第二节 放射治疗、化学治疗与手术的联合治疗
(一)肺癌的术前放射治疗
肺癌的术前放疗(preoperative radiation therapy)早在20世纪50年代就已尝试。1955年,Bromley采用千伏X线对原发肿瘤和纵隔做术前放疗,中位剂量为0.45 Gy[45 rad(37~60 rad)]/6周,6周后有66例接受手术切除,其中13例存活超过2年,10例因放射并发症1个月内死亡。限于当时的治疗设备和技术,因此发生的并发症率较高,但这一治疗的思路为今后开展术前放疗奠定了基础。
20世纪60年代初期,美国采用加速器产生的高能X线开展NSCLC的术前放疗,希望通过缩小肿瘤来提高切除率,从而提高患者的生存率。结果两个大型的临床Ⅲ期试验包括898例患者的临床资料显示,术前放疗并没有增加肿瘤的切除率,也没有显示对接受术前放疗患者的生存率在统计学上有意义的提高。因此,关于术前放疗的意义、患者的选择以及病期的选择,成为分层研究的重点。应该选择什么样的患者及病期进行术前放疗、术前放疗的范围和剂量、术前放疗后选择什么时间进行手术、术前放疗后再做胸部CT检查应选择什么样的患者进行手术切除等,均是开展这种模式治疗需解决的问题。
对于NSCLC而言,术前放疗的目的主要有3个:①缩小肿块便于手术切除;②缩小肿瘤对周围组织的侵犯范围,从而缩小手术范围,并达到彻底切除的目的;③通过对原发肿瘤的切除,减少远处转移率。依照目前的诊断水平,NSCLC临床确诊时已有70%患者不适合手术切除,但其中有部分经选择的患者,经术前放疗后可以达到完全切除的目的。因此,术前放疗适合于经术前检查认为不可切除,但通过放疗可能切除的患者。
1.对可切除的N2患者术前诱导放疗和化疗
(1)术前诱导放疗:对于经确诊可以手术切除的N2患者术前放疗在临床上并无积极的意义。早在1972年,Shields等将331例临床认为可切除的NSCLC随机分成术前放疗组和单纯手术组,术前放疗组采用兆伏X线照射40~50 Gy/4~6周,照射范围包括原发肿瘤、同侧肺门和纵隔,结果两组的肿瘤切除率分别为54.5%和51.8%,显示无明显差异;但术前放疗组3年生存率为19%,低于单纯手术组(29%),前者的1年生存率(44%)明显低于单纯手术组(60%)(P<0.05)。原因可能是术前放疗给围手术期和手术后带来较多的并发症。Warran等(1975年)报道508例可切除的NSCLC术前放疗的临床Ⅲ期试验。术前放疗组照射40 Gy/4周。结果显示,术前放疗组的肿瘤切除率为65.2%,单纯手术组为61.1%,两组的5年生存率分别为13.5%和16.2%,未显示两组的长期生存率有明显的差异(P>0.05)。该试验的结果再次证明,对于可手术切除的NSCLC术前放疗并无必要,甚至因放疗引起的并发症反而降低了患者的生存率。
但是,也有试验研究表明,对于可切除的Ⅲ期NSCLC,术前放疗仍有其积极的效果,例如,Trakhtenerg等(1988年)进行的前瞻性临床Ⅲ期研究发现,478例患者分成术前放疗组和单纯手术组,术前放疗组接受胸部20 Gy/5次照射。结果显示,对于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC,术前放疗组和单纯手术组的5年生存率无显著性差异;然后对Ⅲ期NSCLC,术前放疗提高了患者的生存率,两组的3年和5年生存率分别为49.4%、29.2%和28.1%、15.8%。
尽管以上的研究均为早期(20世纪80年代前)第一代临床试验,但大部分的试验结果包括临床Ⅲ期试验均认为,对于可手术切除的N2 NSCLC,术前放疗并没有提高患者的长期生存率。
(2)术前诱导化疗:最近有几个小样本的临床Ⅲ期试验显示,对于可手术切除的N2 NSCLC,术前化疗可提高患者的长期生存率。
Rosell等(1994年)的临床Ⅲ期试验结果报道,对可切除的N2或T3 NSCLC,术前给予3个周期MIP方案(第1天,丝裂霉素6 mg/m2,异环磷酰胺3g/m2和顺铂50 mg/m2)化疗,术前复查肿瘤部分退缩率达53%(16/30例),手术切除率为80%(23/27例)。单纯手术组(30例)直接接受手术治疗,两组患者术后均接受50 Gy/25次常规放疗。结果显示,两组的手术切除率和术后并发症无明显差别,术前化疗组的中位生存期(26个月)明显优于单纯手术组(8个月)(P<0.001)。两组的2年生存率分别为27%和0。术前化疗的优势在随访7年后仍能明显地表现出来,其5年生存率为17%。
Roth等(1994年)的临床Ⅲ期试验同样显示,术前化疗对可以手术切除的局部进展期(N2或T3)NSCLC患者其长期生存率优于单纯手术切除者。60例患者随机分成术前化疗组和单纯手术组,术前化疗组接受3个疗程CEP方案化疗(第1天环磷酰胺500 mg/m2,第1~3天依托泊苷100 mg/m2和第1天顺铂100 mg/m2)。如术后残留则接受另外3个疗程化疗和放疗66 Gy/33次。结果显示,术前化疗的总有效率为35%,两者与治疗有关的死亡率分别为术前化疗组3%和单纯手术组6%。结果显示,两组的1、2、3年生存率分别为75%、60%、56%和45%、25%、15%。4年后随访,在两组完全切除的患者中5年生存率分别为53%和24%(P=0.027)。
上述两组的临床Ⅲ期试验虽然样本较小,但明确地显示,对于局部晚期可手术切除的N2或T3 NSCLC,术前化疗可明显提高患者的长期生存率。可能是因为局部晚期患者出现远处亚临床转移灶的概率增高,术前化疗不但可杀灭胸腔内可见肿瘤,也可杀灭远处潜在的亚临床转移病灶。
