食管癌的病因学

第二节　食管癌的病因学

食管癌发生是多病因联合作用的结果。目前认为，食管癌的发生和某些致癌物质、饮食习惯、遗传因素、生物学因素等有关。

一、致癌物质

(一)亚硝胺

亚硝胺是一种不稳定物质，容易光解，在一般情况下自然界含量很少，酸菜内含有亚硝酸盐。亚硝胺类化合物是一组很强的致癌物质，在动物实验已能诱发鼠的食管癌。1962年，Schoental等首次用N-甲基-N硝基脲烷诱发大鼠食管癌，激起国内外学者对亚硝胺与食管癌关系的探讨。近年来的实验证明，诱发食管癌的亚硝胺类有20多种。亚硝酸胺的确切致癌机制尚不明确。

(二)真菌

一些真菌在繁殖过程中可产生毒素，此种毒素可使鼠诱发肝癌和胃癌。食物发霉后，二级胺和亚硝酸盐的含量均增多，有些真菌有促进硝酸盐还原为亚硝酸盐的作用。食管癌的发病和真菌及其毒素污染有一定的关系，但目前尚无定论。

二、饮食习惯

长期饮酒和吸烟与食管癌的发病有关。一般认为饮烈性酒的危险性更大。根据日本的一项研究，饮用威士忌和当地的Shochu土制酒的危险性最大，而啤酒的危险性最小。非洲特斯兰开地区，用烟斗吸自己种的烟叶的人食管癌发病率比吸纸烟者高。

长期吃过热食物，食物过硬而咀嚼不细者易得食管癌。新加坡华裔居民讲福建方言的人群有喝烫饮料的习惯，其食管癌的发病率比没有此习惯的讲广东方言的人高得多。哈萨克族人爱嚼刺激性很强含有烟叶的“那司”，可能和食管癌的发病有一定的关系。在日本，喜吃烫稀饭和烫茶的人群食管癌的发病率亦较高。

三、与食管癌有关的食管疾病

(一)食管炎

食管癌和食管炎都好发于食管中段，而食管癌常伴有食管炎，因此许多学者把食管炎列为食管癌的癌前病变。食管癌在食管炎高发起区的发病率高于低发区的发病率。

(二)食管黏膜损伤

食管的腐蚀性损伤，导致食管狭窄，可诱发食管癌。阿拉斯加的爱斯基摩族妇女在制造皮革时用强碱性柴灰，用牙咀嚼皮革，故常出现食管损伤，重者发生食管狭窄，当地妇女发生食管癌者远比男性为多。由碱性液导致的食管腐蚀性损伤后40～50年，这些患者仍可发生鳞癌，此类肿瘤的3/4发生在食管的中1/3。由于发生癌变的危险性增加，对既往有腐蚀性物摄入的患者应该常规进行筛查。

(三)Plummer-Vinson综合征

此种综合征好发于北欧妇女，表现为缺铁性贫血，口角裂开，舌痛伴丝状乳头和舌乳头萎缩，食管狭窄而致咽下困难。Plummer-Vinson综合征患者常发生颈段食管癌，大约10%的患者会发生食管或下咽部肿瘤。目前认为北欧颈段食管癌高发病率主要与食物缺铁有关，食物中加铁后发病率已明显下降。

(四)Barrett食管

Barrett食管的特点是食管鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代。普遍认为，此种上皮是癌前病变，容易发生食管腺癌。临床上约10%的Barrett食管可发生癌变，1997年DeMeester等报道每10万Barrett食管患者中每年有500例发生食管腺癌。

Barrett食管是一个癌前期病变发展成癌的典型过程。Barrett食管病因尚不完全清楚，但多数人认为可能与反流性食管炎的长期刺激、食管柱状上皮化生有关。Barrett食管主要发生于白种人中尤其是美国白种人，目前认为Barrett食管是近20～30年美国白种人食管腺癌急剧上升的主要原因。

(五)其他

贲门失弛缓症、食管瘢痕狭窄、食管憩室、食管溃疡、裂孔疝等被认为与食管癌的发病有一定关系。

贲门失弛缓症患者发生食管癌的危险性比正常人群高14%～16%。肿瘤可发生在食管的中1/3段和下1/3段，但更常见于中1/3段，可能与食物和水潴留形成气液平面有关。癌症常发生在贲门失弛缓症确诊后17年左右，且贲门失弛缓症经手术治疗后仍可持续存在发生食管癌的危险性。对此类患者每年应该进行一次或两次内镜检查。

