食管癌的治疗原则

第二十三章　食管癌的治疗原则

从全世界范围来看，食管癌仍然是预后较差的疾病，它的诊断治疗和基础研究虽在不断进步，但迄今效果仍然不能令人满意。半个世纪以来，我国食管癌的发病率呈下降趋势，但是近20年来西方国家还发现食管腺癌的发病率明显上升。在美国，白种人的总的5年生存率为21.6%，非洲裔美国人的5年总生存率为9%，中位生存期为9个月。如何进一步提高食管癌的防治研究，一直是医学界十分关注和积极探索的问题。随着临床经验的积累和其他相关学科的进步，对食管癌的治疗方法和认识也在不断革新。这些革新有的得到公认，有的仍在临床试验中，有些还存在意见分歧。

一、食管癌治疗效果和预后

食管癌手术完全切除的5年生存率为15%～20%，中位生存时间为18个月，单独外科治疗和外科治疗后诱导治疗之间无明显差异。单独放疗食管癌的5年生存率为0%～15%。施学辉报道后程加速超分割放疗68.4 Gy的5年生存率为33%。赵快乐等报道的201例T2N0M0食管癌应用后程加速超分割放疗的5年生存率为51.2%。但是RTOG85-01常规分割放疗64 Gy，3年时无患者生存。

食管癌化疗以氟尿嘧啶加顺铂(5-FU+DDP)方案认为是可以接受的化疗方案，也是应用最普通的方案，有效率为20%～50%。紫杉醇加氟尿嘧啶和顺铂对鳞癌和腺癌都有效。也有人认为依立替康加顺铂显示对食管鳞癌特别有效。在最近一项35例食管的Ⅱ期试验中紫杉醇加卡铂显示有43%的有效率，但有52%的患者出现3～4级白细胞下降。2004年Urba等报道一项64例已发生转移的食管癌Ⅱ期试验中使用吉西他滨加顺铂的治疗结果，中位生存时间为7.3个月，可评估患者的有效性为45%。紫杉醇加顺铂和依立替康的有效率为63%(10/16)。

与腺癌相比较，鳞癌对化疗，化疗、放疗或放疗显示更加敏感，但两种细胞类型的长期结果无明显差异。

许多因子影响食管癌治疗的选择，无论是根治性治疗还是姑息性治疗。肿瘤的部位是影响食管癌预后的重要因子，位于食管上1/3的肿瘤预后好于下2/3的肿瘤。肿瘤的大小是影响食管癌预后的重要因子。Hussey等发现肿瘤＜5 cm者的2年生存率为19.2%，而肿瘤＞9 cm者的2年生存率仅为1.9%。肿瘤的大小往往和肿瘤的范围有关。肿瘤＜5 cm往往为局限性，肿瘤＞5cm在诊断时一般不能够根治性切除，75%出现远处转移。和淋巴结转移一样，肿瘤的浸润深度也是独立的预后因子。出现远处转移的患者常常不能够治愈。

女性食管癌的预后比男性好。种族可能是一个预后因子，白种人患食管癌的预后可能要好于黑种人。年龄显著影响预后，＞65岁的患者预后更差。体重下降和一般情况差的患者预后更差，肿瘤出现深溃疡、窦道形成和瘘形成者其预后也差。

二、食管癌治疗方法的选择

食管癌的治疗广义上可分为根治性治疗和姑息性治疗。在已经诊断的食管癌中仅有20%的患者病变局限，可以行根治性治疗，而80%的患者为姑息性治疗。食管癌总的治愈率并不令人乐观，5年生存率低于10%，即使那些认为可以治愈的病例，其5年生存率也仅有20%左右。在已经发表的随机抽样的追踪研究结果中，根治性手术、根治性放疗和化疗的中位生存率和1、3、5年生存率都有很大的差别，因而对食管癌“最佳”治疗模式的选择在不断探索之中。

目前食管癌的治疗模式，有单一手术、单纯放疗、放化综合治疗或手术结合放疗和化疗等多种治疗方案，这些治疗方案的并存是因为近年来有关组间试验失败的不得已的选择。在过去20年积累的食管癌治疗方案中，有关复发率和生存率的资料表明，还没有任何一种方法可以使食管癌患者的治愈率提高到＞20%。虽然大量的试验表明生存率和复发率的微小差异在统计学上有意义，但并未在患者群体中获得实实在在的好处，我们目前的某些研究在医疗资源上是否得到了最合理的应用和发挥值得怀疑。受国情、经济和患者资源等的限制，故难以通过开展大规模的追踪研究来提高目前的治愈率。因此，在符合客观实际的前提下，合理利用有限的医疗资源开展有针对性的临床研究显得尤为重要。

