支气管肺癌的近距离放射治疗

第十六章　支气管肺癌的近距离放射治疗

近距离照射(brachytherapy)包括将放射源及施源器置于人体自然腔道作腔内照射，或将装有放射源的细针植入瘤体作插入性照射，或经手术将细管埋于肿瘤床再导入放射源对肿瘤或肿瘤床进行直接照射。目前使用的后装机放射源主要为铱-192。

导入后装放疗的潜在优势是直接给予肿瘤一次性或多次高剂量的照射，根据受照剂量与距离平方成反比的定律，离中心点源2 cm处的照射量仅为1 cm处的1/4，从而避免了瘤体周围正常组织受到高剂量的照射。放射源的典型排列是每0.5～1.0 cm的点源按线性排列，形成线性放射源。尽管这种排列使离中心轴一定距离的受照射剂量落差的下降有所缓慢，但是与外照射相比，支气管腔内后装治疗仍显示给予肿瘤组织的高剂量照射，而对肿瘤周围的正常肺组织和脊髓的照射剂量明显低于外照射的剂量。

肺癌的支气管腔内后装治疗根据放射源的强度可分为低剂量率(low dose rate，LDR)，每小时放射强度低于2 Gy;中剂量率(intermediate dose rate，IDR)，每小时1～12 Gy;高剂量率(high dose rate，HDR)，每小时＞12 Gy。铱-192的放射强度较高，每分钟在离中心轴1 cm处的放射强度可达200 cGy以上，因此称之为高剂量率(HDR)放射源。由于铱丝很细，可塑性强，因此可以通过纤维支气管镜引导将放射性铱-192送入支气管，对毗邻肿瘤进行直接照射。

低剂量率后装一般留置1～4天，重复进行1～2次，这种操作常需住院治疗。中剂量率后装常需几小时完成，每次离中心轴1 cm处的放射强度为5～10 Gy，每1～2周1次，常需2～3个月完成照射疗程。高剂量率后装常在几分钟内完成每次的照射剂量，因此可在门诊治疗。后者与中剂量率的后装一样，每次5～10Gy，每1～2周1次，2～3个疗程完成照射治疗。

一、支气管腔内后装放射治疗的适应证

气管和支气管腔内的近距离照射对于肿瘤出血、阻塞以及因阻塞引起的呼吸困难有较好的疗效，也可以作为外照射的补充治疗来提高肿瘤的局部控制率，或作为局部复发的姑息性治疗手段。只要患者的一般状况较好，没有严重的心、肺、肝、肾、脑和血液方面的疾病，如临床需要，可考虑给予支气管腔内后装治疗。

采用支气管腔内后装放疗的适应证包括：①隐匿型早期NSCLC，不适合手术或外放疗者;②根治性外照射后腔内仍有残留者;③对晚期不适合外照射或治疗后出现局部复发作减症治疗者。

二、支气管腔内后装放射治疗的操作步骤

根据肿瘤生长的部位，首先在咽喉部局部麻醉下由一侧鼻孔插入纤维支气管镜，待观察到相应肿瘤位置后固定纤维支气管镜，将特制的套有假源的细施源管(一般直径约2 mm)顺纤维支气管镜内孔慢慢插入支气管腔(注意施源管不能插得过深)。然后一手固定施源管，另一手将纤维支气管镜缓慢退出，利用X线荧光屏观察施源管的位置。如插得过深可适当向外轻轻的拔出，如太浅可顺施源管方向慢慢深入，待施源管前端紧贴肿瘤远端2～3 cm后将施源管用胶带固定在鼻尖上。上叶支气管的插入较困难，需有经验的医生来操作，同时注意施源管的滑脱。如需同时插入2个施源管，则同时将2个施源管的位置适当修正到最佳位置。然后患者平躺在模拟定位机上以左右45°角各摄片一张，决定离中心轴1 cm处照射剂量，后由计算机优化，计算出每一点源处照射源停留的时间，然后患者进入后装治疗室取坐位或仰坐位，拔出假源，施源管连接后装机，接受后装治疗。