2.对潜在可切除的NSCLC术前放疗和联合放疗、化疗
(1)早期的术前放疗诱导:早期的单纯放疗诱导试验开始于20世纪50~70年代,当时缺乏比较成熟的临床分期模式和检测手段。因此临床的分期无法统一,术前放疗的意义没有明确。最近的LCSG 881临床Ⅱ期随机试验的结果显示,对ⅢA期患者术前给予44 Gy的常规照射,结果仅有1例患者表现为病理上的完全反应,表明对ⅢA期的术前放疗并未显示有意义的肿瘤退缩或达到降期的效果。因此,在近代的临床试验中,不再推荐对可手术切除的患者进行单一的术前放疗模式。
但是,对于潜在可手术切除的肺上沟瘤或Pancoast瘤,术前放疗仍能提高肿瘤的切除率,但对于T3~4和(或)N2患者,目前推荐采用术前联合放疗、化疗。
(2)术前的联合放疗、化疗诱导:术前的联合放疗、化疗诱导是目前研究最多的一种治疗模式,但在选择患者时必须采用分辨率较好的CT或MRI检查来确定肿瘤的范围和侵犯周围组织的程度,还要有训练有素的外科医生、放疗科医生和放射科医生共同来筛选适当的患者。因此,不同的研究单位,由于选择的标准不同,可能对治疗的疗效得出不同的结果。由于CT和MRI检查往往只能确定直径>1 cm的转移淋巴结,因此,术前FDG-PET检查可以提高临床分期的正确性。此外,与吸烟相关的疾病如心血管病、肺部疾病和内分泌疾病等均可影响肺癌患者的生存率,所以适合术前放疗患者的选择既要考虑到肿瘤的解剖部位,又要考虑到患者的其他疾病和生理因素。例如,生长于上叶支气管开口处的肿瘤,可能沿支气管延伸至中叶或隆突,如果强行切除,则可能需要全肺切除,即使作全肺切除仍有局部残留的可能。如果局部做术前放疗,肿瘤获得退缩,只需作上叶肺切除而保留了其他肺叶,即使术后病理证实有残留,再作术后放疗来提高局部控制率,患者的生存率和生活质量比接受全肺切除或不作手术切除者为好。再如,由于肿瘤侵犯邻近器官包括大血管、心包、椎体等而不能手术切除,通过局部小范围的术前放疗和化疗,使肿瘤退缩而达到降期(down stage)的作用,从而提高手术切除率。因此,术前放疗的范围,应根据具体情况来确定。一般的原则是尽量小范围照射,只要达到完全切除,就达到了术前放疗的目的。
目前临床有较多的临床Ⅱ期试验报告,研究对潜在可手术切除NSCLC术前联合放疗、化疗的疗效。几乎所有的术前联合放疗、化疗均采用同步治疗的方法,放疗采用常规照射方法,也有采用超分割照射的方法。化疗采用以顺铂为基础的联合方案。试验的结果显示,选择潜在可手术切除的ⅢA期NSCLC,经术前同步放疗、化疗诱导后,再作手术根治,患者的中位生存期为13~25个月,5年生存率达18%~37%。在美国西南肿瘤组(SWOG)的研究中,Albain等对ⅢA和ⅢB期NSCLC采用术前2个疗程EP方案化疗,同时对原发肿瘤、同侧肺门和纵隔加用45 Gy常规照射。结果证明,术前同步放疗、化疗无明显的毒副反应,总有效率为59%,71%患者肿瘤获得手术切除,术后患者3年和6年的生存率分别高达26%和20%,而且ⅢA期(N2)和ⅢB期(T4)患者的生存率无明显差异,其中约50%的T4 N0~1患者生存期超过6年。Granone等对Ⅲ期潜在可手术切除的患者采用术前CBE方案化疗,同时常规胸部放疗50.4Gy,结果总有效率达96%,术后ⅢA期患者的5年生存率为33.9%,ⅢB期为14.4%,局部复发率为23%,远处转移率高达62%。日本临床肿瘤协作组最近完成了一个临床Ⅱ期试验,术前先行同步诱导放疗、化疗,化疗方案包括丝裂霉素C、长春酰胺和顺铂,同时常规胸部放疗45 Gy,入组76例患者均为N2。结果显示,77%患者获得手术切除,病理学检查完全切除者为69%,全组3年生存率为65%,获得了较高的长期生存时间。
最近有报道提示,随着对肺上沟瘤联合放疗、化疗加手术的综合治疗,患者的长期生存率得到提高,但脑转移的发生率也随之增加,是造成治疗失败的重要原因。复旦大学附属肿瘤医院对51例经选择的Ⅰ~ⅢA期NSCLC术前放疗进行了回顾性分析。其中因技术原因估计不能切除,但通过术前放疗和诱导化疗可能手术切除的34例患者,因心、肺功能或其他医源性原因,估计不能耐受较大范围肺切除(全肺切除或两叶切除),通过术前放疗欲进行肿块冷冻摘除或肺段切除或肺叶切除者17例。诱导化疗采用以顺铂为基础的方案2个疗程,术前中位照射剂量35Gy,中位32天后手术,手术切除率为76.5%,经手术完全切除后患者的5年生存率达37.0%。因此,对于经选择的潜在可手术切除的NSCLC,术前联合放疗、化疗可以提高肿瘤的完全切除率,从而提高这部分患者的肿瘤局部控制率和生存率。
最近,Rusch等报道了RTOG 9309Ⅲ期临床试验的最后结果,396例PS 0~1和T1~3 N2 M0潜在可手术切除的NSCLC随机分成两组。一组(202例)于第1、8、29、36天接受顺铂50 mg/m2,于第1~5天、第29~33天接受依托泊苷50 mg/m2,同时化疗第1天起胸部常规放疗45 Gy,然而进行术前评估,预计可以手术切除的患者接受手术治疗,然后再接受2个疗程EP方案化疗。另一组(194例)不作手术切除,而是连续接受放疗至61 Gy,同时EP方案化疗2个疗程。结果显示,前者有16例因并发症死亡(7.9%),而后者因毒性反应死亡者4例(2.1%)。在诱导放疗、化疗后接受肺叶切除者98例中仅1例死亡(1%),而接受全肺切除者(56例)中有14例死亡(25%)。就疗效比较,经术前诱导放疗、化疗后再手术组5年无疾病进展生存率优于同步放疗、化疗组(27.2%与20.3%)。前者分层分析显示,术后病理为PN0者5年总生存率为41%,PN 1~3者为24%,而虽经过术前诱导同步放疗、化疗,但仍不能手术切除者的5年生存率仅为8%(P<0.000 1)。因此,作者认为,对潜在可切除的NSCLC(ⅢA期,PN2),术前放疗、化疗后再进行手术可有意义地改善患者长期无疾病进展生存率,肺叶切除比全肺切除安全。
