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肺癌立体定向放射治疗

时间:2023-05-06 理论教育 版权反馈
【摘要】:周围型肺癌治疗应以手术治疗为主。中心型肺癌立体定向放疗通常不单独使用,可作为和常规放疗和(或)化疗配合的肺癌综合治疗手段。对于肺转移性肿瘤,均可考虑行立体定向放疗,或配合化疗的综合治疗。立体定向放疗实施之前,必须获得患者及其家属的同意。立体定向高分割剂量治疗早期NSCLC的临床应用已在多家医院付诸实践,获得的共识是采用高分割剂量有利于局部控制率的提高。

第二节 肺癌立体定向放射治疗

一、适应证

周围型肺癌治疗应以手术治疗为主。立体定向放疗可以作为根治性治疗手段之一,适用于年迈、医学原因不能行手术治疗及拒绝手术治疗的早期患者,临床上未发现有淋巴结转移及远处转移者。大的病灶应慎用或配合常规放疗及其他疗法综合治疗。中心型肺癌立体定向放疗通常不单独使用,可作为和常规放疗和(或)化疗配合的肺癌综合治疗手段。对于肺转移性肿瘤,均可考虑行立体定向放疗,或配合化疗的综合治疗。而大量胸腔积液、腹腔积液、恶液质、并发严重感染,估计治疗不会给患者带来明显利益的,可考虑列为禁忌证。照射时肿瘤最大活动度应≤10 mm,而且肿瘤的影像学检查显示边界清晰。立体定向放疗实施之前,必须获得患者及其家属的同意。

(1)原发性肺癌单纯体部立体定向根治放疗的指征:①诊断明确,无区域淋巴结转移和远处转移;②病灶较局限,肿瘤最大径≤50 mm;③患者不能耐受或拒绝手术,或者患者不能耐受或拒绝常规外照射;④手术后的局部残留或手术后局部复发;⑤患者一般情况尚好,呼吸功能良好,KPS评分>60。

(2)肺转移性肿瘤的立体定向放疗的指征:①有明确的原发恶性肿瘤史,肺部病灶诊断明确或基本排除其他伴发肿瘤;②转移瘤病灶最大径≤50 mm,球型灶疗效好;③病灶数少于3个效果较好,但最多不超过5个转移病灶;④患者的心肺功能情况良好,原发瘤灶已切除或已较好控制,或预期患者生存时间>3个月。

二、立体定向放射治疗的时间-剂量-分割模式

立体定向高分割剂量治疗早期NSCLC的临床应用已在多家医院付诸实践,获得的共识是采用高分割剂量有利于局部控制率的提高。根据Martel临床放疗剂量的递增研究结果推算,如果采用1.8~2 Gy/次,5次/周的放疗模式,要获得50%的30个月无肿瘤局部进展生存率的剂量是84.5 Gy,60%是90 Gy,70%为100 Gy,84%可能需要110 Gy/11周。

上述推算有两点值得重视:①NSCLC对放疗相对抗拒,60~70 Gy的常规放疗剂量获得肿瘤的局部控制率(30个月无肿瘤复发)小于15%~25%,75%~85%的肿瘤不能控制而导致局部区域失败或远处转移。因此,局部高剂量放疗是需要的。②通过延长总的治疗时间来提高总剂量不利于局部控制率和生存率的提高。

据文献报道,放疗疗程超过6周以后每延长1天,生存率将损失1.6%,与头颈部肿瘤放疗时间延长使局部控制率受损的比例一致。因此,采用常规分割剂量,通过延长总时间来提高总剂量的方式在临床上不能取得预期疗效。相反,通过采用高分割剂量模式治疗NSCLC,可将常规放疗6~7周甚至更长的时间缩短到2周左右,不仅提高了患者的治疗顺应性,更主要的是在较短期的时间完成治疗,显著减少了肿瘤细胞在疗程中加速再增殖的机会,有利于局部控制率的提高。

