ⅲ期NSCLC，序贯放疗、化疗的疗效优于单纯放疗。序贯放疗、化疗的治疗模式中由于化疗的作用，抑制了肿瘤远处转移的发生或推迟了远处转移发生的时间，从而提高了患者的长期生存时间。但化疗和放疗在序贯疗法中是两个相互独立的治疗手段，因此对局部肿瘤没有形成明显的疗效放大作用。

在20世纪90年代，曾有3个Meta分析报告相继发表，进一步比较了序贯放疗、化疗与单纯放疗的疗效。Marino等1995年分析了14个临床Ⅲ期试验，包括1 887例Ⅲ期NSCLC，目的是比较铂类为基础的化疗和放疗相结合的序贯疗法与不含铂类的化疗和放疗相结合的疗效。分析结果显示，以铂类为基础的化疗方案参与的序贯放疗、化疗组的2年死亡率较单纯放疗组减少了30%，而不含铂类的序贯放疗、化疗组的2年死亡率较单纯放疗组减少了18%，结论是含铂类的化疗疗效优于不含铂类的化疗。Stewart和Pignon发表的Meta分析包括了52个已发表的随机试验结果，包含9 387例患者，其结果同样得出序贯放疗、化疗优于单纯放疗的结论，前者2年生存率较后者提高了4%。Pritchard等的Meta分析包含了14个随机试验及2 589例患者，其结果表明，序贯放疗、化疗与单纯放疗相比，前者3年死亡的相关因子为0.83，也就是预示前者平均获得比后者多2个月的生存时间。

那么，在序贯放疗、化疗治疗中增加化疗的强度是否可提高患者的生存率，Cullen等报道了他们设计的临床Ⅲ期试验的结果。446例Ⅲ期NSCLC随机分成2组：第1组接受4个疗程MIC(丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂)联合方案化疗，接着接受常规放疗60Gy;第2组接受单纯常规放疗60 Gy。结果表明前组的中位生存期为11.7个月，而后组为9.7个月，3年生存率分别为12%和8%。并且，以顺铂为基础的化疗改善了患者的生存质量。类似的临床试验报道近年较多。例如，有的试验将MVP(丝裂霉素、长春酰胺、顺铂)三药联合作诱导化疗，也有将MVP方案中顺铂加倍量作诱导化疗，也有应用异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷(足叶乙苷)作诱导化疗。大多数先化疗2个疗程，然后接受胸部常规放疗60 Gy。尽管化疗方案很多，但患者的中位生存期几乎一致，仍维持在12.5～17个月不等。与90年代初CALGB 8433采用双药诱导化疗的研究结果(13.2个月)相比，疗效并未得到明显的提高。可能提高化疗的强度增加了重要脏器的不良反应，抵消了前者带来的部分疗效。

20世纪90年代后，临床新药的开发和应用日臻成熟。因此，大部分序贯治疗试验的化疗方案采用新药和铂类药物的联合，进行了大量的临床Ⅰ、Ⅱ期试验，但参加试验的病例数较少。例如，Viallet等应用长春瑞滨(诺维本)和顺铂作诱导化疗(42例)，Yang等应用吉西他滨和顺铂作诱导化疗(27例)，Bhatia等采用紫杉醇(泰素)和顺铂作诱导化疗(25例)，2～3个疗程化疗后，接着进行常规放疗60 Gy/30次。结果以上3个实验采用新药诱导化疗后即时有效率基本相似(61%～74%)，而三者的中位生存期也无明显差异(12～12.2个月)。与以上讨论的早期化疗药物相比，并未显示新药诱导对生存率的提高有明显的优势。因此这些研究不仅需要不断补充病例，更需要设计临床Ⅲ期试验来得出更准确的结论。

既然以上序贯放疗、化疗试验中增加化疗的强度并未改善患者的中位生存期，那么，提高放疗的强度，设想通过提高肿瘤的局部控制率来提高患者的生存期。为此，复旦大学附属肿瘤医院曾在20世纪90年代设计了一系列提高放疗强度的临床Ⅰ、Ⅱ期试验。

第1个试验为超分割放疗和化疗的序贯疗法。96例NSCLC(1986～1989年)接受超分割放疗，其中Ⅰ、Ⅱ期31例，ⅢA期41例，ⅣB期24例。每次0.72～1.9 Gy，每天照射2次，间隔≥6小时，总剂量50～71 Gy/30～70天。化疗采用COF(环磷酰胺、长春碱、氟尿嘧啶)或COMC(环磷酰胺、长春碱、丝裂霉素、亚硝脲)。主要的并发症是放射性肺炎，发生率为6%。结果显示，1、2、4年肿瘤局部控制率分别为66%、39%和16%，1、2、4年无远处转移率分别为78%、58%和42%，1、2、4年总生存率为62%、32%和14%。与本院常规放疗NSCLC的历史资料(1984～1985年，76例1、2、4年生存率分别为44%、16%和8%)相比，超分割放疗和化疗的序贯疗法的生存率优于常规放疗组(P=0.05)。