另一个临床Ⅲ期试验由Fleck等完成。96例ⅢA期(N2)和ⅢB期(T4)NSCLC随机分成术前同步放疗、化疗组和术前化疗组,化疗方案采用顺铂、氟尿嘧啶和乌拉莫司汀,放疗为30 Gy/15次。结果显示,术前同步放疗、化疗的有效率为67%,术前化疗组为44%,前者明显优于后者(P=0.02)。术前同步放疗、化疗组的手术切除率为52%,而术前化疗组为31%(P=0.03)。术前同步放疗、化疗联合手术切除患者的无疾病进展生存率为40%,明显优于术前化疗联合手术组(21%)(P=0.04)。上述试验表明,术前同步放疗、化疗结合手术切除的疗效优于术前化疗结合手术组。但是,该试验采用的化疗方案疗效较差,如果采用新药辅助化疗,则两组的结果可能会改变。
最近的临床试验正研究术前放疗的分割和化疗的配合,希望进一步提高局部肿瘤的退缩,增加手术的切除率。Choi等对ⅢA期(N2)和ⅢB期(T4)NSCLC潜在可切除患者进行术前超分割放疗,同时加用2个周期化疗(顺铂、长春碱、氟尿嘧啶)。结果84%的患者达到完全切除,67%的患者达到病期降级,5年生存率为37%。Gauler等报道了94例ⅢA期(N2)和ⅢB期(T4)NSCLC,术前接受4个疗程的EP方案化疗,第4疗程化疗同时进行加速超分割放疗,1.5 Gy/次,每天2次,总照射剂量45 Gy/3周。结果ⅢA期肿瘤完全切除率为60%,ⅢB期为45%,总的肿瘤完全切除率达53%。ⅢA期患者中位生存期为20个月,4年生存率为31%;ⅢB期患者中位生存期为18个月,4年生存率为26%。最近,他们再次作长期随访报道,这组患者的5年和10年生存率分别为32%和20%。其中ⅢA期的5年和10年生存率分别为32%和20%,ⅢB期的分别为20%和18%。其中50例经术前联合放疗、化疗诱导后达到完全切除,中位生存期42个月,5年和10年生存率分别为43%和34%。而不能手术切除患者的中位生存期为13个月,5年和10年生存率分别为9%和0%。特别应指出的是,长期生存患者的后期问题主要包括第二原发肿瘤、心力衰竭和慢性肺功能衰竭。因此,作者认为,对于潜在可手术切除的Ⅲ期NSCLC,术前联合诱导放疗、化疗可使相当部分的患者达到完全切除,从而明显提高了这部分患者的长期(5年和10年)生存率。5年后肿瘤的局部复发率很低,但随之出现的第二原发肿瘤和晚期放疗的毒副作用值得注意。
3.术前诱导放疗、化疗应注意的事项术前诱导放疗、化疗是对潜在可手术切除的NSCLC的治疗手段,但经术前诱导后手术的并发症和死亡率较单纯手术切除和联合放疗、化疗明显增加,Eberhardt等报道为6.4%,Choi等报道为7%,而Albain等报道则高达10%。因此,病例的选择显得十分重要。目前仍不能确定的是,对于Ⅲ期NSCLC,即使通过术前放疗、化疗达到局部肿瘤切除,其疗效与采用联合放疗、化疗的疗效相比,是否能获得更高的生存率,尚待临床Ⅲ期试验进一步证明。由于局部晚期NSCLC治疗失败的主要原因为远处转移,即使达到手术切除,但不能明显提高患者的长期生存率。
(二)肺癌的术中放射治疗
自从Beck在1907年首先报道采用千伏X线在术中直接照射胃肠道肿瘤以来,已有90余年的历史。由于当时照射设备较为落后,放射生物学研究相对滞后,因此术中放疗未能在临床上得到普遍应用。随着现代放疗设备的建立,术中放疗再度兴起,作为综合治疗的辅助手段,在临床上发挥了一定的作用。
术中放疗是通过手术切除肿瘤,或暴露不能切除的肿瘤,尽可能避开正常组织和器官,对肿瘤或残存肿瘤、肿瘤床和淋巴引流区进行直接外照射或接触性照射。直接外照射的射线除千伏X线和钴-60 γ线外,目前常使用电子线。采用限光筒直接置入靶区,进行一次性大剂量的照射。接触性照射也属近距离照射,可将施源管在术中直接置入肿瘤床,术中或术后分数次完成照射,或永久性地植入放射源进行近距离照射治疗。
术中放疗可单独使用,也可与外照射结合使用,术中外照射和置管内照射也可结合应用,需要根据不同肿瘤的情况选择不同的照射方式。
肺癌的术中放疗主要对象是Ⅲ期NSCLC,目的在于对术后可能残留的高危区域以及肿瘤切除后的肿瘤床,特别是邻近纵隔、肺门和胸壁部位给予高剂量一次性照射,从而达到抑制肿瘤复发、提高局部控制率的目的。但至今术中放疗的疗效仍局限于临床Ⅰ、Ⅱ期试验,积累的病例也不多。还有的作者认为,由于肺癌的早期远处转移发生率较高,因此即使对于可以手术切除的NSCLC,术中放疗似乎没有多大的临床意义。
