食管癌放射治疗与化学治疗的联合治疗

第二节　食管癌放射治疗与化学治疗的联合治疗

食管癌治疗失败的主要原因是局部失败和远处转移。尸体解剖发现半数以上食管癌患者死亡时存在远处转移。食管癌放疗病例多数为中晚期，放疗技术和改变分割方式虽然可能提高食管癌的局部控制率，但食管癌的远处转移仍需要依靠化疗来帮助。

令人遗憾的是，食管癌单独化疗的疗效并不令人满意，单一药物化疗的有效率仅30%左右。联合化疗的有效性也只有30%～50%，仅少数报道有效率超过50%，且缓解期甚短。

近20年来，食管癌放疗和化疗联合治疗取得了比单独放疗更好的疗效。随机对照研究显示，食管癌同步放疗、化疗的疗效比单独放疗好。表27-4中列出了3个随机试验结果，其中在Al-Sarraf等的结果中，同步放疗、化疗的5年生存率较单纯放疗者明显提高(30%∶0%)。

表27-4　食管癌放疗、化疗与单独放疗的随机研究结果

2001年Wong在一项Meta分析中收集了13个随机对照试验。其中8个为同步放疗、化疗，5个为序贯放疗和化疗。同步放疗和化疗组1年和2年的死亡率显著减少，而对照组(单独放疗)的死亡率分别高达67%和86%。放疗、化疗组死亡率减少的绝对数分别为9%(95%CI 2%～17%)和8%(95%CI 1%～17%)。对照组的局部复发率为69%，放疗、化疗组减少到5%(95%CI 4%～26%)。但放疗、化疗组严重和威胁生命的并发症也显著增加。

放疗和化疗联合治疗提高食管癌的可能机制为：①化疗药物杀灭放射野外微小转移灶;②化疗抑制放射后肿瘤细胞亚致死性和潜在亚致死性损伤的修复;③化疗使肿瘤退缩，减少放射需杀死的细胞指数，间接提高放疗效应;④化疗促使肿瘤退缩，改善肿瘤氧和营养供应，增加放射敏感性;⑤放疗使肿瘤退缩，增加血液供应，有利于化疗药物释放，放疗对化疗也有增敏作用。联合化疗一般是选用放射增敏的抗癌药并间歇使用，以减轻两者相加的毒性反应。

RTOG(radiation therapy oncology group)是美国最大的肿瘤放疗协作组织，自20世纪80年代以来，RTOG在食管癌放疗上连续进行了几个放、化疗联合治疗的临床随机对照研究，取得了较好的结果，为制定美国食管癌放疗指南奠定了基础。

RTOG 85-01研究：其目的是明确食管癌同步放疗和化疗的作用。1992年，Herskovic等在新英格兰医学杂志上发表了RTOG 85-01的Ⅲ期试验结果，认为局限期不能手术治疗的食管癌的标准治疗是放疗加同步化疗。在该试验中，患者随机分为两组，一个组接受4个周期氟尿嘧啶加顺铂的化疗，其中1个疗程为同步放疗50 Gy，另一组接受单纯放疗64 Gy。与单纯放疗相比，放化综合治疗明显改进患者的局部/区域控制和总生存率。尽管如此，局部/区域失败和病灶未控制率仍高达47%。该试验在累计121个患者后即停止，中位生存时间分别为8.9个月和12.5个月，单纯放疗组12个月和24个月的生存率两组分别为33%和10%，放、化疗组为50%和38%(P＜0.001)。1999年，Cooper等报道了RTOG 85-01的最终报告，放化联合治疗组显著改善了生存率，其5年随访的总生存率为26%(95%CI为15%～37%)，而单纯放疗组为0%。在此后的非随机试验部分，放化联合治疗组的5年总生存率为14%(95%CI为6%～23%)。局部未控制率为最常见的治疗失败类型，但放化联合治疗组中失败率较单纯放疗组更低［34/130(26%)∶23/62(37%)］。在放化联合治疗组强烈的治疗副作用也更大，但两个无显著性差异。化疗的完成计划率为68%，在放化联合治疗组中与治疗相关的威胁生命的毒副作用为10%，而单独放疗组为2%。放化联合治疗与单独放疗相比，提高了食管T1～3 N0～1 M0鳞癌的生存率。