第2个试验为加速超分割放疗和化疗的序贯疗法。69例Ⅲ期不能手术切除的NSCLC首先接受EP(依托泊苷、顺铂)方案2个疗程，接着进行加速超分割放疗。采用每天照射3次，每次1.1Gy，每次间隔＞4小时。大野范围包括原发灶、转移肺门和(或)纵隔淋巴结以及相应1～2站淋巴引流区;小野仅包括原发灶和转移淋巴结。大野每天照射2次，早、晚各1次，小野每天中午照射1次。可见肿瘤共照射剂量74.3 Gy(72.6～75.9 Gy)/66～69次，33天(29～40天)完成，亚临床灶照射剂量50 Gy(48.4～50.6 Gy)/44～46次，33天(29～40天)完成。结果9例不能耐受而退出试验，60例可评价的患者中，12例达到完全缓解(20%)，36例达到部分缓解(60%)，总有效率为80%。1、2、3年生存率分别为72%、47%和28%，1、2、3年的肿瘤局部控制率分别为71%、44%和29%。急性放射性食管炎1～2级46例(77%)，3级6例(10%);急性放射性肺损伤1～2级10例(17%)，3级5例(8%)。与同期传统序贯放疗、化疗相比，加速超分割放疗明显增加了放射引起的并发症，但在增加肿瘤局部控制率和近期生存率方面仍有较好的疗效。

第3个试验为逐步增量加速超分割放疗和化疗的序贯疗法。首先采用MVP方案(丝裂霉素、长春酰胺、顺铂)或EP方案(依托泊苷、顺铂)化疗1～2个疗程，然后接受逐步增量加速超分割放疗，放疗结束后再化疗3～4个疗程。放疗的方法为：第1、2周，每次1.2 Gy，2次/天，5天/周。第3、4、5周分别为每次1.3 Gy，2次/天;每次1.4 Gy，2次/天;每次1.5 Gy，2次/天。肿瘤病灶的总照射剂量为66 Gy/50次，5周完成。照射范围仅包括原发病灶、纵隔和(或)锁骨上转移淋巴结以及周围1.0～1.5 cm正常组织。第1～3周放疗采用前胸和后背相对照射，第4～5周射野避开脊髓。结果73例患者中有12例未完成预定治疗计划，其中4例不能耐受严重的急性放射反应。61例(其中ⅢA期26例，ⅢB期35例)可评价的病例中原发灶完全缓解6例(10%)，部分缓解42例(69%)，总有效率为79%。锁骨上转移淋巴结完全退缩20/35例(57%)，部分退缩14/35例(40%)，总有效率97%。患者的1、2年肿瘤局部控制率分别为71%和34%，中位局部控制时间21个月(3～46个月);34例出现局部复发，其中32例在照射野内，2例在照射野外。患者1、2年生存率分别为51%和10%，中位生存时间13个月。患者1、2年无远处转移率分别为43%和16%。毒副作用方面，体重下降者20例(33%);KPS评分下降者20例(33%);急性放射性食管炎56/73例(77%)，其中3级为8例;急性放射性肺损伤28/73例(38%)，其中3级为5例;锁骨上区皮肤急性放射反应3级5/73例(7%)。从以上临床Ⅰ、Ⅱ期试验的结果显示，逐步增量加速超分割放疗和化疗的序贯应用能为大多数患者所耐受，并提高了近期疗效和肿瘤的局部控制率。但由于本试验入组的患者大部分为ⅢB期，远处转移发生的概率明显增加，因此无法进一步提高患者2年以上的生存率。

上述序贯放疗、化疗的试验，包括大型临床Ⅲ期试验或Meta分析的报告均证明，对于Ⅲ期不能手术的NSCLC，只要患者的一般状况较好，体重减轻＜5%，则接受序贯放疗、化疗的疗效优于单纯放疗。但是，即使患者的生存时间较单纯放疗有所提高，但提高的幅度仍较小。序贯放疗、化疗试验中的诱导化疗不论采用传统的还是两种新药或多种药物的联合化疗，放疗的强度也尽可能提高，但患者的中位生存期几乎维持在12～14个月。其原因一方面与化疗药物和放疗的有效率有关，另一方面与患者对放疗、化疗毒性的耐受性有关。

值得提出的是，对于一些特殊的病例如老年患者，序贯放疗、化疗的应用应该谨慎。例如，复旦大学附属肿瘤医院曾对88例75岁以上无远处转移的NSCLC进行单纯放疗和序贯放疗、化疗的患者进行了回顾性分析。其中，单纯放疗组64例(Ⅰ期3例、Ⅱ期7例、ⅢA期33例、ⅢB期21例)，接受中位剂量66.6 Gy(20.0～71.2 Gy)照射;序贯放疗、化疗组24例(Ⅱ期4例、ⅢA期6例、ⅢB期14例)，接受中位剂量59.8 Gy(18.0～77.0 Gy)照射，并以顺铂为基础联合化疗，中位2疗程(1～6疗程)。结果显示，单纯放疗组的总生存率和肿瘤别生存率与序贯放疗、化疗组相比，两组差异无显著性(均为P＞0.05)，但前者4年生存率和肿瘤别生存率分别为19%和23%，后者无4年生存者。两组的肿瘤别中位生存期分别为27.6个月和21.1个月。副作用比较，序贯放疗、化疗组的骨髓抑制比单纯放疗组明显严重，前者白细胞、血红蛋白和血小板中位值明显低于单纯放疗组(4.2×10⁹/L对5.6×10⁹/L，P＜0.01;111g/L对127g/L，P＜0.05;154×10⁹/L对214×10⁹/L，P＜0.01)。两组的放射性食管炎和放射性肺炎的发生率差异无显著性(均为P＜0.05)。上述回顾性分析的资料再一次提示，不论是接受何种形式治疗，选择患者一定要恰当，否则，不但疗效不会提高，可能还会带来潜在的严重并发症。

同时，在应用化疗药物时注意对肺部的毒性反应。例如，以往的研究发现，吉西他滨与放疗的同时应用对肺组织存在潜在的毒性。因此，常选用序贯疗法，推荐在末次吉西他滨应用后4周再作序贯放疗。

