食管癌术前放射治疗与化学治疗

第三节　食管癌术前放射治疗与化学治疗

多年以来，人们一直在探索放疗和手术相结合的治疗方法，其中研究较为深入的是术前放疗。通过术前放疗使肿瘤缩小，理论上可以提高手术切除率，减少肿瘤的局部播散，并提高生存率。尽管国内外多组非随机研究认为术前放疗与手术的综合治疗，其5年生存率比单纯手术高。但随后开展的随机分组研究显示生存率的差别均不如非随机分组研究明显。英国医学研究委员会癌症计划办公室于1998年对全世界可信度最高的5组随机分组试验资料的荟萃分析显示，术前放疗可以使食管癌患者的3年生存率从30%提高到34%，5年生存率从15%提高到18%;与单纯手术组相比，综合治疗组的危险度为＜0.89，但差别均无显著性意义(P=0.06)。

尽管术前放疗与手术的综合治疗可以在一定程度上改善食管癌患者的生存，但目前尚不能常规应用，还应进一步探索其他治疗模式。食管癌既是局部区域性疾病，又是全身性疾病。尸检证实许多临床上认为局限的食管癌，70%以上有广泛的淋巴结转移，50%以上有远处转移，这为联合应用局部(手术和放疗)和全身治疗(化疗)提供了理论基础。化疗药物在治疗全身性肿瘤的同时，还能起到放疗增敏、增加局部疗效的作用。所以，术前放疗和化疗与手术的综合治疗理论上成为提高食管癌疗效的最佳模式，成为目前进一步研究的热点。

术前放疗和化疗方案中常用的药物是顺铂、氟尿嘧啶等，同其他化疗药物相比较，这些药物不但对食管癌单药有效率高，而且有明显放射增敏作用，食管癌术前同步放疗和化疗的病理完全缓解率可高达50%。许多医学中心现正在进行含有紫杉醇方案的术前放疗和化疗的Ⅰ、Ⅱ期临床试验，到目前为止，尚不能证明紫杉醇方案比含顺铂和氟尿嘧啶的方案更为安全有效。

近20年来进行的术前放疗和化疗的非随机研究很多。大多数临床非随机试验的结果都认为，术前放疗和化疗与手术的综合治疗可以提高食管癌患者的生存率，其中2年生存率为15%～42%，3、5年生存率分别为28%～41%、16%～40%。疗效的改善以术前同步放疗和化疗为明显。术前同步放疗和化疗的毒副作用主要表现为白细胞下降、胃肠道反应和放射性食管炎，经积极对症和支持治疗后，一般均能耐受。综合治疗的死亡率为0%～15%，与单纯手术的死亡率相仿。Perrachia等报道欧洲6 146例手术治疗食管癌患者的调查显示，放疗和化疗后手术的死亡率为9.7%，单纯手术死亡率为6.2%，因此认为术前放疗和化疗对局部晚期食管癌患者是安全可行的。

目前已有5组随机试验的结果正式发表(表26-2)。术前放疗和化疗加手术治疗组与单独手术组相比较，生存率均有一定程度的提高，两者的2年生存率分别为23%～48%和13%～42%，3年生存率分别为17%～37%和9%～34%。Nygaard等和Lee Prise均采用了术前序贯放疗和化疗与手术相结合的治疗方法，同单纯手术相比较，3年生存率绝对值提高8%，但差异无显著性意义。另有3个随机试验综合治疗组均采用术前同步放疗和化疗与手术相结合的治疗方案，3年生存率分别为32%、32%和37%。其中欧洲癌症研究组织Bosset等报道，综合治疗组的无瘤生存率和局部控制率均有显著提高，肿瘤死亡率显著降低，但是因为综合治疗组术后死亡率较高，故总生存率没有明显提高。密歇根大学Urba等进行的随机试验结果显示，术前同步放疗和化疗组与单独手术组相比较，3年生存率绝对值提高了16%(32%∶16%)，差别趋向于有显著性统计学意义。在多因素分析中，术前放疗和化疗与手术的综合治疗是显著影响生存率的独立预后因素。Walsh等在试验中采用了联合顺铂和(或)氟尿嘧啶及同步放疗(40 Gy)的方案，结果表明术前同步放疗和化疗加手术组与单纯手术组的中位生存期分别为16个月和11个月，3年生存率分别为32%和6%，均有显著性意义(P=0.01)。

术前放疗和化疗的病理完全缓解率为22%～51%，临床完全缓解率更是高达28%～73%。从局部控制率、生存率和治疗死亡率等方面综合考虑，放疗和化疗后达到临床完全缓解的患者，是否还有必要接受进一步的手术治疗?目前还没有明确的答案。Naunheim等和Johns等在各自的试验中对放疗和化疗后的临床和病理完全缓解率进行比较，分别为29%： 17%和73%：41%，两者之间有较大的差距。Bate等报道，放疗和化疗达到临床完全缓解的患者中有41%在手术切除的标本中发现有肿瘤残留。