三、支气管腔内后装放射治疗的照射剂量

关于支气管腔内后装放疗的每次照射剂量、次数以及每次间隔的时间，目前仍未有统一的标准。Huber等采用了离中心轴1 cm处每次3.8 Gy照射，每周2次，共4次，以及每次7.2 Gy照射，每周1次，共2次，并比较两种方法的疗效。结果两组在生存率和并发症方面无明显差异，故认为，给予离中心轴1 cm处每次5～7.5 Gy照射是安全的。Macha等报道给予距中心轴1cm处每次7.5Gy照射，每周1次，共照射4次，结果88%患者(22/25例)的症状得到明显改善。Raben等认为，作为隐匿型病灶的根治性治疗，典型的做法是每次离中心轴1 cm处的照射剂量为500～1 000 cGy，每周1次，给予3～5次治疗。但如结合根治性外照射，60 Gy/30次，则后装治疗的次数和总剂量应相应减少。Perol等首次对高剂量率后装(HDR)治疗的每次分割剂量、疗效以及并发症进行了较为详尽的临床Ⅰ、Ⅱ期研究，所有经治患者均为隐匿型NSCLC，病灶直径＜1 cm，并且所有患者均因慢性呼吸障碍不能接受手术或常规放疗。共19例患者参加试验。每次给予中心轴1cm处照射7Gy，其中2例接受3次照射，4例接受4次照射，13例接受5次照射。结果可评价的16例患者中，肿瘤局部控制率达75%(12/16例)，1、2年生存率分别为78%和58%，中位生存期为28个月。随访中后期反应包括10例出现支气管狭窄，其中8例接受5次(35Gy)后装放疗。2例分别于治疗后第4、6个月因支气管腔内大出血死亡，随访期内另有4例患者不明原因死亡。严重并发症的发生率较高，达16.5%。由于使用施源管的保护，因此未发现有支气管壁的坏死。对于以上试验产生的严重副作用，作者建议采用每次5 Gy后装照射也许能够降低并发症的发生率。同时应该提醒，高剂量率照射较低剂量率照射更易产生严重的并发症。因此，如果将高剂率后装作为支气管腔内肿瘤治疗的首要手段，则在照射剂量和方法上仍值得今后进一步研究。

四、支气管腔内后装放射治疗的实施

支气管腔内后装放疗对以腔内生长为主的肿瘤和缩窄型肿瘤的效果较好，而对于偏心型肿瘤因不能得到均匀照射效果较差，而对于跨叶或侵犯隆突部位的肿瘤应以两根施源管分别插入两叶支气管或左、右总支气管优化后，可以获得最佳的剂量分布。

1.隐匿型NSCLC的治疗隐匿型支气管肺癌是指不易被X线胸片和CT检查发现，但通过痰细胞学检查或纤维支气管镜刷片(或活检)确诊的支气管肺癌。这些病灶在分期中属于Tis或T1，可以是第一次发现，也可以是第一次原发病灶治疗后第二原发，以鳞癌为多。治疗成功的主要预后因素是病灶的大小。据统计，病灶直径＜1 cm者可无淋巴结转移，直径为1～2 cm则出现9%淋巴结转移，而病灶直径为2～5.5 cm出现淋巴结转移的概率为15%。

Sutedja等报道两个早期T1N0 NSCLC患者，因肺功能差不能接受手术或常规外照射，而采用高剂量率铱-192支气管腔内后装放疗，给予离中心轴1cm处每次10Gy的照射，共照射3次。结果，其中1例患者无瘤生存54个月，死亡原因与肿瘤无关，另1例患者至报道时已无瘤生存25个月。Tredaniel等采用高剂量率(HDR)后装治疗支气管腔内的NSCLC共29例，所有患者均不能接受手术治疗，肿瘤在支气管腔内可以窥见，从支气管壁向外扩张＜1cm，无周围淋巴结转移。每隔2天给予后装治疗1次，共2次，以后每15～30天重复，离中心轴2 cm处每次7 Gy，总照射剂量为42 Gy/6次。治疗结束2个月后复查，结果CR者占84%(21/25例)，中位生存期＞25个月。但是，由于照射剂量过高，可能超过了支气管黏膜耐受的最高剂量，因此5例患者出现严重支气管腔内出血，其中2例死亡。因此，这些临床试验提示，对于不能耐受外照射和手术治疗的隐匿型NSCLC，可考虑给予单纯支气管腔内后装放疗，但应注意每次治疗的剂量和总剂量以及每次照射间隔的时间。作为一种治疗手段，也不失为一种临床替补的治疗方法。