因此，可以认为，依靠目前的化疗药物和传统的放疗手段，序贯放疗、化疗的疗效已达到了一个相对稳定的平台，要想突破这个平台而进一步提高疗效的空间已经不会太大，除非找到新的更有效的药物或改变传统的放疗模式。

二、同步疗法

理论上认为，放疗和化疗的同时进行可以通过相互的协同作用来提高肿瘤的局部控制率，但也明显增加了正常组织的毒性反应，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎和脊髓损伤。美国国家癌症中心的一个试验显示，接受同步放疗和化疗的患者中约26%因严重并发症需入院治疗，中位住院时间为2个月;而单纯化疗患者仅4%需入院治疗。并且，经过单纯化疗而使肿瘤完全退缩患者的肺功能可获得明显改善，但对接受同步放疗、化疗者，即使肿瘤完全消退而其肺功能往往不能获得明显的改善。丹麦的研究显示，同步放疗、化疗达到肿瘤完全退缩者，其中有7%死于放疗、化疗造成的肺部和心脏并发症。多因素分析研究进一步显示，造成肺部并发症增加的主要原因是每次放疗的剂量和方法，以及照射总剂量。例如每天每次给予2.5 Gy照射或超分割照射出现肺部并发症的概率要比常规传统放疗(每次1.8～2.0 Gy)明显升高。因此，在设计同步放疗、化疗的时候，应充分考虑患者的耐受性，需要减少联合化疗的剂量或采用单药化疗，或改变放疗的计划，使正常组织能够耐受并有一个恢复的过程。

基于20世纪90年代对联合序贯放疗、化疗意义的认识和成果，一些大型多中心对同步放疗、化疗的临床Ⅲ期研究已经开展，并已取得初步的结论。这种治疗模式设计的主要根据在于：①某些化疗药物具有放射增敏作用，因此，同时应用可增强局部肿瘤杀灭的效应;②同步放疗、化疗可在治疗的第一时间同时治疗局部肿瘤以及全身可能存在的潜在转移病灶;③缩短治疗总时间，尽量避免序贯放疗、化疗模式中诱导化疗和放疗过程延长而出现的肿瘤细胞再增殖现象。但是，必须强调的是，同步放疗、化疗的毒性反应较大，尽管在设计治疗方案时已经考虑到各种毒性反应，同时在入组条件上，尽量挑选一般状况较好的患者，但在具体实施的过程中，仍有许多患者因无法耐受而退出治疗。

(一)同步放疗、化疗与单纯放疗的疗效比较

同步放疗、化疗的模式包括单药与放疗的同步治疗及联合用药与放疗的同步治疗两种。

1.单药和放疗的同步治疗

(1)铂类与放疗的同步疗法：Schaake-Konning等报道EORTC(1992年)的同步放疗、化疗的临床随机Ⅱ期试验，共有331例不能手术切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者(PS≤2，年龄＜70岁)。目的是比较放疗同时应用不同剂量顺铂和单纯放疗的疗效。试验随机分成3组：第1组为单纯放疗组，采用分段加速放疗方法，即每天照射1次，每次3 Gy，共照射10次。然后休息3周，再接受每天照射1次，每次2.5 Gy，共照射10次。总照射剂量为55 Gy，总治疗时间为7周。第2组为同步放疗、化疗，化疗采用每周放疗的第1天，静脉给予顺铂30 mg/m²。第3组也为同步放疗、化疗组，但在每天放疗前静脉滴注顺铂6 mg/m²。结果显示，3个组的总有效率无明显差异。但顺铂同步联合放疗与单纯放疗相比，改善了患者的总生存率(P=0.04)。特别是第3组，其3年生存率(16%)明显优于单纯放疗组(2%)(P=0.009)。第2组的3年生存率虽然优于单纯放疗组，但无统计学意义。与放疗同步应用的两个组均改善了肿瘤局部控制率(P=0.015)，而且第3组更好(P=0.003)。3个组的远处转移率均无明显差异(P=0.37)。该试验的结果表明，同步放疗、化疗与单纯放疗相比，明显改善了患者的生存率，第2组对肿瘤局部控制率的改善不如第3组好。

但是，也有的临床试验得出的结果与上述不同，认为小剂量应用单药顺铂同步放疗对Ⅲ期患者的生存率没有明显影响。例如Soresi等发现，每周15 mg/m²顺铂静脉滴注，同时常规放疗50 Gy/25次，与单纯放疗相比，在中位生存期或无疾病进展生存率方面均没有明显的差异。同样，Trovo等发现，常规放疗45Gy，同时每天给予顺铂6mg/m²，与单纯放疗相比，两组在局部肿瘤复发率和中位生存期方面也无明显的差异。认为其原因是，低剂量的顺铂并未对全身的亚临床病灶起到杀灭作用。局部进展期NSCLC治疗失败的主要原因是远处转移，低剂量顺铂作为一种放射增敏剂，可能仅对提高肿瘤局部控制率有一定的帮助，因此更适合于早期的NSCLC。应用低剂量卡铂和放疗同步治疗的情况也是一样。Clamon等曾报道一组Ⅲ期临床试验结果，一组每周应用卡铂100 mg/m²，同时常规放疗60 Gy/30次，另一组单纯常规放疗60 Gy/30次。结果两组的肿瘤完全退缩率(CR)分别为18%和10%，但两组总的退缩率(CR+PR)各为58%，即无差异。两组的局部复发率分别为43%和69%。该试验显示低剂量卡铂同步放疗对肿瘤局部控制有一定的疗效，但两组的生存率和中位生存时间无明显差异。