表26-2　食管癌术前同步放疗和化疗的随机分组研究结果

注：DDP为顺铂，BLM为博来霉素，5-FU为氟尿嘧啶，VLB为长春碱，S为手术，“/”表示联合应用。

Al-Saraf等进行的随机试验结果显示，接受放疗和化疗的患者其5年生存率为27%，效果与手术相当，而治疗的死亡率则较低。在这种情况下，是否可以用疗效较好的同步放疗和化疗方案替代手术治疗?这是需要在未来的研究中进一步解决的问题，目前还没有进行根治性放疗和化疗和单独手术的随机试验。

接受术前同步放疗和化疗的患者仍有50%不能达到完全缓解。Herskovic等报道对接受同步放疗和化疗的患者有27%病变持续存在，16%的患者出现局部复发，其结果与Coia等报道的相近。对这部分患者，放疗和化疗后进一步行手术治疗可以提高局部控制率，改善生存质量，并有可能提高生存率。Forastiere等报道对接受术前同步放疗和化疗、术后标本有肿瘤残存的患者，1/3在长达近10年的中位随访期中保持无瘤生存。Adelstein等研究结果显示，在放疗和化疗后手术标本有肿瘤残存的患者中，有31%～32%的患者3年后仍能达到无瘤生存，充分说明了手术的必要性。因此，目前对于局部可手术的患者在接受术前同步放疗和化疗后仍应给予进一步的手术治疗。

一、术前放射治疗和化学治疗的非随机临床试验结果

Ferdinando等研究局限期食管癌术前放疗和化疗的肿瘤可切除性和病理反应。治疗方法为：氟尿嘧啶1 000mg/m²，24小时灌注，连续4天，顺铂100mg/m²，第1天。同时放疗40 Gy，每次2 Gy，每周5天。诱导治疗和再分期后进行外科手术，所有患者均完成了手术前诱导治疗。29例潜在根治切除，被证实完全或部分切除分别为9例(23%)和20例(51%)，3年总生存率为40%。在病理CR患者(9例)的3年总生存率和3年无瘤生存率分别为88%和76%;在病理PR的患者中(20例)3年总生存率和3年无瘤生存率分别为16%和17%。年龄、组织学类型、病理检查情况与生存率密切相关。而多因素分析表明，肿瘤病理检查结果是唯一影响预后的因子。这种综合治疗模式的结果好于单独放疗。尽管病例的数量有限，但鳞癌的治疗结果好于腺癌。

Ajani等报道43例可切除的食管癌和食管-贲门癌诱导化疗及放疗、化疗后再手术，84%为(EUS)T3，63%为(EUS)N1。患者接受≤2～6个周期依立替康加顺铂化疗后再接受同步放疗、化疗(放疗45 Gy加氟尿嘧啶和紫杉醇)，5～6周后再分期和手术。43例中39例(91%)为完全切除，2例(5%)手术后死亡。病理完全缓解者11例(28%，11/39)，中位生存时间为22.1个月，而病理为完全缓解者或部分缓解者中位生存时间更长(25.6个月)，未取得部分缓解者为18.5个月(P=0.52)。

Urba于2001年报道43例术前接受放化疗(顺铂、氟尿嘧啶、长春新碱)，显示中位生存29个月，与该院历史对照的100例患者的中位生存12个月相比显著延长。

Berger等对131例患者进行术前放疗和化疗，平均年龄60岁，围手术期死亡率为5%，全组中位生存时间为33个月，5年总生存率为26%。诱导放疗和化疗组的5年生存率为33%，单独手术组为11%(P=0.43)。患者降期为病理0或Ⅰ期者较病理未降期者的总生存率和无瘤生存率明显提高(P=0.022)。完全切除率是显著的预后因子(n=130，P＜0.0001)。结论是对放化疗的反应和完成切除的可能性显著改善食管癌患者的生存。

Jones报道166例可评估的食管癌患者，66例进入术前同步放疗和化疗组，化疗为氟尿嘧啶加顺铂，后进行放疗45 Gy。54例完成治疗计划，放疗和化疗的毒性轻微，1、2、3年生存率分别为59%、42%和32%。病理完全缓解率为41%，其1、2、3年的生存率分别为77%、50%和45%，而非病理完全缓解率的患者1、2、3年生存率分别为46%、35%和23%。两者的差异无显著性(P=0.13)，无复发生存的差异无显著性(P=0.007)。