2.隐匿型NSCLC外照射加支气管腔内后装的治疗对可以接受外照射的患者，采用外照射及支气管腔内后装联合根治的方法，一方面可减少外照射对周围正常脏器的损伤，同时又增加了肿瘤的局部控制率。Saito等报道对隐匿仅为支气管内膜病变的NSCLC采用外照射和支气管腔内后装结合治疗的Ⅱ期临床试验，共治疗了64例患者。外照射为常规放疗，每次2 Gy，共20次，总照射剂量为40 Gy/20次。支气管腔内后装放疗采用低剂量率(LDP)照射，离中心轴1 cm处，每次5 Gy，共5次照射，每0.5～1周1次。结果显示，其中60例患者94%达到局部控制，5年生存率为72%。以上试验结果显示，对于隐匿型不能手术的NSCLC采用外照射加局部支气管腔内低剂量率后装放疗可以取得较为满意的结果，而不会产生严重的并发症。

3.支气管肺癌的姑息性治疗姑息性治疗包括两个方面：①首次治疗时因各种原因不能接受根治治疗，仅作姑息性减症治疗;②治疗后(包括手术或外照射后)局部复发的减症治疗。

支气管腔内后装治疗多年来一直作为对腔内阻塞而采用的姑息性治疗手段，常起到较好的减症作用。据统计，70%～80%患者的症状可得到不同程度的减轻。美国RTOG的Simpson等曾对晚期NSCLC患者进行每次3Gy，总照射剂量30Gy的减症外放疗试验。结果显示，74%患者的咯血缓解，43%的呼吸困难得到缓解，患者的中位生存期为6个月。单独后装的姑息性治疗的效果与之基本相似，后者对症状改善的速度优于姑息性快速外放疗。例如，Goldman的一个小样本试验显示，19例患者按总照射剂量为15 Gy的高剂量率近距离照射后，结果17例症状得到缓解，13例肺叶或全肺不张的患者中有9例得到复张，18例患者的呼吸功能得到改善。因此，支气管腔内后装放疗是一种可以接受的姑息性减症治疗方法。

Cheng等对76例患者进行过225次支气管内HDR近距离放疗。多数患者的剂量为每次7Gy，2周1次，共3次即21Gy，剂量参考点位于放射源中心外1cm。76例NSCLC患者中有42例已接受60～70 Gy/6～7周的外照射，另有17例进行姑息性治疗，接受20～59 Gy/2～5周照射。治疗后症状改善，其中32%的患者咳嗽消失，47%咳嗽减轻;57%的患者咯血全部控制，38%的患者咯血部分控制;35%的患者阻塞性肺炎治愈，53%好转。治疗后1～3个月进行内镜检查，结果1例(2%)肿瘤增大，7例(11%)无变化，34例(52%)肿瘤缩小50%以上，23例(35%)肿瘤全部消失。总有效率为87%。HDR支气管腔内治疗并发症不严重，仅3例(4%)发生大出血而死亡，在治疗前他们均有咯血史;另有3例发生放射性肺炎，在激素治疗后好转。

最近，Karakoyun Celik等报道了166例接受支气管腔内后装治疗的研究结果。采用常规¹⁹²I步进放射源进行HDR放疗，其中43例Ⅲ期NSCLC首先接受60 Gy常规外照射，在外照射结束后第2、4、6周分别进行支气管腔内后装治疗，每次给予离中心轴1 cm处5 Gy照射(A组)。77例患者进行姑息性支气管腔内后装治疗，每7～10天1次，每次5 Gy，总照射剂量30 Gy的外照射，然后再作2次7.5 Gy(7～10天1次)的后装治疗(B组)。46例为放疗后局部肿瘤复发，作为姑息性治疗，每次7.5 Gy，共3次，每次间隔7～10天(C组)。结果A组中咳嗽症状改善为57.5%，痰血消失为100%，77.2%患者的呼吸障碍得到不同程度的改善。支气管镜检查，肿瘤完全退缩者占67%，部分退缩者占19%，总有效率达86%。2年和5年总生存率分别为25.5%和9.5%，中位生存期为11个月。副作用方面，有2例支气管腔内出血死亡，6例放射性支气管炎，2例放射性食管炎。在B组和C组姑息性治疗患者中，咳嗽减轻或消失者分别为58%和54%，痰血消失者分别为91%和78%，呼吸障碍改善者分别为99%和77%。支气管镜检查显示，B组肿瘤完全退缩和总有效率分别为39%和77%，C组分别为28%和72%。B组和C组中位生存期分别为6个月和5个月。B组出现12例致死性支气管腔内出血，4例放射性支气管炎，2例放射性食管炎。因此，作者认为，支气管腔内后装治疗对因支气管腔内阻塞而引起的症状，具有较好的姑息减症作用，出现的出血和呼吸困难是由于后装治疗的高剂量照射所造成。因此，选择适当的病例和适当的照射剂量是非常重要的。