(2)紫杉醇(泰素)与放疗的同步治疗：Rathmann等首先对紫杉醇和放疗同时应用的最佳剂量进行了有益的探索。选择紫杉醇作为该试验的化疗药物的理由是因为紫杉醇单药对NSCLC的疗效较高，同时紫杉醇可使肿瘤细胞分裂停滞在G₂/M期，而这一时期正是细胞对射线的敏感期。因此，在理论上讲两者同时应用应具有明显增强杀灭肿瘤细胞的作用。29例不能手术切除的Ⅱ～ⅢB期NSCLC首先接受2个周期紫杉醇加卡铂化疗，接着常规放疗68 Gy/34次，同时每天给予不同剂量的紫杉醇如15 mg/m²、10 mg/m²和6 mg/m²，以观察毒性反应，观察指标主要为放射性食管炎。最终结果显示，每天给予10 mg/m²或6 mg/m²紫杉醇同步放疗是安全的。

Choy等(1998年)报道了每周应用紫杉醇同步放疗的前瞻性Ⅱ期临床试验的结果，33例不能手术的Ⅲ期NSCLC每周给予紫杉醇60 mg/m²，同时给予常规胸部照射60 Gy/6周。结果显示，总有效率为86%，其中CR10%，PR76%。中位生存时间为20个月。1、2、3年总生存率分别为60.6%、33.3%、18.2%。疾病无进展生存中位时间为10.7个月，疾病无进展1、2、3年生存率分别为39.4%、12.1%、6.1%。毒性作用方面，发生3、4级急性放射性食管炎37%，3、4级急性放射性肺炎12%(其中1例死亡)，3、4级骨髓抑制6%。作者认为，患者能够耐受每周应用紫杉醇同步放疗，生存时间延长，至少与其他方式联合放疗、化疗的疗效相一致。Oral等每天给予紫杉醇16 mg/m²，同时行连续加速超分割放疗，每天照射3次，每次1.5 Gy，连续12天照射，总剂量为54 Gy。结果肿瘤退缩的总有效率为80%。Lau等发现每2周给予紫杉醇40 mg/m²同步放疗，可以引起严重食管炎和照射处皮肤脱皮。因此，采用每2周给予紫杉醇35 mg/m²，同时给予常规放疗每次1.8～2.0 Gy，总剂量61 Gy。结果总有效率为80%，患者中位生存期20个月，3年生存率高达20%。

(3)其他单药与放疗的同步治疗：Takeda等报道了依立替康和放疗同时治疗的初步结果，其中推荐每周应用依立替康45 mg/m²，同时常规放疗60 Gy/30次，可为大多数患者耐受。采用这种方法治疗26例NSCLC，结果总有效率为77%，2年生存率为38.5%。

如上所述，低剂量化疗药物与放疗同步应用前者主要起到了放疗增敏的作用。但是，近年在动物实验研究发现，定期给予低剂量化疗药物可抑制血管的形成。Cheng等最近报道了他们的研究成果。第1组患者单纯接受放疗，第2组患者接受放疗的同时给予常规EP方案(依托泊苷、顺铂)化疗，第3组患者接受放疗的同时每周给予低剂量顺铂或紫杉醇。分别在放疗前、每周放疗中以及放疗后第1、2周和第1、3、6、9个月测定患者周围血中血管内皮生长因子(VEGF)的水平。结果显示，在第3组70%患者在治疗开始后第1～7周血中VEGF值较治疗前持续降低(并且在第1～6周出现有统计学意义的下降)，持续下降直至第15周(分别在第11周与第15周出现有统计学意义的下降)。而在第1组和第2组，VEGF始终未出现有统计学意义的下降。该结果提示，定期小剂量化疗药物与放疗同时应用除了放疗增敏作用外，是否可能还存在抑制VEGF及抑制肿瘤生长的作用。同时，定期小剂量化疗药物抑制VEGF的机制也需进一步阐述。

2.常规化疗与放疗的同步治疗美国癌症与白血病研究组(Cancer and Leukemia Group B，CALGB)于2004年报道了一个临床Ⅲ期试验的结果，比较卡铂加紫杉醇化疗同步常规放疗(60 Gy)与单纯放疗(60 Gy)对Ⅲ期不能手术切除NSCLC的疗效。结果显示，同步放疗、化疗组的中位生存期为14个月，而单纯放疗组为11.4个月，表明前者较后者有明显改善生存率的优势。但是，值得提出的是，该试验结果与15年前Dillman报道的结果基本相似。当时Dillman采用顺铂加长春碱方案与放疗序贯治疗的方式，对照组为单纯放疗组，结果显示前者的中位生存期为13.8个月，而后者为11.4个月。也就是说，与传统的顺铂为基础的化疗同步放疗的疗效相比，采用新药加顺铂同步放疗的疗效在提高患者生存率方面并未显示明显的优势。

为了减少放疗所带来的潜在副作用，有几个试验设计改变了放疗的照射方式。例如，Jeremic等采用第1～2天给予卡铂100 mg/m²，第1～3天给予依托泊苷100 mg/m²，同时超分割放疗(1.2 Gy/次，2次/天，总剂量64.8 Gy/54次)。与单纯超分割放疗相比，其中位生存期从8个月明显提高到18个月。另一个相似的试验显示，每天给予50 mg卡铂和50 mg依托泊苷静脉滴注，同时超分割放疗(1.2 Gy/次，2次/天，总剂量69.6 Gy/58次)。与单纯超分割放疗相比，同样明显提高了疗效，中位生存期从14个月提高到22个月，4年生存率从9%提高到23%。Pignon等采用分段加速分割放疗同步化疗的方法，同样取得了较好的疗效，对62例Ⅲ期NSCLC第1～3天接受顺铂和依托泊苷化疗，第4～8天接受每天照射2次，每次1.5 Gy，总剂量15 Gy。每4周重复1次，共4个周期，结束后再进行2个疗程化疗。结果，总有效率为68%，患者1、2和5年生存率分别为54%、35%和21%。日本JCOG也进行过类似的试验，70例Ⅲ期NSCLC接受长春酰胺和顺铂方案化疗，同时给予分段放疗，结果总有效率为74%，中位生存时间为14.8个月，5年生存率为14.8%。主要毒性表现为骨髓抑制，但无3级放射性食管炎发生。