到目前为止,肿瘤的大小与最佳分割剂量、总剂量以及总疗程等各项参数之间的关系并无统一的生物学依据和临床结论。现有文献的高分割剂量治疗模式是多种多样的,其分割次数1~25次,单次剂量3~26 Gy,总剂量18~75 Gy。具有代表性的几种高分割剂量的分割模式见表13-1。国内体部γ线立体定向放疗时间-剂量-分割多数采用如下方式:肿瘤直径<3 cm者,剂量曲线分布较好,60%~70%等剂量曲线能够覆盖整个靶区,单次周边给予800~1 000 cGy,总剂量3 000~4 000cGy,分3~5次完成,隔天治疗;肿瘤直径3~5 cm者,50%~60%剂量曲线能够覆盖整个靶区,单次周边给予500~800 cGy,总剂量为4 000 cGy,分5~8次完成,隔天治疗;肿瘤直径>5 cm者,50%等剂量曲线能够覆盖整个靶区,周边单次给予300~500 cGy,总剂量为4 000~4200 cGy,分8~14次完成,隔天或每天治疗。但对于体部γ线和X线立体定向放疗的最佳时间-剂量-分割方式,有待进一步Ⅲ期临床试验的结果来论证。

表13-1 时间-剂量-分割与局部控制率和生存率的关系

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注:BED表示生物等效剂量。

三、高分割剂量治疗的剂量-效应关系

在Uematsu报道采用高分割剂量治疗早期NSCLC获得满意疗效之后,相继有诸多文献都报道了同样的结果,既有良好的即期疗效(图13-6),又有良好的远期效果。研究者认为高分割剂量的时间-剂量-分割模式治疗早期NSCLC可获得比常规放疗更高的局部控制率和生存率,且放射损伤较轻。最具有说服力的是Onishi报道的日本13家医院采用立体定向高分割剂量治疗245例早期NSCLC的结果。其中临床ⅠA期(T1N0M0)155例,ⅠB期(T2N0M0)90例,总剂量18~75 Gy/1~22次,分割剂量分别是3~12 Gy。经线性二次模型换算成BED进行比较,所有治疗患者剂量参考点的中位BED为108 Gy(57~180 Gy)。245例的局部复发率为13.5%,其中BED≥100 Gy的局部复发率仅为8.1%,而<100 Gy的局部复发率高达26.4%,两者之间的差异具有显著意义(P<0.001)。结果显示,肿瘤直径>3 cm需要给予高剂量照射,提高分割剂量(BED≥100 Gy)对提高局部控制率有显著意义。245例总的3、5年生存率分别为56%和47%,BED≥100 Gy的生存率明显高于BED<100Gy的生存率。只有采用高分割剂量才有利于BED的提高,BED≥100 Gy就有可能获得高的局部控制率。相反,采用常规分割剂量要使BED≥100Gy,至少需要照射84Gy以上,不可避免地将增加正常组织严重后期放射损伤的发生率。

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图13-6 肺癌体部γ线立体定向放疗前后CT图像对比

尽管有学者认为用线性二次模型推算的BED不适用于单次分割超大剂量(>15 Gy)照射,但用这一模型来推算适度的不同高分割剂量、分割次数和总剂量的BED比较其治疗结果是有用的,可供临床参考。如Cheung等总结了有关早期NSCLC的放疗结果,其中常规放疗的局部复发率为36%~70%,其相应总剂量的BED为59.6~76.4 Gy。这与Onishi报道的BED<100 Gy的局部复发率高达40%是一致的。因此,他们认为应该通过提高每次分割剂量来提高局部控制率。

现代肿瘤放疗技术的问世和快速发展为肿瘤局部剂量的提高成为可能。文献报道,采用BED 99~137 Gy的高分割剂量治疗Ⅰ期NSCLC,中位随访期为19~60个月的局部复发率仅为0~6%。而Hof采用单次24~26 Gy和Cheung采用4 Gy/次,48 Gy/12次的分割模式,出现了20%~45%的局部复发率,其中的原因之一是BED(67.2~93.6 Gy)偏低。特别是采用4 Gy/次,48 Gy/12次分割模式治疗的局部复发率高达45%,其BED仅为67.2 Gy,与常规放疗(60 Gy)的BED相当。