在大量的临床研究中，手术同非手术治疗相比，或单纯手术同三联式治疗相比，单纯放疗与放疗加化疗相比，单纯手术同手术加术后辅助治疗相比，都是假设所有的食管癌在总体上处在同一个特定期或所有肿瘤的特定期有相同转移的可能。鉴于在乳腺癌和结肠癌的研究中发现，无论乳腺癌或结肠癌组织学分级如何，其特定的肿瘤分子特性对治疗结果具有独立的影响。因而，在食管癌的研究中，为了寻找到正确的治疗模式，必须寻找不同类型食管癌的重要遗传差异和那些能准确表明肿瘤生物学特性的标志物，寻找更准确的临床分期方法，并将其有机地结合起来，进行大样本的前瞻性、随机抽样临床研究，才有助于建立正确、有效治疗食管癌的金模式。

食管癌治疗方案的选择应根据病期、病变部位、患者的一般情况等综合考虑决定。颈段、胸上段食管癌放疗疗效优于手术，并发症比手术少，应以放疗为首选;胸中段T0～3期患者放疗与手术疗效相当，可根据患者的情况及意愿选择治疗方法;T4期患者放疗优于手术，以放疗为首选或放疗加手术的综合治疗;N1病例放疗和手术治疗的疗效均差，应尽量争取手术治疗。下胸段食管癌除非肿瘤明显外侵或患者不宜手术，不愿手术，应首选手术治疗。有穿孔倾向或食管出血者也应该以手术治疗为首选。药物治疗食管癌的疗效仍差，只能够作为姑息性治疗或与放疗或手术结合治疗的一部分。食管癌一旦有了淋巴结转移很少患者能生存满5年，N1病例多学科综合治疗可能是最合理的治疗方法。我国邵令方、张汝刚等著名胸外科专家认为手术的“金标准”仅限于T1～2 N0病例，其他病例应行多学科综合治疗。

食管腺癌的治疗选择问题尚无定论。对于早期食管腺癌的首选治疗是外科治疗，但最近的资料显示2种模式或3种模式的治疗改善了肿瘤局部控制率和生存率。

晚期食管癌出现食管梗阻、咽下困难、食管-气管瘘和上消化道出血可能从非创伤性治疗中获得益处。对于不能够切除或不可治愈的食管癌，如果合并有咽下困难，最现实的目标是使咽下困难症状缓解，以改善患者的营养状况，使患者自我感觉疾病好转，生活质量得以提高。可利用内镜姑息性方法缓解咽下困难，包括球囊扩张或探条扩张术、热凝固术(激光)，或注射乙醇或化疗药物、光动力治疗(PDT)、近距离治疗和放置支架等。PDT加自我扩张的支架对于梗阻性不能切除的食管癌可提供较好的治疗，气管-食管瘘的患者通常放置自我膨胀金属支架也有效。放置胃管或空肠造瘘管可以改善患者的营养状况，晚期食管癌的肠内和肠外营养支持治疗及对症治疗也很重要。

三、食管癌放射治疗的选择

放疗是食管癌治疗的重要手段之一。食管癌在就诊时，绝大多数为中晚期，加上患者年龄、体质、其他合并症，能够手术者仅为一小部分;放疗食管癌的适应证较宽，不能手术者多数仍可进行放疗，故总体上讲在食管癌的治疗中仍采用放疗为主。此外，有些患者虽然进行手术治疗，但为了某种原因，在手术前或手术后需要配合放疗，因此放疗在食管癌治疗中使用的机会超过80%。一般来说，放疗食管癌的损伤较小，因而适宜放疗的范围比手术广。

不同部位食管癌治疗的选择：①原则上，颈段和胸上段的食管癌手术创伤大，并发症发生率高，而放疗的损伤相对较小，放疗的疗效优于手术，应该以放疗为首选;②胸下段食管癌易发生胃旁和腹腔淋巴结转移，放疗的疗效差，而手术的疗效较好，应该以手术治疗为首选;③胸中段食管癌放疗与手术的疗效相当，应根据具体情况选择放疗、手术或者综合治疗;④缩窄型食管癌者、食管完全梗阻者、有出血和穿孔倾向者、有区域淋巴结转移者，应首选手术治疗;⑤食管肿瘤明显外侵估计手术难以切除者，应以放疗或术前放疗加手术为首选。

(一)根治性放射治疗的适应证与禁忌证

1.适应证病期为Ⅰ期、Ⅱ期，全身情况中等，能够进半流质或者顺利进流质饮食，无远处转移，无出血和穿孔倾向，无食管完全梗阻，无严重内科疾病(包括严重的心、肺、肝、肾等疾病)。当选择放疗作为根治性治疗手段时，一般是放疗、化疗联合治疗，加或不加手术治疗。

2.禁忌证恶病质，食管穿孔，食管气管瘘及(或)明显先兆穿孔征象，纵隔炎或纵隔脓肿，或食管完全梗阻，食管活动性出血或短期内曾经有食管大出血者，已有远处转移者，有剧烈的胸背痛(意味着肿瘤侵及主动脉)，严重内科疾病者。