临床实践证明,采用9 MeV或12 MeV电子线低于20 Gy一次性照射对于纵隔和胸壁内正常组织是安全的。如果单次给予10~15 Gy照射,术后再补充外照射46~50 Gy,也不会产生正常组织严重的急性和后期反应。Juettner等对15例不能手术切除的NSCLC(T 1~2 N0~2)进行术中放疗(10~20 Gy),4周后经胸部CT检查示6例肿瘤部分退缩,8例肿瘤轻微退缩,1例未进行评价。然后将部分退缩和轻微退缩的14例患者接受46~56Gy常规外照射,2个月后复查结果显示:肿瘤完全退缩3例,部分退缩10例,轻微退缩1例。10例存活超过16.5个月,其中7例为完全退缩,3例部分退缩。Felipe等报道34例手术切除和未切除的Ⅲ期NSCLC接受术中10~15 Gy照射,加常规外照射46~50 Gy/5周,结果肿瘤切除组的4年生存率为28%,而未切除组为7%。Smolle等报道24例Ⅰ~ⅢA期NSCLC经术中放疗10~20 Gy,加术后外照射46~56 Gy,全组局部控制率为83%,5年生存率为15%。Dubois等报道17例患者经术中放疗10~20 Gy加外照射45 Gy/4.5周,得到的结果与Smolle的基本相似,全组局部控制率为76%,5年生存率达18%。Pamploma报道104例Ⅲ期NSCLC,其中ⅢA期48例,ⅢB期56例,手术切除后对肿瘤床术中照射10~20 Gy,术后外照射46 Gy,结果全组总的局部控制率为52%,其中ⅢA期5年生存率为40%,ⅢB期为18%。上述各组研究结果充分显示,对于不能完全切除的NSCLC,术中放疗加术后外照射可以提高肿瘤的局部控制率。而对于可以切除的肿瘤,术中放疗加外照射不但可提高局部控制率,而且能提高患者的长期生存率。
术前化疗和放疗的诱导治疗加术中放疗可能提高肺上沟瘤的切除率和可能残留肿瘤的杀灭,从而增加肿瘤的局部控制率和患者的生存率。Martines-Monge等曾对18例肺上沟瘤进行术前化疗(MVP或MCP方案)诱导1~3个疗程,加术前外照射46~50 Gy,肿瘤切除率为76.4%,术后病理ⅢA期9例,ⅢB期9例,侵犯局部肋骨15例,侵犯椎体4例,全部患者再接受术中放疗10~15 Gy。结果4年肿瘤局部控制率为91%,4年生存率为56.2%,达到比较好的疗效。
术中放疗的疗效既与临床分期和肿瘤生长的部位有关,更重要的是与手术能否彻底切除等因素有关。对于肺上沟瘤和ⅢA期可手术切除但可能存在亚临床灶的NSCLC,术中放疗可以较明显提高肿瘤的局部控制率,并有可能提高患者的生存率。而对于ⅢB期不能手术切除或有大部分肿瘤残留的患者,术中放疗可能提高肿瘤的局部控制率,但往往不能提高患者的生存率。
(三)肺癌的术后放射治疗
肺癌的术后放疗与术前放疗一样,初步尝试于20世纪50年代,受当时条件限制,采用千伏X线进行术后放疗,希望提高肿瘤局部控制率,并最终能提高患者的生存率。由于使用千伏X线造成较大的并发症,因此患者的总生存率与对照组相比较,未见有明显的提高。尽管术后放疗的确切临床意义目前仍不能肯定,但术后放疗目前在世界各地大多数的肿瘤中心仍常规应用。
1.Ⅰ期NSCLC完全切除后的术后放疗对Ⅰ期(T1~2N0)NSCLC完全切除后再作术后补充放疗已证明无实际的临床意义。20世纪80年代初,van Houtte对175例T1~2N0的NSCLC完全切除后的患者进行临床随机试验,术后给予钴-60常规照射(60 Gy/6周),照射范围包括纵隔和同侧肺门。结果显示,术后放疗组5年生存率为24%,而单纯手术组为43%,术后放疗组的生存率反而低于单纯手术组。虽然两组的生存率在统计学上无显著差异,但分层分析提示,T2N0鳞癌接受全肺切除患者,其术后放疗生存率显著低于单纯手术组。作者认为这种较高剂量的钴-60照射可能产生较高的放射并发症,后期损伤导致患者生存率的下降。
Trodella等最近对病理Ⅰ期NSCLC进行术后放疗的临床Ⅲ期试验,104例患者随机分成术后放疗组和单纯手术组。术后放疗组接受胸腔常规照射50.4 Gy/28次,采用直线加速器照射并进行CT计划系统优化,射野仅包括支气管残端、同侧肺门。结果显示,术后放疗明显降低了肿瘤局部复发率(2.2%比23%,P=0.001 9),并显著提高了患者5年无病生存率(71%比60%,P=0.03)。但两组的总生存率无明显差异(67%比58%)。正像许多作者指出的那样,Ⅰ期NSCLC术后的肿瘤局部复发率非常低,统计资料显示,T1~2N0 NSCLC术后的肿瘤局部复发率仅为0%~22%,通过术后放疗提高局部控制率的空间非常有限,所以对Ⅰ期NSCLC进行术后放疗已无临床价值。
复旦大学附属肿瘤医院(1993年)对258例Ⅰ期NSCLC完全切除的回顾性分析显示,对术后采用钴-60或高能X线(6 MV、18 MV)给予纵隔和同侧肺门中位剂量52 Gy(45~62 Gy)常规照射,术后放疗组和单纯手术组的肿瘤局部控制率无明显差异。但前者的1年和3年生存率反而低于后者(P<0.05),表明Ⅰ期NSCLC术后放疗不但无益,反而降低了患者的生存率。
最近,RTOG对9个临床随机试验进行了Meta分析,对Ⅰ期NSCLC术后接受放疗与单纯手术相比,其生存率的风险比率(harzard ratio)分别为1.5和1.4,表明术后放疗的确增加了对正常组织的损伤和产生相应并发症的危险性。
2.N1~2 NSCLC完全切除后的术后放疗对于N1~2 NSCLC完全切除后术后放疗的意义,目前几个大型临床Ⅲ期试验的结果均显示仅能提高肿瘤的局部控制率,但不能提高患者的长期生存率。1998年,全球几个比较大的临床前瞻性研究包括9个临床随机试验2 128例患者的临床资料显示,对于Ⅰ期或Ⅱ期完全切除的NSCLC,术后放疗反而降低了患者2年的生存率(55%比48%)。分层分析进一步显示,对于完全切除的N2患者,术后放疗并没有提高患者的生存率,文章认为可能是术后放疗对提高肿瘤局部控制率的贡献与可能产生的放疗并发症带来的危害相互抵消的结果。