食管憩室很少发展为癌症。Huang等在一项1 249例患者的研究中，食管癌的发生率为0.4%。该研究显示，在癌变没有全层穿透、无淋巴结转移或肿瘤未侵及切缘的情况下，单纯憩室切除即可获治愈。

在有其他原发性上呼吸道及消化道肿瘤的患者中，食管癌可作为第二原发肿瘤发病。上呼吸道及消化道癌症患者每年发生第二原发癌的概率为4%。头颈部肿瘤患者中有1/3的第二原发癌发生于食管。

四、遗传因素

大量的研究表明食管癌具有明显的家族史，在食管癌的高发区，家族史更明显。有食管癌家族史的人，迁移到食管癌的低发区，经过数十年、百余年，甚至数百年，其后代居住的自然地理环境已经发生很大变化，生活习惯也不同，但仍然显示相对好发食管癌的特点，说明遗传因素的重要性。

遗传易感性在食管癌发病中的作用不容忽视。因为：①食管癌发病有明显的家族聚集现象，随时间延长食管癌患者发病数在这些家族中更趋增高;②患者各级亲属的食管癌患病率分别高于健康对照人群，Ⅰ级亲属食管癌的遗传度可高达50%;③食管癌患者各级亲属的食管癌患病率随血缘关系的疏远而递减，在同胞中分离比均低于25%，呈现多基因遗传方式;④如亲代患食管癌，其子代患食管癌的风险升高;⑤食管癌高发家族成员的DNA修复能力和稳定性均低于相应的对照人群。在山西阳城发现一个常染色体隐性基因，其在人群中的频率为19%，从而推测约有4%的居民在环境因子的作用下有易患食管癌倾向。同胞同患食管癌的病例也时有报道。有意义的是，这些患病同胞中，似乎呈女性患者母系遗传、男性患者父系遗传倾向，尚待进一步探讨。

染色体变异食管癌细胞中普遍同时有一条或多条染色体增加或丢失，即异倍体。尚未发现某一条染色体的变化与食管癌特异相关，但异倍体检出率的高低、染色体数目增减的多少与食管癌分化程度和有无转移呈正相关，认为是判断食管癌预后的一个可靠指标。食管癌细胞经常发生特定染色体区域的扩增或缺失，因而改变了位于该区域内基因的正常表达模式。如染色体17p13.3，与抑癌基因p53连锁，当发生杂合缺失而只剩一个等位基因时，p53突变率比有两个等位基因时要高得多。染色体脆性部位是肿瘤染色体发生畸变和重排的重要基础，而这种遗传物质的不稳定性和个体患肿瘤易感性增加密切相关。食管癌患者及其子女淋巴细胞染色体脆性位点数和表达率及染色体结构畸变率均明显增高。食管癌遗传易感性的基础可能在于染色体不稳定性的增高，使得癌基因与抑癌基因有发生缺失和突变的倾向。

癌/抑癌基因突变表达与肿瘤发生有关的遗传特性除了在细胞水平上表现为染色体异常外，在分子水平上主要表现为癌基因的激活、表达和抑癌基因的丢失或失活。已发现的100多个癌基因、20多个抑癌基因中，认为与食管癌发生有关的癌基因、抑癌基因归纳于表19-2。

表19-2　目前检测到的与食管癌发生有关的癌基因与抑癌基因

续表

注：FGF：成纤维细胞生长因子;

　　CDK：细胞周期蛋白依赖性激酶;

　　LOH：等位基因的杂合性缺失。

五、营养和微量元素

动物实验显示，蛋白质供应不足或热量不够时，可增加动物对致癌物质的敏感性。但在食管癌高发区和低发区的人群中尚不能够得到证实。瑞典在食管癌的高发区补充了维生素B₂，食管癌的发病率明显下降。微量元素钼、铁、锌和硒等的缺少也与食管癌的发病有关。钼的缺少可使土壤中的硝酸盐增多，调查中发现河南林县的水土中钼含量较低，可能和食管癌的发生有关。而食管癌患者体内也有低钼现象。

微量元素铜、锌、硒、钼是体内多种酶的组成成分。锌、硒、钼含量在食管癌高发区土壤、食管癌组织、患者头发和血清中均比低发区或正常人显著降低。锌缺乏可使食管上皮持续处于增生过度及分化不全状态，易于癌变，并能降低机体的免疫力。硒相对不足易致化学或自然性肿瘤的发生。钼缺乏可使硝酸盐在植物内累积，还原成亚硝酸盐，还能使谷物易于霉变，产生多量亚硝胺等致癌物。土壤中铜含量偏低普遍见于食管癌高发区。食管癌患者血和肿瘤组织中铜的含量和铜/锌比值一般与肿瘤分化高低、病变进程和有无转移呈正相关。食管癌高发区居民膳食中普遍长期缺乏维生素、蛋白质、必需脂肪酸等，与该地区人群食管上皮增生发生率较高有关。河南林县的大规模营养干预试验，补充多种维生素、矿物质及复方营养素等使食管癌发病率降低了14%，且明显提高增生食管上皮的癌变阻断率。