(二)同步放疗、化疗与序贯放疗、化疗的疗效比较

比较同步放疗、化疗和序贯放疗、化疗疗效的临床Ⅲ期试验首先由日本Furuse等发表。试验设计者考虑到同步放疗、化疗的毒性和患者的耐受性，因此，放疗采用分段进行的方式。试验的目的是比较同步放疗、化疗与序贯放疗、化疗的疗效和毒性反应。320例Ⅲ期不能手术的NSCLC(一般状况0～2，年龄≤75岁)参加试验，在序贯放疗、化疗组，患者第1、29天接受顺铂80 mg/m²，第1、29天接受丝裂霉素8 mg/m²，第1、8、29、36天接受长春酰胺3 mg/m²，化疗2个周期，然后再接受常规分割胸部照射(56 Gy)。而在同步放疗、化疗组，化疗方法与上述一致，但在第1疗程化疗开始的第1天同时接受胸部常规放疗，照射剂量为28 Gy/14次;然后休息10天，至第2疗程化疗(第29天)开始时再同时放疗，照射剂量为28 Gy/14次。尽管从理论上讲，放疗的中断可能会造成肿瘤细胞的再增殖，但试验的结果仍令人鼓舞。结果显示，同步放疗、化疗组与序贯放疗、化疗组相比，1、3、5年的生存率分别为64.1%、22.3%、15.8%和54.8%、14.7%、8.9%。同步放疗、化疗组的中位生存期与序贯放疗、化疗组相比，分别为16.5个月和13.3个月，5年生存率分别为15.8%和8.9%(P=0.04)，显示同步放疗、化疗的疗效明显优于序贯放疗、化疗。同步放疗、化疗组的3/4级食管炎的发生率(4/156)与序贯放疗、化疗组(3/158)相比，无明显差异，两组无远处转移率也无明显差异。上述结果提示，在化疗抑制远处转移相似的基础上，同步放疗、化疗疗效的提高主要是通过改善肿瘤的局部控制率来达到的。

Curran等报道美国RTOG 94-10试验获得了与日本Furuse相似的结果。597例不能手术切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC(KPS＞70，体重减轻≤5%)参加了临床Ⅲ期试验，随机分成序贯放疗、化疗组、同步常规放疗加化疗组以及同步超分割放疗加化疗组。序贯放疗、化疗组于第1、29天接受顺铂100 mg/m²，每周长春碱5 mg/m²，连用5周，然后第50天接受60 Gy胸腔内常规放疗。同步常规放疗加化疗组的化疗方案与序贯组相同，在化疗第1天给予常规放疗60 Gy。同步超分割放疗加化疗组的化疗方案为第1、8、29、36天给予顺铂50 mg/m²，第1、2、5、6周给予依托泊苷口服每次50 mg，2次/天，共10次;放疗为每次1.2 Gy，每天2次，总剂量69.6 Gy/58次。结果显示，同步放疗、化疗组的中位生存期为17个月，而序贯放疗、化疗组为14.6个月(P=0.08)。而超分割放疗同步化疗组的中位生存期(15.6个月)较其他2组无明显差异。上述结果进一步证实了日本Furuse的临床试验结果，认为对身体状况较好并且无体重减轻及无手术指征的Ⅲ期NSCLC，同步放疗、化疗可能是目前最好的治疗方法。

Zatloukal等进行了长春瑞滨(诺维本)加顺铂方案与放疗的序贯治疗和同步治疗的疗效及安全性的临床Ⅲ期试验。102例Ⅲ期(ⅢA期15例，ⅢB期87例)不能手术的NSCLC(年龄42～75岁)随机分成序贯放疗、化疗组和同步放疗、化疗组。化疗方案第1、4周期为第1天给予顺铂80mg/m²，第1、8、15天给予长春瑞滨25mg/m²。第2、3周期为第1天给予顺铂80mg/m²，第1、8、15天给予长春瑞滨12.5mg/m²。每28天为1个周期。序贯放疗、化疗组的放疗在第4周期化疗结束后的第2周进行，胸部可见肿瘤常规照射60Gy/30次;同步放疗、化疗组的放疗安排在化疗第2周期后第4天开始，照射剂量和方法同上。结果显示，同步放疗、化疗组的中位生存期(16.6个月)明显优于序贯放疗、化疗组(12.9个月)(P= 0.023);前者无疾病进展中位时间为11.9个月，明显优于后者(8.5个月，P=0.024);前者总有效率为80%(CR 21%)明显优于后者(47%，CR 17%)(P=0.001)。但是，同步放疗、化疗组的毒性反应发生率明显超过序贯放疗、化疗组。前者骨髓抑制(3、4级)为53%，后者为19%(P=0.009);前者恶心、呕吐为39%，后者为15%(P=0.044)。两组患者未出现治疗性死亡。因此，作者认为，同步放疗、化疗无论在总生存率、总有效率或无疾病进展时间方面均明显优于序贯放疗、化疗组。但前者的局部和全身不良反应明显高于后者，然而两种方案均能被患者所耐受。