近期几个临床Ⅲ期的研究显示,Ⅲ期(N2)NSCLC完全切除后,术后放疗仅能提高局部控制率,并不能提高患者的生存率。例如,欧洲LCSG(lung cancer study group,1986年)发表的对230例Ⅱ~Ⅲ期NSCLC完全切除后术后放疗的前瞻性研究结果显示,单纯手术组的局部肿瘤复发率为41%,而术后放疗组(1.8~2.0 Gy/次,总剂量50 Gy/6周)仅为1%(P= 0.001)。但两组的5年生存率分别为40%和40%(P>0.05)。分层研究显示,N2术后放疗可延长该组患者的无瘤生存期。如果将鳞癌单独进行临床Ⅲ期试验,将210例N1~2鳞癌患者分成术后放疗组和单纯手术组。术后放疗组纵隔和同侧肺门接受50 Gy/25次的照射。结果术后放疗组的5年肿瘤局部控制率高达97%,而单纯手术组为59%,表明术后放疗可以明显提高肿瘤的局部控制率。但两者的5年生存率分别为37%和39%(P=0.678),未显示术后放疗可以提高患者的5年生存率。
Stephens等(1996年)报道英国肺癌研究会的临床Ⅲ期试验,有308例T1~2 N1~2的NSCLC(鳞癌和腺癌)完全切除后接受术后放疗的随机试验,其中N1占63%,N2占37%,术后放疗组接受40 Gy/15次的照射。结果显示,两组局部控制率和生存率均无明显的差异。术后放疗组和单纯手术组的中位生存期分别为17.5个月和19个月(P=0.99)。如果将其中N2患者单独分析,术后放疗组和单纯手术组的中位生存期分别为17.6个月和16.2个月,也未发现术后放疗可提高N2患者的生存率(P=0.18)。
Dautzenberg等(1993年)进行了最大的临床Ⅲ期试验,728例完全切除的NSCLC随机分成术后放疗组和单纯手术组,其中Ⅰ期221例,Ⅱ期180例,Ⅲ期327例。该研究的目的是评价术后放疗对各期完全切除的NSCLC的生存意义,不同照射面积和照射剂量对患者的危险性评价。结果显示,术后放疗组和单纯手术组的5年生存率分别为43%和30%,有显著性差异(P=0.002)。术后放疗与单纯手术相比,降低了22%局部复发率(P=0.009)。术后放疗5年无局部复发率为72%,而单纯手术组为66%,显示术后放疗降低了局部肿瘤复发。对于N2患者分层分析,术后放疗仍有提高生存率的倾向。但是,术后放疗增加了患者的死亡危险性,特别是对心脏和肺组织的损伤。术后放疗组死亡者中有31%与心脏、肺损伤有关,而单纯手术组为8%(P=0.001)。在术后放疗组,非肿瘤死亡患者中16%每天照射低于2 Gy,18%为2 Gy,而26%每天照射超过2 Gy。而总剂量为60 Gy和50~55 Gy的死亡率基本相似。上述研究提示,对完全切除的患者,术后放疗提高了肿瘤的局部控制率,但不能明显提高生存率,可能与局部放疗的并发症有密切的关系。
来自国内的Ⅲ期临床试验也得到相似的结果,Feng等(2000年)发表了对Ⅱ~Ⅲ期完全切除的NSCLC进行术后放疗的疗效报告,365例患者随机分成术后放疗组和单纯手术组,术后放疗组接受2 Gy/次,总剂量60 Gy/30次。结果显示,术后放疗组的局部肿瘤复发率为12.7%,而单纯手术组为33.2%(P=0.01);两组的5年生存率分别为42.5%和40.5%(P=0.56),没有明显的差异。
从上述的一系列大型临床Ⅲ期试验结果可以得出结论,对Ⅱ~Ⅲ期完全切除后的NSCLC,术后放疗可以提高肿瘤的局部控制率,但不能提高生存率。那么,既然提高了肿瘤的局部控制率,为何不能提高生存率。其原因可能有以下几个方面:①N2属局部晚期,出现远处转移的概率较高。因此,尽管肿瘤的局部控制率提高了,也不能有效遏制远处转移,因此无法提高长期生存率。②术后放疗对局部肿瘤局部控制率的提高给生存期所带来的一定优势被放疗的并发症所抵消,结果未能显示术后放疗的潜在优势。③手术的质量、术后放疗的技术和照射范围等因素在各研究中心有所不同,特别是手术的质量,是否真正达到完全切除,关系到入组研究患者的质量。④今后应进行分层研究,将术后放疗有潜在意义的患者从一般患者中挑选出来。
3.对N2完全切除术后放疗的再思考尽管上述临床Ⅲ期试验证明N1~2完全切除后术后放疗只能提高肿瘤局部控制率,不能提高患者的长期生存率。但仍有许多回顾性的研究却显示,术后放疗不但提高了肿瘤局部控制率,并且提高了患者的生存率。例如,1997年Sawyer等回顾性分析了224例已完全切除的N2 NSCLC,其中88例患者接受术后放疗,而136例患者只作单纯手术。结果显示,术后放疗组4年的肿瘤局部控制率(93%)比单纯手术组(40%)明显提高(P<0.000 1),术后放疗组患者的4年生存率(43%)也比单纯手术组(22%)明显提高(P=0.005)。Kirsh等报道,32例鳞癌患者(N2)完全切除后经术后放疗,其5年生存率为34%,而20例单纯手术切除患者的5年生存率为零。Green等对28例N1~2鳞癌手术切除后作术后放疗,5年生存率为21%,而16例单纯手术切除患者的5年生存者仅为1例。因此,尽管有前瞻性研究的结论,但还不足以证明N1~2完全切除后作补充放疗肯定没有意义。可能需要分层研究,将对术后放疗有潜在意义的患者挑选出来,也许术后放疗对这部分患者有利。现将一些影响术后放疗疗效的可能因素讨论如下。