六、生物病因

人乳头瘤状病毒(HPV)与食管癌的关系受到重视，尤其高危致癌组中HPV16和18型多见，在食管癌组织中检出率可高达80%。HPV16、18型DNA整合入宿主细胞染色体中，病毒基因组中涉及细胞转化功能的两个早期基因E6、E7被激活而得以表达，可使人细胞发生不可逆生化转变并表现出不典型增生的特征，是公认的病毒癌基因。用HPV18型和E6、E7体外感染人胚食管上皮，可使细胞永生化，并在促癌化合物TPA的协同作用下细胞发生恶性转变，而HPV的长期作用可直接使细胞癌变。这一研究结果为HPV与食管癌的病因和发病学的关系提供了直接证据。

七、药物阻断试验

近年来，国内外实验证明鱼肝油、干酵母、维生素B₂、维生素C、维生素A、胱氨酸等能阻断胺类的亚硝基化和抑制致癌作用，已在我国某些食管癌的高发区给群众服这类药物。

国内丁镇伟等进行了食管癌前病变药物阻断性治疗试验。试验对象为河南林县河顺乡和安阳县磊口乡40～65岁居民9 633人，经食管细胞学普查，检出重度不典型增生患者2 531人，轻度增生者3 393人。根据性别、年龄和食管上皮的病变级别(轻度增生、重度增生Ⅰ级和重度增生Ⅱ级)，对患者进行了严格的分层随机分组。重度增生患者分为3组，分别服增生平片(原名抗癌乙片每天8片)、维胺酯(每天100mg)和安慰剂(作为对照)。轻度增生患者分为2组，分别服用维生素B₂(每天5 mg)和安慰剂(作为对照)。服药3年和5年后，进行了食管细胞学复查。结果重度增生组中的增生平片组和维胺酯组，5年内重度增生患者的癌变率分别下降了52.2%和43.2%。为了观察远期防癌效果，给予停止服用增生平片和维胺酯，改服维生素B₂，每天5mg，对照组继续服用安慰剂。轻度增生组服用维生素B₂5年内癌变率下降了34.8%，统计学差异尚未见显著性，但其癌变抑制率有逐年上升的趋势。因此，维生素B₂组继续服用维生素B₂，每天5 mg，以观察其长期防癌作用，对照组继续服用安慰剂。阻断治疗9年(服药5年，停药4年)后食管细胞学复查，结果显示增生平片和维胺酯对重度增生人群癌变的抑制率仍保持为42.1%和38.2%。维生素B₂服用9年后，使轻度增生癌变率减少了37.0%，与对照组相比，差异非常显著，证实了维生素B₂预防食管癌的作用。作者认为该研究在高发区大人群中进行了长达9年的肿瘤二级预防，结果进一步证明了肿瘤是可以预防的，食管癌前病变的阻断性治疗是一条行之有效的食管癌预防途径。2005年，邵令方、高宗人等报道，自20世纪70年代至1998年，河南食管癌死亡率男性下降39.22%，女性下降30.44%。预计到2010年，男性食管癌死亡率可望降至15/10万，女性下降至10/10万。

目前多数学者认为食管癌的形成既非单纯环境因素所致，也非仅仅遗传素质所为，而是发生在食管上皮单纯增生、不典型增生、原位癌、浸润癌整个自然病史中的多因素、多阶段、多基因变异累积及其相互作用的复杂过程。以分子生物学的观点认识疾病，可以说疾病都是以症状为表型，直接或间接地与基因相关的基因(遗传)病。外部致病因素通过一定途径作用于相关基因，使其发生改变，并由此导致机体代谢和功能的变化。恶性肿瘤属多基因病的范畴。因此，对食管癌发病机制的研究应由“一种因素一种疾病”的“线性”思维模式转变为着眼探索复杂性、偶然性、非决定论，强调综合性和整体性的“三维立体”研究模式，不仅要从一系列暴露因素中发现一些主要的危险因素，更要注重研究这些危险因素之间的相互作用以及这些“外因”如何通过基因这个“内因”发生作用。这无疑需要多学科间参与的团队行为，从各个角度协同攻关才能奏效。