(二)食管姑息性放疗

食管癌姑息性治疗以放疗为首选，其痛苦少，可以使80%以上的患者症状缓解。姑息性放疗的目的在于减少患者的痛苦，改善生活质量，并尽可能延长患者的生存时间。除非全身衰竭或严重的心血管疾病者，均可接受姑息性放疗。

食管癌姑息性放疗适用于：①患者一般情况差;②病变长度超过8 cm;③有锁骨上淋巴结转移及(或)颈淋巴结转移、声带麻痹等;④减症治疗，已有远处转移，为了缓解进食困难、气管受压所致的呼吸困难以及骨转移疼痛等。

对于已存在远处转移及严重并发症或全身衰竭者，食管癌姑息性放疗与根治性放疗并无绝对的界限。对于无明显转移，全身状况较好者，虽局部病灶较广泛，亦应根据病灶退缩和患者的耐受情况及时调整治疗计划，给予尽可能高的照射剂量，争取达到根治目的或者尽可能长的控制局部病灶，最大限度改善患者的生存质量和延长生存期。反之，如原计划进行根治性放疗，但在治疗中病情迅速进展或出现严重并发症，即应及时终止或调整放疗计划。

四、食管癌外科治疗

20世纪80年代初期，日本的外科人士提倡对胸部食管癌切除术采用比传统胸、腹部淋巴结清扫更为广泛的胸、腹、颈三部淋巴结清扫，其主要根据是有统计表明，为数不少的胸部食管癌(包括局部较早期的T2期)，在手术时已有颈部淋巴结转移。从此以后，在名称和定义上就把传统的胸、腹部淋巴结清扫称为二野淋巴结清扫，把新的扩大(包括颈部)淋巴结清扫称为三野淋巴结清扫。后来又把二野淋巴结清扫分为现代二野淋巴结清扫(即加行上纵隔及双侧喉返神经链淋巴结清扫)和传统二野淋巴结清扫(即不行双侧喉返神经链淋巴结清扫)。

近几年的文献中有很多关于三野淋巴结清扫的报道，其中肯定它对胸部食管癌在一定条件下有提高生存率作用的报道为数颇多，但也有不少报道持保留或否定的意见。Kagegawa在总结20世纪日本食管癌外科治疗历史时指出，三野淋巴结清扫可显著提高外科治疗的预后，并称近10年来在晚期食管癌病例中，转移性淋巴结的数目与外科治疗预后的关系得到了阐明。Luret等(欧洲)在评价食管癌根治性切除术中争论最大的三野淋巴结清扫问题时指出，根据文献报道三野淋巴结清扫具有3个有利的理由，即提高食管癌分期的准确度，延长肿瘤的控制时间，改善治愈率。他们在后来(1992～1993年)的100例食管癌切除术中，三野淋巴结清扫与二野淋巴结清扫对于Ⅰ期和Ⅱ期病例的效果无明显差异，只是对于Ⅲ期和Ⅳ期病例，三野淋巴结清扫者估计5年生存率似较二野淋巴结清扫者为优(21%比12%)。表明三野淋巴结清扫的施行有一定安全性，而且不增加住院死亡率(0%)，可改进分期的准确性，延长无病生存期，并有可能提高治愈率。

Tachibana等认为在日本扩大淋巴结清扫食管切除术已成为治疗胸段食管癌的标准方法，虽其手术死亡率及并发症发生率尚可接受，但长期效果并不一定满意。该文分析1981～1998年的235例胸段食管癌中共有143例进行了广泛淋巴结清扫食管切除术，其中除去14例于术后9个月内死亡外，其余129例总的1、3、5、10年生存率分别为85.7%、53.5%、45.8%和30.9%。多因素分析显示，有一个转移淋巴结，扩大淋巴结清扫的预后很好，与无淋巴结转移者相同;但有多个转移淋巴结的病例，则应积极接受术后辅助治疗。

Zacherl等在论述肿瘤外科研究现状的报道中认为，迄今随机对比研究并未表明扩大淋巴结清扫可明显提高食管癌外科治疗的生存率。Ellis在其题为“食管癌和贲门癌标准切除术”的报道中认为，目前的术前辅助治疗以及扩大切除术用于较低度病变，未能显示较标准切除术更具说服力的优点。Hokamura和Konishi在综述食管癌外科治疗情况的报道中指出，食管切除术三野淋巴结清扫提高了食管癌患者的生存率。但是单一外科治疗不能提供最满意的生存率，必须研发新措施，以提高治疗效果。对于晚期病例，术前化、放疗正被试用，以提高疗效。经过近20年的临床实践，三野淋巴结清扫的手术死亡率已有下降。但是这种手术所需的时间较长，术后并发症仍然较多，特别是双侧永久性喉返神经麻痹，严重损害患者生活质量，且并非所有患者需要。最佳淋巴结清扫范围应根据原发病变的深度和部位来决定。