(三)诱导化疗或巩固化疗与同步放疗、化疗的联合治疗

由于同步放疗、化疗的疗效优于序贯放疗、化疗，因此，在此基础上又设计了许多衍生的方案，主要包括先诱导化疗后再接受同步放疗、化疗或先接受同步放疗、化疗后再作巩固化疗两种治疗方案，希望能获得更好的疗效。

1.先诱导化疗后再同步放疗、化疗经诱导化疗后可使肿瘤缩小，因此，可减少肿瘤照射的体积，使患者更易耐受同步放疗、化疗，又有助于同步放疗、化疗对肿瘤的杀灭。

CALGB曾设计一个对Ⅲ期NSCLC诱导化疗后再同步放疗、化疗的临床Ⅱ期试验。41例患者PS为0或1，先接受紫杉醇200 mg/m²、卡铂(AUC6)化疗2个周期，再接受同步放疗、化疗，放疗为常规照射66 Gy，化疗为每周紫杉醇50 mg/m²、卡铂(AUC2)。统计结果显示，患者的中位生存期为14个月。

Vokes等(2002年)报道了CALGB(9431)对NSCLC新诱导化疗后再同步进行放疗、化疗另一个临床Ⅱ期随机试验结果，患者为Ⅲ期NSCLC，PS为0～1，年龄＞18岁，近3个月内体重减轻＜5%，首次治疗。第1组接受吉西他滨和顺铂方案化疗，第1、8、22、29天分别给予吉西他滨1 250 mg/m²，第43、50、64、71天再分别给予吉西他滨600 mg/m²;第2组接受紫杉醇和顺铂方案化疗，第1、22天分别给予紫杉醇225 mg/m²，第43、64天分别给予紫杉醇134 mg/m²;第3组接受长春瑞滨和顺铂方案化疗，第1、8、15、22、29天分别给予长春瑞滨25 mg/m²，第43、50、64、71天分别给予长春瑞滨15 mg/m²。3个组在第1、22、43、64天分别给予顺铂100 mg/m²。2个周期诱导化疗后，从第3个疗程化疗(第43天)开始，3个组同时常规放疗66 Gy/33次。175例患者入组参加试验。结果显示，3个组在完成同步放疗、化疗后患者的总有效率分别为74%、67%和73%，3个组的1年、2年和3年生存率无明显差异，分别为68%、37%、28%，62%、29%、19%，65%、40%、23%。3个组患者总中位生存期为17个月。毒性反应方面，在2个周期诱导化疗期间，3个组中近50%患者出现3/4级骨髓抑制，其中吉西他滨加顺铂组25%患者出现3/4级血小板减少。紫杉醇组有2例患者因与化疗有关死亡。在同步放疗、化疗期间，3个组的毒性反应有所不同，在吉西他滨加顺铂组有51%患者出现3/4级白细胞减少，在紫杉醇加顺铂组为53%，而在长春瑞滨加顺铂组，仅为27%。同时，在吉西他滨加顺铂组还出现56%的3/4级血小板减少。3/4级食管炎在吉西他滨加顺铂组最多，分别为35%和17%，而在紫杉醇加顺铂组为35%和4%;长春瑞滨加顺铂组出现最低，3/4级食管炎分别为13%和12%。3/4级呼吸困难发生率为14%～20%。因毒性反应而中断治疗者在3个组中常见，吉西他滨加顺铂组为22/62例，紫杉醇加顺铂组为9/58例，长春瑞滨加顺铂组为7/55例。作者认为，这是一个比较成熟的试验，它显示患者可以耐受3种新药联合顺铂诱导化疗后再同步放疗、化疗，并取得了较好的疗效。3个组患者的疗效基本相似，中位生存期达17个月，比以往CALGB的研究方案所取得的疗效更好。但是，3个组的毒性反应有所不同。以吉西他滨加顺铂组为最高，而长春瑞滨加顺铂组最低。上述试验结果提示，选择适当的病例结合新药和同步放疗、化疗，可以取得较好的疗效。

法国Pujol等采用EIP方案(依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂)先行2个疗程诱导化疗，然后接受同步放疗、化疗。放疗采用分段方法，第一阶段30 Gy/10次，第二阶段25 Gy/10次，同时在放疗前滴注顺铂6 mg/m²。44例ⅢB期NSCLC患者进入该研究。结果显示，在2次诱导化疗后局部肿瘤退缩的总有效率为48%，而在同步放疗、化疗结束后上升到61%。在诱导化疗期间，有23例(52%)因骨髓毒性反应需住院治疗。在同步放疗、化疗期间，主要的毒性反应为放射性食管炎。患者的1、2、3年生存率分别为49%、19%和5%，其中63%患者出现局部复发。此项研究提示，对于局部晚期患者，特别是ⅢB期患者，即使采用同步放疗、化疗也不能明显提高患者的生存率，因治疗失败的主要原因为远处转移。同时，顺铂作为放射增敏剂似乎并不能最终提高肿瘤的局部控制率，但增加了放射引起的毒性反应。

Lopez-Picazo等设计了PTN(顺铂、紫杉醇和长春瑞滨)方案进行加强诱导化疗然后接受同步放疗、化疗的联合治疗方案。31例Ⅲ期NSCLC首先接受2～4个疗程的诱导化疗，然后在下一疗程PTN化疗开始时同时进行常规放疗(60 Gy/30次)，结果总有效率为87%，中位生存期16个月，3年生存率达35%。此方案的初步疗效较好，但需扩大病例并进行临床Ⅲ期试验来进一步证实。