国内采用体部γ刀高分割剂量治疗Ⅰ~Ⅱ期NSCLC也获得了较高的局部控制率和生存率,1、3年的局部控制率分别是93.3%和81.7%,总生存率分别为87.5%和77.8%,其中Ⅰ期患者的1、3年总生存率分别为100%和90.9%。将剂量换算成BED,体部γ刀治疗的剂量分布是:CTV边缘区域的BED为75 Gy,CTV~GTV边缘的BED为100 Gy,GTV内的BED为119~131.3 Gy。这一剂量分布首先满足了GTV的BED>100 Gy的要求,同时使CTV外的剂量明显下降。因此,在获得了高局部控制率的同时,正常组织的损伤明显减少。因此,学者夏廷毅推荐在目前的定位条件下采用50%剂量线,5 Gy/次,5次/周,50 Gy/10次为标准方案。作者Onishi推荐的时间-剂量-分割模式为12Gy/次,48Gy/4次或10Gy/次,50 Gy/5次。该模式目前正在进行多中心协作的Ⅲ期临床试验。随着定位精度的改善、呼吸控制及体位验证等技术的应用,还可将分割剂量再提高,疗程再缩短。

四、立体定向放射治疗的副作用

体部γ线及X线立体定向放疗,由于肿瘤周边正常组织中的剂量跌落较快,故正常组织的放疗反应较少。个别表现有乏力、恶心、食欲缺乏等全身症状。特别是肺转移癌灶为多发时,增加了对正常肺组织的照射体积,加之病灶之间的剂量叠加,是引起放射性肺炎与放射性肺纤维化的主要原因。临床表现为患者咳嗽加重,痰量增加,严重者有呼吸困难。胸部X线摄片及CT检查可见治疗区域较为广泛的肺间质炎症及肺纤维化。处理措施与原发性肺癌立体定向放疗相同。另外,由于提高了每次分割剂量,将会提高后期反应正常组织损伤的发生率和损伤程度。因此,采用高分割剂量治疗NSCLC时,必须具备相应的条件:①有立体定位和三维适形放疗的技术和设备;②必须进行严格的体位固定和相应的体位验证;③必须是小靶区,一般认为原发病灶≤5 cm,且患者没有严重的肺功能障碍;④病灶与脊髓或食管有一定间距,可避开高剂量照射。

从目前国内外已有的文献报道来看,急性放射性肺炎和后期放射性肺纤维化均较轻。夏廷毅等治疗43例早期NSCLC,肺的早期放射性反应多为0级,1级6例,2级2例。后期放射性肺损伤主要为局限性纤维化,不影响呼吸功能。放射性食管炎者0级87.2%,1级11.6%,2级4.7%。于金明等报道肺癌立体定向放疗约12.7%的患者出现放射性食管炎,6.3%出现放射性肺炎。Onishi报道的245例中,放射性肺炎者0级32.8%,1级59.6%,2级4.1%,3级1.2%,4级1.2%;放射性食管炎者0级95.6%,1级2.4%,2级1.2%,3级0.8%。临床结果表明,3~4级的放射性肺炎<4%,急性食管炎、皮肤损伤和慢性气管炎相当少见,无致死性毒副作用。

五、立体定向放射治疗的应用前景

利用现代放疗技术,采用高分割剂量(BED 100~130 Gy)治疗早期NSCLC是一个安全的、可获得根治效果的方法。局部控制率和生存率都远高于常规分割放疗,Ⅰ期病例立体定向放疗的5年生存率达到88%,这与外科治疗的结果相当。但是,目前多数报道的病例数有限,一些大宗病例的回顾性分析还存在很多影响疗效判断的不确定因素。因此,目前条件下肯定采用这一技术和方法治疗Ⅰ期NSCLC的疗效与外科手术相当还为时过早。但是,它至少可作为那些不能接受手术治疗或拒绝手术治疗早期NSCLC的一种有效手段。只有依据更多资料的积累,长期随访结果的总结,多中心协作的前瞻性研究的开展,以及与外科手术治疗进行随机对照研究之后才能确定立体定向高分割剂量放疗能否作为早期NSCLC的标准治疗手段。

体部立体定向放疗临床应用以来,不但成功地治疗早期肺癌,也为全身其他部位的实体瘤治疗提供了一个新的治疗方法。随着体部立体定向放疗技术的不断成熟,经验的积累,各学科研究的进展和相互渗透,立体定向放疗的适应证将不断得到拓宽。体部立体定向放疗技术充分体现了当今放疗技术潮流的“三精原则”(precise localization,precise planning and precise treatment),其结果是高剂量分布区域与肿瘤靶区三维形状的适形度较常规治疗大有提高,进一步减小了周围正常组织和器官的放射损伤。立体定向放疗技术将会更加成熟,而成为21世纪肿瘤治疗的重要方法之一。

(白永瑞)

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