黄国俊认为三野淋巴结清扫在一定条件下有其优点，但必须在精确分期的基础上严格掌握适应证，它是胸部食管癌外科治疗的一种方法，应该善于掌握它，但它不是外科治疗的方向。

五、食管癌的多学科综合治疗

由于大多数患者就诊时已属中晚期，并且外科治疗、放疗和化疗本身又都有其局限性，故目前对于此类患者单一治疗模式的疗效似乎已处于停步不前的局面。与此同时，食管癌的放疗和化疗也经历了同样过程和面临同样的困境。如何进一步提高中晚期食管癌的治疗效果，大家公认必须走多学科综合治疗的道路。近年来由于新化疗药物的不断问世，放疗方法和技术的进步，外科治疗技术的提高，分子生物学和其他诊断治疗方法的发展，以及多中心的临床科研协作，中晚期食管癌的综合治疗有了迅速发展，也成为各国临床研究和文献报道的焦点，其中以术前化疗和(或)放疗的综合治疗为最热门。在食管癌的综合治疗中成功的范例是同步放疗和化疗。虽然术前放疗和化疗显示患者可能受益，但仍然需要更多的临床资料积累。

六、NCCN 2005年食管癌治疗指南

2005年美国NCCN发表了食管癌最新治疗指南。需要指出的是，NCCN发布的治疗指南每年进行一次更新，读者可到相应网址查阅。此外，我国是食管癌的高发区，在复旦大学附属肿瘤医院等全国大型肿瘤医院也有自己的食管癌治疗指南可供读者参考。NCCN 2005年食管癌治疗指南的具体内容如下。

1)对于医学可切除的T1～3、N0～1、Nx行同步放疗和化疗，化疗方案为氟尿嘧啶加顺铂，放疗剂量为50 Gy，常规分割。治疗结束后行上消化道吞钡片，如果为完全缓解(CR)的鳞癌则观察或食管切除;如果为CR的腺癌则食管切除或观察。如同步放疗和化疗后为非CR或局部复发、病灶持续而且可手术者则行手术切除，也可行姑息治疗等。如疾病进展，则行姑息性化疗和(或)内镜治疗。

2)医学可切除的T1～3，N0～1，Nx(非颈部T1病变首选)的手术治疗。

(1)手术为R0切除者：手术后淋巴结阴性者如为腺癌，而且在食管胃连接部的病变为T1者可观察，T2者观察或选择性化疗(氟尿嘧啶为基础)加放疗。淋巴结阳性如为鳞癌、近端食管癌者可观察或选择性化疗(氟尿嘧啶为基础)加放疗;淋巴结阳性如为腺癌而且在食管胃连接部的患者应行化疗(氟尿嘧啶为基础)加放疗。

(2)R1切除：术后行化疗(5-FU+DDP)加放疗。

(3)R2切除：化疗(5-FU+DDP)加放疗。

3)医学不适宜手术，T4，或拒绝手术而能够耐受化疗者，首选放疗50～50.4 Gy加同步化疗(氟尿嘧啶加顺铂)，或最好的支持治疗。

4)医学原因不适宜手术和不能够耐受化疗者，给予最好的支持治疗。

5)最好的支持治疗。梗阻者采用支架、激光、光动力治疗、放疗(外照射或近距离治疗)、食管扩张解除梗阻。给予肠内营养支持。有疼痛者给予止痛，可采用放疗和(或)药物止痛。有出血者给予放疗或外科和(或)内镜治疗。

6)食管癌的随访。如果无症状第1年每3～4个月复查1次，2年内每6个月检查1次，以后每6个月检查1次。临床如果有持续性或复发性吞咽困难，则行胸部X线检查和内镜检查。有吻合口狭窄者行扩张术。

7)局部复发的处理。

(1)手术后未行放疗或化疗者，首选同步放疗和化疗(氟尿嘧啶加顺铂)和(或)内镜治疗;复发局限在吻合口行外科治疗。

(2)行放疗和化疗后复发未行手术治疗者，如可切除行外科治疗，如果再复发则按照转移处理。

(3)不能够切除或者医学原因不能够手术者，按照转移性质行挽救性治疗处理。

8)食管癌转移的挽救性处理原则。

(1)患者KPS＞60、ECOG行为状态评分≤2者行化疗或最好的支持治疗，如果2个疗程序贯化疗方案失败则行最好的支持治疗。化疗方案为以顺铂为基础，或以氟尿嘧啶为基础，或以紫杉醇为基础，或以伊立替康为基础。

(2)患者KPS≤60、ECOG行为状态评分者≥3者给予最好的支持治疗。

(吴开良)

参考文献

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