(1)远处转移的影响:NSCLC是一种远处转移倾向较强的肿瘤,特别是腺癌,早期便易发生远处转移。这些早期转移的微小病灶在确立外科临床分期时不易被察觉,虽然局部病灶被手术清除,即使肿瘤局部亚临床灶经放疗得到控制,但远处转移的亚临床灶逐步显现,这就造成经手术和术后放疗虽然提高了肿瘤局部控制率,但不能增加患者生存率的主要原因。临床统计显示,T1 N0完全切除后的患者5年生存率可高达60%或以上,但N1的5年生存率则明显下降,为30%。而N2的NSCLC虽经完全切除,5年生存率仅为10%。其失败的主要原因是远处转移,而病期越晚,出现远处转移的概率越高,则患者的生存率越低。因此,如果能将有潜在转移的患者挑选出来,则术后放疗将对转移倾向较弱患者的生存率的提高可能有价值。同时,对潜在转移倾向的患者作术后联合放疗、化疗,也许能提高这部分患者的生存率。
但是,近年的几个临床随机试验显示,对N2的NSCLC完全切除后即使联合放疗、化疗,与单纯术后放疗相比,也没有明显提高患者的生存率。例如,美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心对72例T1~3 N2M0患者经手术完全切除后随机分成两组,一组为单纯术后常规放疗(46 Gy),另一组为术后放疗(46 Gy)加化疗。化疗方案为长春酰胺3 mg/m2,每周1次,连续使用,共5个疗程,以后每2周1次,共6个疗程;顺铂120 mg/m2,于第1、29、71、113天应用。结果术后放疗加化疗组的中位生存期为17.5个月,而单纯术后放疗组为24.5个月;两组出现疾病进展时间分别为第9个月和第9.2个月。术后联合放疗、化疗组和单纯术后放疗组的1、2和5年生存率分别为66%、44%和30%以及72%、31%和17%(P>0.05),显示术后顺铂加长春酰胺方案未能明显提高患者的生存率。法国的一组研究显示,267例NSCLC,其中包括70%ⅢA期,27%Ⅱ期和3%Ⅰ期患者,经手术完全切除后随机分成2组,一组接受60 Gy常规术后放疗,另一组在接受60 Gy常规放疗后,再接受环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、洛莫司汀和顺铂(75 mg/m2)化疗,每4周为1个疗程,共3个疗程,至少随访6年。结果两组的无瘤生存期和总生存期也无明显差异(P=0.47,P=0.68)。产生上述结果的原因可能是没有对患者进行分层分析,如果能将具有潜在转移倾向的患者挑选出来再给予术后联合放疗、化疗,也许所得到的结果会不一样。
(2)手术质量和放疗技术:N1~2的手术是否真正得到完全切除仍是十分关键的因素,这关系到手术的质量和研究标准。一份研究资料显示,241例N2患者真正达到完全切除的仅为80例,占33%。如果将有术后淋巴结残留的患者与完全切除的患者混合在设计的治疗组中,则得到的结论不能代表真正完全切除患者的试验结果。此外,放疗的副作用可能影响患者的生存率。因此,有人设想术后对高危淋巴引流区进行适形放疗,也不失为一种新颖的设想。例如,复旦大学附属肿瘤医院设计对术后纵隔和(或)肺门转移淋巴结区域进行适形放疗和序贯化疗,以减轻放疗对正常组织的并发症,其疗效有待临床试验进一步观察。
(3)分层研究:从上述讨论中可以发现,许多回顾性研究的结果证明术后放疗对Ⅱ、Ⅲ期完全切除后的NSCLC生存率的提高有意义,提示至少其中一部分患者可从术后放疗中受益。由于目前可统计的参加前瞻性研究的病例数太少,全球也不超过2 500例,因此,若要分层研究,把那些受益的亚群分析出来,则需要更多的病例累积。近年来的研究显示,N2单站转移和多站转移的预后明显不同,多站转移特别是隆突下淋巴结转移,则易发生局部复发,而淋巴结包膜外侵犯也是引起复发的主要因素。因此,选择这些病例作术后放疗,也许可以获得较好的疗效。例如Sawyer等报道通过回归分析方法,将N2患者分成局部复发的高危人群(上纵隔和下纵隔淋巴结转移)、中危人群(上纵隔或下纵隔淋巴结转移、肺门淋巴结转移)和低危人群。将高危复发的N2患者进行术后放疗,4年无局部复发率高达89%,而未接受术后放疗的高危N2患者的无局部复发率几乎为零;在中度危险组,术后放疗4年无局部复发率为85%,而单纯手术组为42%。在高危组,术后放疗患者的4年生存率为37%,明显高于单纯手术组4%(P=0.000 2)。
4.对术后残留的辅助放疗和化疗对于肉眼和(或)镜下术后残留的NSCLC,术后辅助放疗、化疗可增加手术的彻底性,从而增加肿瘤的局部控制率和患者的生存率,这一结论在目前已无太大的争议。复旦大学附属肿瘤医院(1993年)报道,对单纯残端镜下阳性和(或)N1~2残留者227例进行术后放疗,中位剂量54 Gy(50~60 Gy),再序贯接受以顺铂为基础的化疗3~6个疗程(中位4个疗程)。结果显示,术后放疗组的1、3和5年肿瘤局部控制率分别为87%、73%和55%,而未放疗组(仅接受术后化疗,化疗方案和周期同上)分别为71%、30%和30%,提示术后放疗可明显提高有残留者的肿瘤局部控制率(P<0.05或P<0.01);术后序贯放疗、化疗组患者的1、3和5年生存率分别为78%、48%和33%,而未放疗组分别为68%、6%和6%,同样提示术后放疗可明显提高有残留者的生存率(P<0.05或P<0.01)。分层分析显示,单纯切缘阳性者的3年和5年生存率(52%和37%)比淋巴结残留者的生存率(43%和28%)为好(P=0.06,P=0.07)。
欧洲肺癌研究协作组(1988年)报道对Ⅰ~ⅢA期NSCLC术后残留者进行术后联合放疗、化疗的临床Ⅲ期试验结果。164例残端阳性或上纵隔淋巴结残留患者随机分成两组,单纯术后放疗组接受40 Gy/10次照射,术后联合放疗、化疗组接受40 Gy/10次照射,再加6个疗程的CAP(环磷酰胺、多柔比星和顺铂)方案化疗。结果显示,化疗的参与明显增加患者的无瘤生存期和1年生存率,术后单纯放疗组出现复发的中位期为8个月,而术后放疗加化疗组为14个月,但两组患者的3年生存率分别为20%和22%,已无明显的差异(P=0.133)。该试验的结果提示对术后淋巴结和(或)切端残留者进行术后辅助放疗、化疗,与单纯接受术后放疗者相比仅提高了患者1年生存率,但未提高长期(3年)生存率。