复旦大学附属肿瘤医院曾在20世纪90年代初开展了支气管腔内后装治疗临床Ⅰ、Ⅱ期试验。40例NSCLC患者参加试验，其中因术后或外放疗后局部复发7例，初治拟行根治性放疗者33例，其中26例伴肺不张，7例无肺不张，但外照射结束后有腔内残留。插入1根施源管30例，2根者10例。腔内照射剂量离中心轴1cm处每次7～10 Gy，共1～3次，每周1次。外照射为常规照射60～70 Gy。结果显示，7例局部复发患者中，3例咳嗽消失或改善，5例气急改善，3例痰血消失，肿块客观有效率(包括PR或SR)为6例。26例肺不张患者中有18例(69%)达到部分复张或全部复张。分组分析显示，鳞癌与腺癌的疗效无差别，外放射后接受2～3个疗程支气管腔内照射者的疗效与外放射后仅接受1次支气管腔内照射者无差别。

五、支气管后装放疗的并发症

(一)支气管腔内出血

最主要的并发症是支气管腔内出血。因为气管、支气管缺血和坏死可侵犯左、右肺动脉，是造成大出血的最主要原因。最易造成出血的部位是右上支气管区域，该处离右肺动脉最近。由于施源管直径较细(约2 mm)，而总支气管内径较粗(约2 cm)，因此，当施源管进入支气管，沿支气管树方向弯曲的时候，就不可避免出现某些地方施源管与正常支气管壁相贴近，而不是与肿瘤生长的部位相贴近，照射结果造成贴近支气管部位的正常支气管黏膜的严重损伤。Speiser等为此设计了对于不同的支气管采用不同的施源管直径，以降低对支气管壁的照射剂量。例如，叶支气管采用10 mm，段支气管采用6 mm。同时剂量设计时，先计算离中心轴分别为9 mm、7 mm、5 mm或3 mm的输出剂量，再决定采用照射的剂量。由此在他们的试验病例中，没有产生严重的出血和支气管狭窄。

咯血的发生率在众多的试验中未发现有剂量-效应关系，一般为2%～9%。Gollins等对322例不能手术的NSCLC给予一次大剂量支气管腔内后装治疗，距中心轴1 cm处接受15～20Gy照射，结果32例出现大咯血，占8%。采用Cox模型分析，结果显示采用一次大剂量(＞15 Gy)照射是产生大咯血的主要原因。

(二)放射性支气管炎和支气管狭窄

放射性支气管炎的评判标准可分为4级：1级，有纤维膜但无明显管腔阻塞，无症状。2级，渗出增加并有纤维膜形成，合并轻度阻塞症状，需局部清创和药物治疗。3级，严重感染反应伴明显膜性渗出，包括纤维素渗出，需多次清创。4级，更严重的纤维化引起支气管狭窄，需气管扩张或安放支架。

由于采用支气管腔内后装放疗的目的不同，所给予的每次参考点剂量不同和每次治疗间隔时间、总次数不同，因此统计的放射性支气管炎和支气管狭窄的发生率也不同。总结现有的文献，根治组的发生率为23%，姑息性治疗组为12%，而局部复发减症治疗组为8%。

小结：支气管腔内后装放疗可作为外照射的补充治疗或姑息性减症治疗的一种手段。对于不能手术或接受外照射的隐匿型支气管肺癌，可作为根治性治疗的方法。高剂量率支气管腔内后装放疗的并发症发生率大于低剂量率的后装放疗，主要并发症为支气管腔内出血、放射性支气管炎和支气管狭窄。因此，在实施支气管腔内后装治疗时对患者的选择、照射的剂量、间隔的时间以及后装次数均应进行严格的选择，并注意并发症的发生。

(钱　浩)

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