但是，至今仍缺乏大型的临床Ⅲ期试验来证明，诱导化疗后再同步放疗、化疗的疗效优于同步放疗、化疗。然而，目前有一个临床Ⅲ期试验证明，诱导化疗后再同步放疗、化疗的疗效优于序贯放疗、化疗。例如，Douillard等有一个对Ⅲ期不能手术切除患者(427例)进行诱导化疗后进行同步放疗、化疗的临床Ⅲ期试验报道，比较诱导化疗后再同步放疗、化疗与序贯放疗、化疗的疗效。诱导化疗采用长春瑞滨第1、3、5周30 mg/m²，第2、4、6周15 mg/m²;第1、5周顺铂120 mg/m²。化疗后重新评价，如未出现远处转移的患者随机分成2组：一组为同步放疗、化疗组，接受常规胸部放疗66 Gy/33次，同时加用每天卡铂15 mg/m²;另一组单纯接受放疗66 Gy/33次。疗效评价采用胸部CT检查，放疗结束后1个月复查1次，以后3年内每3个月1次，以及第4～5年内每6个月1次。结果显示，诱导化疗后接受同步放疗、化疗组的中位生存期为14个月，而接受序贯放疗、化疗组为11个月(P＜0.05);1年肿瘤局部控制率两组分别为72%和66%(P=0.14)，无显著差异。证明诱导化疗后再进行同步放疗、化疗的疗效优于序贯放疗、化疗。但是，毒性反应较大，两组诱导化疗中有85%患者出现3/4级毒性反应，主要为白细胞减少。两组出现3/4级急性放射性食管炎的比率基本相似，但在诱导化疗后接受同步放疗、化疗组出现毒性反应的患者(21例)明显高于单纯放疗组(10例)。因此，从上述试验可以得出这样的结论，诱导化疗后再进行同步放疗、化疗的疗效优于序贯放疗、化疗，但随之出现的并发症也较后者严重。

为了减轻同步放疗、化疗的毒性，Krzakowski等报道采用口服长春瑞滨的方法。诱导化疗进行2个周期，第1周期于第1、8天口服长春瑞滨60 mg/m²，第1天顺铂80 mg/m²，3周后进行第2周期化疗。如果第1次化疗没有严重的3/4级血液毒性反应，则于第1、8天口服长春瑞滨增加到80 mg/m²，第1天顺铂80 mg/m²。第3、4化疗周期采用第1、8天口服长春瑞滨40mg/m²，第1天顺铂80mg/m²，同时接受胸部标准放疗66Gy/6.5周。54例Ⅲ期NSCLC(ⅢA期48%，ⅢB期52%)进入该试验组，中位年龄57.5岁，KPS 100，7%的患者体重减轻＞5%。结果显示，其中41例可以耐受口服长春瑞滨剂量从60 mg/m²增加到80 mg/ m²，2个疗程化疗后总有效率为37%，3/4级白细胞减少占28%，3/4级恶心、呕吐占21%，3级厌食占4%，4级腹泻占2%，3级便秘占2%。其中47例患者可以接受随后的同步放疗、化疗，仅2例患者出现3级放射性食管炎，1例患者出现3级放射性皮肤炎，1例患者出现后期放射性肺纤维化。治疗结束后1个月评价，总有效率为56%。因此，作者认为，口服长春瑞滨是一种较好的同步放疗、化疗的化疗药物，可使94%患者完成同步放疗、化疗计划。

2.同步放疗、化疗后巩固化疗同步放疗、化疗缩短治疗时间，再进行巩固化疗，可以提高疗效。Albain等(SWOG 9019)的试验包括临床Ⅰ期和Ⅱ期试验。同步放疗、化疗的方案为治疗的第1天，常规放疗61Gy，同时EP方案化疗，结束后再进行2个周期EP方案的巩固化疗，所有参加试验的50例患者为ⅢB期(N3或T4)。结果显示，中位生存期为15个月，2年和3年生存率分别为34%和26%。Gandara等(SWOG 9504)的试验包含了上述类似的临床Ⅱ期试验，不过化疗的强度有所加强，胸部放疗61 Gy，放疗的同时提高第2周期EP化疗的剂量，巩固化疗采用紫杉醇加顺铂2个周期。71例ⅢB期(N3或T4)患者参加该试验。结果显示，中位生存期超过20个月，2年生存率为47%。但是，由于加大了同步放疗、化疗中化疗药物的剂量，产生4级放射性肺损伤为58%，1例因严重放射性肺炎死亡，3例因肺部并发症死亡。同步放疗、化疗后再巩固化疗的治疗方案目前选择一般状况好但病期较晚的患者来进行，它与先诱导后再同步放疗、化疗方案一样，目前缺乏大型的临床Ⅲ期试验来比较与其他方案的优势。