综上所述,对可以手术切除的N2 NSCLC,术后放疗对改善肿瘤切除率和患者生存率均未显示有明确的意义,但目前几个小样本的临床Ⅲ期试验显示,术前诱导化疗可明显提高患者的长期生存率。对潜在可切除的N2或T3~4 NSCLC,术前采用联合放疗、化疗的综合诱导可提高手术的切除率,并明显提高患者的长期无疾病进展生存率和总生存率。
早期(T1~2 N0)NSCLC术后放疗无意义,术后化疗应选择远处转移倾向较高的患者可能有帮助。对于N2 NSCLC完全切除后作术后放疗,几个临床Ⅲ期试验显示,可明显提高肿瘤局部控制率,但未提高患者的生存率。许多回顾性研究报道显示术后放疗仍有一定的疗效,术后联合放疗、化疗可能提高生存率。
对于术后残留者进行辅助联合放疗、化疗,可提高患者的肿瘤局部控制率和生存率,尤其对单纯残端阳性者效果更好。
(钱 浩)
参考文献
[1]钱浩,蒋国梁,付小龙,等.75岁以上无远处转移非小细胞肺癌患者单纯放疗与联合放化疗的疗效比较.中华老年医学杂志,2004,23(12):848~851.
[2]钱浩,蒋国梁,王丽娟,等.51例NSCLC术前放疗的疗效分析.中华放射肿瘤学杂志,1995,4:223~225.
[3]钱浩,蒋国梁,王丽娟.NSCLC术后放疗511例分析.中华放射肿瘤学杂志,1993,2: 235~237.
[4]蒋国梁,王丽娟,傅深,等.每日2次分割放射治疗非小细胞肺癌远期疗效分析.中华放射肿瘤学杂志,1993,2(4):231~234.
[5]陈桂圆,王丽娟,蒋国梁,等.逐步递量加速超分割照射加化疗治疗非小细胞肺癌的临床Ⅱ期试验结果分析.中华放射肿瘤学杂志,2005,14(3):162~165.
[6]Albain KS,Rusch V,Crowley JJ,et al.Concurrent cisplatin/etopside plus chest radiotherapy followed by surgery for stagesⅢa(N2)andⅢb non small cell lung cancer:mature result of South-West Oncology Group phaseⅡstudy 8805.J Clin,1995,13:1880~1892.
[7]Belami CP,Choy H,Bonomi P,et al.Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for local advanced non-small cell lung cancer:a randomized phaseⅡlocally advanced multi-modality protocol.J Clin Oncol,2005,23:5883~5891.
[8]Chen Y,Hyrien O,Okunieff P,et al.Impact of metronomic chemotherapy schedule on circulating VEGF and bFGF during concurrent thoracic radiotherapy.Lung Cancer,2005,49(suppl 2):16.
[9]Choi NC,Carey RW,Daly W,et al.Potential impact on survival of improved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiotherapy and concurrent chemotherapy in stageⅢa non small cell lung cancer.J Clin Oncol 1997,15:712~722.
[10]Choy H,Akerley W,Devore RF.Concurrent paclitaxel,carboplatin,and radiation therapy for locally advanced non small cell lung cancer.Semi Oncol,1999,26(1):36~43.
[11]Choy H,Safran H,Akerley W,et al.PhaseⅡtrial of weekly paclitaxel and concurrent radiation therapy for locally advanced non small cell lung cancer.Clin Cancer Res,1998,4: 1931~1936.
[12]Clamon G,Herndon J,Cooper R,et al.Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stageⅢnon-small cell lung cancer:a phase trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group.J Clin Oncol,1999,17:4~11.