Kim报道94例可切除的食管癌接受连续超分割放疗(4 800 cGy/40次，4周完成)，加同步FP方案化疗(氟尿嘧啶1g/m²·d^－1，第2～6天，第30～34天;顺铂60mg/m²·d^－1，第1天，第29天)，3～4周后行食管切除术。术前评估有疾病进展的证据或患者拒绝手术，给予根治性放疗和化疗。最短随访时间为2年。结果所有患者完成了术前治疗，53例接受外科治疗，其余30例接受根治性放疗和化疗。在91例接受临床评估的患者中有35例为临床完全缓解(38.5%)，病理完全缓解率为49%(26例);2年总生存率为59.8%，5年为40.3%;中位生存时间为32个月。83例接受外科或根治性放疗和化疗的患者，食管手术切除组无瘤生存率显著高于根治性放疗和化疗组。该结果与历史对照相比较，术前放疗和化疗改善了临床和病理肿瘤反应。与根治性放疗和化疗相比，术前放疗和化疗加手术治疗改进了患者的无瘤生存率和总生存率，减少了局部复发。

Kleinberg报道92例食管癌(65例腺癌，27例鳞癌)用两种序贯术前放疗和化疗方案。A组50例放疗44 Gy(2 Gy/d)，同步化疗(氟尿嘧啶300mg/m²·d^－1，持续静脉灌注第1～30天;顺铂26 mg/m²·d^－1，第1～5天和第26～30天)。B组42例放疗期间化疗剂量减少为氟尿嘧啶225mg/m²·d^－1持续灌注，顺铂20mg/m²·d^－1，第1～5天和第16～30天，手术后再给予紫杉醇135 mg/m²·d^－1加顺铂75 mg/m²·d^－1。术前放疗和化疗完成后4～6周进行手术。结果92例中86例(93%)进行外科切除，其中80例(87%)完全切除。病理完全缓解率为33%(30/92)。中位随访63.5个月，中位生存时间和疾病特异性生存时间分别为35个月和59个月。5年生存率和疾病特异性生存率分别为40%和49%。病理完全缓解患者的5年生存率为67%，其他患者的5年生存率为27%(中位21个月，P＜0.001)。对于病理分期ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期的中位生存时间分别为22、13.5、18、4.9个月。初始的失败为局部/区域失败，占6%，局部/区域加远处转移3%，单独远地转移47%(42/90)。腺癌和鳞癌无显著差异。作者认为，新辅助治疗后的病理分期是生存的重要预后因素，对选择新颖的辅助化疗方案有帮助。单独的局部失败并不常见，预示努力改进治疗结局应该集中于最优化的全身治疗，而不是放疗的强度上。

二、术前放射治疗和化学治疗的随机临床试验结果

Lee等前瞻性随机对照试验评估可切除食管鳞癌术前化疗加超分割放疗及手术治疗(CRT-S组)与单独外科(S组)治疗的疗效。101例Ⅱ/Ⅲ期食管癌随机分为S组(50例)及CRT-S组(51例)。放疗和化疗(CRT)组接受顺铂60 mg/m²·d^－1，第1天，氟尿嘧啶1 000 mg/m²·d^－1，第2～5天，顺铂60 mg/m²·d^－1，第22天。放疗45.6 Gy，每次1.2 Gy，每天2次，第1～28天。放疗后3～4周进行手术治疗。放疗和化疗稳定或者有效的患者外科手术后增加化疗3个疗程(顺铂60mg/m²·d^－1，第1天，氟尿嘧啶1 000mg/m²·d^－1，第2～5天，每4周1疗程)。中位年龄62岁，放疗、化疗毒性能够耐受，不影响术后并发症。临床有效率为86%，完全缓解为21%。放疗、化疗后接受外科治疗患者的病理完全缓解率为43%(95%可信限为27～59)。中位随访25个月，单独外科组的中位生存时间为27.3个月，CRT-S组为28.2个月(P=0.69)。2年无瘤生存率单独外科组为51%，CRT-S组为49%(P=0.93)。结论是两组总生存率和无瘤生存率无统计学差异。

Berger分析了Fox Chase肿瘤中心1994～2002年所有食管癌手术切除患者的资料，171例患者中有131例(77%)进行了手术前化疗加放疗，手术期死亡率为5%。全组中位生存时间为33个月，5年生存率为26%。诱导化疗和放疗加手术治疗的5年生存率为33%，而单独手术治疗的5年生存率为11%(P=0.43)。病理降期为病理0期和Ⅰ期患者的无瘤生存率较病理没有降期者的生存率有显著性差异(P=0.022)。R0切除的可能性是总生存率和无瘤生存率的显著预后因子(n=130;P＜0.0001和P＜0.0002)。