Choy等最近报道美国LUN-56和LUN-63两个先同步放疗、化疗再巩固化疗的临床Ⅰ、Ⅱ期试验结果。在LUN-56试验中，采用第1、8、15、22、29、36、43天紫杉醇50 mg/m²和卡铂(AUC2)，同时接受胸部常规照射66 Gy/6～8周，在同步放疗、化疗结束后21天再给予紫杉醇200 mg/m²和卡铂(AUC 6)2个疗程。有39例Ⅲ期NSCLC参加试验。结果显示，中位生存期为20.5个月，1、2年生存率分别为56%和38%。在LUN-63试验中，采用每周紫杉醇50 mg/m²和卡铂(AUC 2)，连用6周，同时给予超分割放疗，每次1.2 Gy，每天2次，总剂量69.6Gy/58次，6～7周完成。在同步放疗、化疗结束后21天再给予紫杉醇200 mg/m²和卡铂(AUC 6)，每21天为1个周期，共2个周期化疗。43例Ⅲ期NSCLC参加试验。结果1年生存率为61%，其他生存指标因试验时间短仍未得出。有关毒性反应，在LUN-56试验中，骨髓毒性包括3/4级白细胞减少，分别为28%和7%，3/4级血小板减少分别为3%和5%，3/4级贫血分别为10%和0;非骨髓毒性包括3/4级放射性食管炎分别为24%和22%，3/4级放射性肺炎分别为22%和0，3/4级恶心、呕吐分别为12%和0。在LUN-63试验中，3/4级白细胞减少分别为28%和12%，3/4级血小板减少分别为7%和2%，3/4级贫血分别为5%和0，3/4级放射性食管炎分别为24%和2%，3/4级放射性肺炎分别为7%和9%，3/4级恶心、呕吐分别为16%和2%。

最近，Belani等报道了一个多中心临床Ⅱ期试验的结果，比较了序贯放疗、化疗(第1组)，先诱导化疗后再同步放疗、化疗(第2组)以及同步放疗、化疗后再巩固化疗(第3组)这3种联合放疗、化疗治疗模式的疗效和毒性反应。257例可统计的Ⅲ期不能手术的NSCLC患者(KPS＞70，体重减轻≤10%)参加试验。第1组先接受紫杉醇(200mg/m²)加卡铂(AUC 6)化疗2个周期，间隔3周，然后接受标准胸部放疗63 Gy/34次，7周完成。第2组先接受同前2个周期化疗，然后接受每周紫杉醇45 mg/m²加卡铂(AUC 2)，同时常规放疗。第3组先接受同步放疗、化疗后再接受2个周期巩固化疗。中位随访时间39.6个月。结果显示，第1组和第2组的中位总生存时间分别为13.0个月和12.7个月，而第3组的中位总生存时间为16.3个月。尽管3组的中位生存时间没有统计学差异，但后者的疗效具有优于前两者的倾向。毒性反应方面，前两组的3/4级白细胞下降发生率分别高达32%和38%，而后两组同步放疗、化疗组的3/4级放射性食管炎发生率分别为19%和28%。

三维适形放疗比二维照射更能减少对正常组织的损伤，同时可以增加肿瘤的照射剂量，其肿瘤照射的剂量分布较二维更均匀。设想对N2患者进行可见肿瘤的适形放疗，同时加用化疗，是否可减轻由于同步放疗、化疗带来的毒性反应，并能赢得更好的疗效，目前还没有临床Ⅲ期试验的结果可以证明。不过，Memorial Sloan Kettering肿瘤中心的研究结果值得借鉴。该中心采用3D-CRT技术仅对N2患者的原发病灶和可见纵隔淋巴结进行照射，结果显示，2年纵隔淋巴结控制率为91%，原发肿瘤控制率为38%。在上述方法治疗中，3D-CRT技术优化了正常组织的照射量，对可见肿瘤组织包括N2进行根治剂量照射时，实际上同侧上纵隔、前纵隔以及隆突下区域也受到了亚临床剂量的照射。据测定，34%患者的上纵隔受到至少40 Gy照射，前纵隔占63%，隆突下占41%。根据上述的试验结果，既然对可见肿瘤(包括原发肿瘤和纵隔淋巴结)进行适形放疗可以提高纵隔淋巴结的肿瘤局部控制率，而且适形放疗减少了照射范围，因此减少了正常组织的放射副作用，那么，与化疗的同步治疗可能会在患者耐受的基础上进一步提高疗效，这为今后设计新的放疗和化疗的联合方案提供了有益的帮助。

综上所述，自从Dillman等1990年首次报道对不能手术切除的局部进展期(Ⅲ期) NSCLC进行联合放疗、化疗的疗效优于单纯放疗以来，联合放疗、化疗已成为Ⅲ期不能手术NSCLC的标准治疗模式(尽管疗效仍不理想)，其中同步治疗的疗效优于序贯治疗。同步治疗目前又包括先诱导化疗后再同步放疗、化疗和先同步放疗、化疗再巩固化疗。同步放疗、化疗中单药的应用提高了肿瘤的局部控制率，但是否能提高患者的生存率尚未确定。美国RTOG 88-08，83-11采用常规照射60 Gy，或超分割放疗69.6 Gy，患者中位生存期为10.6～12.3个月;RTOG 88～08，90～15和CALGB 8433采用常规照射60 Gy或超分割放疗69.6 Gy，结合以顺铂为基础的化疗，中位生存期为12.2～14.4个月;LUN-27，LUN-56，LUN-63采用常规照射60 Gy或超分割放疗69.6 Gy，同时采用以紫杉醇为基础的联合化疗，中位生存期为20.0～20.5个月。但是，同步放疗、化疗的毒性，特别是3/4级毒性明显高于序贯放疗。特别注意，无论采用何种放疗、化疗联合形式，只有在预后有优势的患者中才能获得较好的疗效，包括PS 0～1，体重减轻≤5%，年龄≤65岁等。今后研究的方向是减少联合放疗、化疗的毒性反应。从放疗的角度来看，可通过采用适形放疗、调强放疗或采用质子放疗，来减少正常组织的照射剂量和照射体积;同时，联合放疗、化疗和生物靶向治疗相结合，不但可提高疗效，还可能减轻放疗、化疗的毒性反应，值得关注和研究。