[13]Cullen MN,Billingham LJ,Woodroffe CM,et al.Mitomycin,ifosfamide,and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer:effects on survival and quality of life.J Clin Oncol,1999,17:3188~3194.
[14]Curran W,Scott C.PhaseⅢcomparison of sequential vs concurrent chemoradiation for PTS with unresected stageⅢnon small cell lung cancer:initial report of radiation therapy oncology group(RTOG)9410.Proc Am Soc Clin Oncol,2000,19:484.
[15]Dillman RO,Herndon J,Seagren SL,et al.Improved survival in stageⅢnon small cell lung cancer:seven year follow-up of Cancer and Leukemia Group B(CALGB)8433.J Natl Canaer Inst,1996,88:1210~1215.
[16]Douillard J,Gervais R,Quoix E,et al.Randomized phaseⅢtrial for stageⅢunresectable non small cell lung cancer:induction chemotherapy(vinorelbine cisplatin)followed by conventional radiation without or with daily carboplatin final results.Study CRG/BMS/ NPC/96 of the French Lung Cancer Study Group FNCLCC and IFCT.Lung Cancer,2005,49(suppl 2):16.
[17]Dubois JB,Hay MH,Cely S,et al.The improvement in local control for non-small cell lung carcinoma(NSCLC)with intraoperative radiation therapy(IORT).Strahlenther Onkol,1992,168:473~479.
[18]Feng QF,Wang M,Wang LG,et al.A study of postoperative radiotherapy in patients with non small cell lung cancer:a randomized trial.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,47: 925~929.
[19]Furuse K,Fukuoka M,KawaharaM,et al.PhaseⅢtrial of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin,vindesine,and cisplatin in unrecectable stageⅢnon small cell lung cancer.J Clin Oncol,1999,17:2692~2699.
[20]Gauler T,Sailer V,Pottgen W,et al.Preoperative chemotherapy and concurrent radiochemotherapy followed by definitive surgery(“Trimodality”)in patients with locally advanced inoperable non small cell cancer stageⅢa/Ⅲb-10 year survival results.Lung Cancer,2005,49(suppl 2):14.
[21]Granone P,Margaritora S,Cesario A,et al.Concurrent radio-chemotherapy in N2 non small cell lung cancer:interim analysis.Eur J Cardiothorac Surg,1997,12:366~371.
[22]Jeremic B,Shibamoto Y,Acimovic L,et al.Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stageⅢnon-small-cell lung cancer.J Clin Oncol,1995,13:452~457.
[23]Juetter FM,Schad KA,Porsch G,et al.Intraoperative radiation therapy combined with external irradiation in nonresectable non-small cell lung cancer:preliminary report.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1990,18:1143~1150.
[24]Le Chevalier T,Arriagada R,Quoix E,et al.Radiotherapy alone vs combined chemotherapy and radiotherapy in non-resectable non small cell lung cancer:first analysis of a randomized trial in 353 patients.J Natl Inst,1991,83:417~423.
[25]Martinez MR,Herreros J,Aristu JJ,et al.Combined treatment in superior sulcus tumors.Am J Clin Oncol,1994,17:317~322.
[26]Pignon T,Ruggieri S,Boutin C,et al.Alternating chemotherapy and accelerated splitcourse irradiation in locally advanced non-small cell lung carcinoma.Cancer,1999,85: 2144~2150.
[27]Pujol JL,Lafontaine T,Quantin X,et al.Neoadjuvant etoposide,ifosfamide and cisplatin followed by concomitant thoracic radiotherapy and continuous cisplatin infusion in stageⅢb non-small cell lung cancer.Chest,1999,115:144~149.
[28]Rosell R,Gomez CJ,Campes C,et al.A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery along in patients with non small cell lung cancer.N Engl J Med,1994,330:153~158.
[29]Roth JA,Fossella F,Komaki R,et al.A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery along in respectable stageⅢa non small cell lung cancer.J Natl Cancer Inst,1994,86:673~680.
[30]Sause WT,Scott C,Taylor S,et al.Radiation Therapy Oncology Group(RTOG)88-8 and Eastern Cooperation Oncology Group(ECOG)4588:preliminary result of a phaseⅢtrial in regionally advanced,unrecectable non small cell lung cancer.J Natl Canaer Inst,1995,87:198~205.
[31]Sawyer TE,Bonner JA,Gould JA,et al.The impact of surgical adjuvant thoracic radiation therapy for patients with non-small cell lung carcinoma with ipsilateral mediastinal lymphnode involvement.Cancer,1997,80:1399~1408.
[32]Schaake KC,van den Bogaert W,Dalesio O,et al.Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non small cell lung cancer.N Engl J Med,1992,326:524~530.
[33]Stephens RJ,Girling DF,Bleehen NM,et al.The role of postoperative randomized trial in patients with pathologically staged T1~2 N1~2 M0 disease.Br J Cancer,1996,74:632~639.
[34]van Houtte P,Rocmans P,Smets P,et al.Postoperative radiation therapy in lung cancer: a controlled trial after resection of curative design.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1980,6: 983~986.
[35]Vokes EE,Herndon JE,Crawford J,et al.Randomized phaseⅡstudy of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stageⅢb non-small cell lung cancer:Cancer and Leukemia Group B study 9431.Am J Clin Oncol,2002,(20):4191~4198.
[36]Xiao LF,Guo LJ,Li JW,et al.Hyperfractionated accelerated radiation therapy for nonsmall cell lung cancer:clinical phaseⅠ/Ⅱtrial.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,39: 545~552.
[37]Zatloukal P,Petruzelka L,Zemanova M,et al.Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non small cell lung cancer:a randomized study.Lung Cancer,2004,(46):87~98.
免责声明:以上内容源自网络,版权归原作者所有,如有侵犯您的原创版权请告知,我们将尽快删除相关内容。