王春利等对50例Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者进行以顺铂为基础的联合化疗，并与同期内50例单纯手术患者进行比较。结果单纯手术组5年生存率为32.0%，术前化疗组5年生存率为46.0%，差异有显著性。综合治疗组术前用顺铂为基础的联合化疗方案，鳞癌采用PCM方案，腺癌采用Me-PMF，50例患者均化疗1个疗程后，休息10天行食管癌根治术。综合治疗组手术切除率为96.0%，高于单纯手术组(92.0%)，但两组差异无显著性。

Liedman等报道29例可切除的T3或N1，KPS≥80，用自行车试验，38天内2个周期新辅助治疗(氟尿嘧啶1 000 mg/m²，5天，加顺铂100 mg/m²)，放疗40.8 Gy，4～6周后外科治疗。诱导治疗前2～5天自行车试验。结果3例死于新辅助化疗期间，26例自行车试验工作能力减少30W以上(P＜0.0001)。10例自行车试验工作能力降低为90W，其中的6例在手术后3个月内死亡。5例自行车试验工作能力降低为≤80W，其中的4例在手术后相应时间死亡。在第2次自行车试验中工作能力＞100W的无1例死亡。手术时自行车试验工作能力≤80～90W是手术后高危因素。

Blanke等4个随机Ⅲ期试验比较了术前同期紫杉醇加放疗的Meta分析，在仅有鳞癌的患者手术前放疗和化疗没有改进生存，但在一项仅包含有腺癌患者的试验中改善了中位生存期和总生存率。69例食管癌手术前顺铂加紫杉醇和同期放疗，放疗每次1.5 Gy，每天2次(第1～5天、第8～12天、第15～19天)，总剂量45 Gy。治疗能够耐受，仅13%患者发展为3级或4级白细胞计数下降，17%的患者需要鼻饲，90%患者肿瘤完全切除，在切除标本中19%取得病理完全缓解。中位生存时间为24个月，1、2、3年生存率分别为75%、50%和34%。

国内安丰山等报道他们的食管癌术前放疗和化疗随机研究结果。97例Ⅱ～Ⅲ期可切除食管癌随机分为两组(综合治疗组，A组，n=48;对照组，B组，n=49)：A组化疗(氟尿嘧啶加顺铂)2个周期，放疗36 Gy/12次，17天完成，3周后手术治疗。B组为单独手术。A组和B组的根治性切除率分别为85.4%和65.3%(P=0.018)，两组淋巴结转移率分别为21.7%和45.7%(P=0.019)，两组的局部和区域复发率分别为34.8%和58.7%(P=0.023)，两组的术后并发症无显著性差异。A组中的长期生存率高于B组，特别是在取得CR或PR的患者，5年生存率为56.5%。

最近一组多中心随机对照试验比较了术前放疗和化疗与单独手术治疗Ⅰ～Ⅱ期食管鳞癌的疗效。术前综合治疗两个疗程，每个疗程1周。每疗程放疗18.5 Gy，每次3.7 Gy，间隔2周后重复1次;顺铂80 mg/m²·d^－1于放疗前0～2天使用。2～4周后手术。297例患者进入研究，11例剔除，4例失访。139例单独外科手术，143例进入综合治疗组。中位随访时间55.2个月，总生存时间两组无显著差异，两组总的中位生存时间为18.6个月。与单独外科治疗相比较，术前放疗和化疗组的无瘤生存率更长(P=0.003)，无瘤的间隔时间更长(P=0.01)，肿瘤相关死亡率更低(P=0.002)，切除率更高(P=0.017)，然而术后死亡率更高(P=0.012)。多因素分析表明3个因素影响患者的预后，即肿瘤的分期、肿瘤位置、外科切除是否为根治性。该研究的结论是对于食管鳞癌，术前放疗和化疗没有能够改善总生存率，但延长了无瘤生存率和局部无瘤生存率。

另外一宗802例未经治疗的食管癌，不论何种细胞类型，随机分为两组，一组接受术前化疗2个疗程，间隔3周，化疗方案为顺铂80 mg/m²加氟尿嘧啶1 000 mg/m²连续4天灌注，随后行外科手术(CS组，n=400)，另一组为单独切除组(S组，n=402)。两组均可给予选择性术前放疗。主要的研究终点为生存时间。无患者退出本研究，术后并发症在CS组为146例(41%)，S组为161例(42%)。总生存率在CS组更优(风险比例为0.79，95%CI为0.67～0.93，P=0.004)。CS组的中位生存时间为512天(16.8个月)，S组为405天(13.3个月)，两者相差107天，95%CI为30～196;2年生存率分别为43%和34%。作者认为2个疗程的顺铂加氟尿嘧啶化疗加手术治疗改善了可切除食管癌的生存，而不增加严重并发症。