RTOG 90-12研究：由于在RTOG 85-01研究中局部失败仍高达近50%，因而RTOG提出了进一步提高放疗剂量和加大化疗的强度，试图提高局部控制率和生存率。他们设计了90-12试验，后来因为毒性太大而终止。1999年Minsky报道了RTOG 90-12即INT0122Ⅱ期临床试验结果，为了改进上述结果，该试验设计为放疗和化疗的治疗强度在RTOG 85-01的基础上增加，即氟尿嘧啶连续灌注4～5天，化疗总数增加至4～5个疗程;在综合治疗前用氟尿嘧啶加顺铂新辅助化疗3个疗程;放疗剂量从50 Gy增加至64.8 Gy。该试验的结果在治疗反应、局部/区域控制率、生存率方面与RTOG 85-01的结果相似。但治疗相关的死亡率更高(9%比2%)。由于治疗相关的死亡率比预期的要高，该新辅助治疗方案没有人再使用。但是由于更高的放疗剂量能够耐受，没有发现更高的死亡率。因此，45例临床分期为T1～4N0～1M0食管鳞癌进入前瞻性高剂量单盲研究，仅38例可评估。结果在合格的38例患者中，肿瘤完全反应率为47%，部分反应率为8%，疾病稳定率为3%。临床首先失败的原因中局部/区域为39%，远处为24%。治疗中死亡6例，其中4例与治疗相关(9%，4/45)。中位生存时间为20个月，实际3年生存率为30%，5年生存率为20%。与常规的放、化综合治疗的方法和技术相比较，该方法没有显示治疗收益，仅高剂量放疗能够耐受。

RTOG 92-07研究：1997年Gaspar报道了RTOG 92-07临床试验结果，该多中心前瞻性研究的目的是确定外照射合并同步化疗加食管腔内治疗对潜在可治愈食管癌的耐受性和可行性。治疗方法为外照射50 Gy(25次/5周)，2周后接受高剂量率5 Gy内照射(第8、9、10周，总剂量15 Gy)，或用低剂量率20 Gy腔内照射(第8周)。该试验由于耐受性差和治疗获得差，后来改为高剂量率10 Gy(即5 Gy，第8周，第9周)。化疗在第1、5、8和11周用顺铂75 mg/m²，氟尿嘧啶1 000 mg/m²，每24小时、96小时灌注。该研究在高剂量组进入56个患者时关闭。6例剔除(3例患者肿瘤长度超过胃-食管部位，3例出现腹腔淋巴结转移)。合格患者中92%为鳞癌，6%为腺癌。威胁生命的毒性及与治疗相关的死亡率分别为26%和8%。与治疗相关的食管瘘有3例(12%)，在后装治疗的患者为14%，分别发生于后装开始后的0.5～6.2个月，致3人死亡。第4个患者死于化疗后的肾毒性和感染。瘘的发生和原发肿瘤的位置、后装治疗的长度及施源器的直径关系不明确。6例与治疗相关的瘘有5例发生于15 Gy后装治疗后。另外1例患者原计划后装治疗15 Gy，但仅用5 Gy后即出现瘘。该研究的结论为70%的患者完成了外照射、后装治疗和2个疗程化疗，1年生存率为48%，中位生存时间为11个月。外照射加同步化疗加后装治疗的生存率与外照射加同期化疗相比其生存率无明显差异。在完成后装治疗的35例患者中出现6例瘘，因而作者认为在外照射和同步化疗后应用后装作为加量应该极其小心。

Gaspar还报道了RTOG 92-07的最终报告，初步分析1年发生治疗相关瘘的实际风险度为17%。49例患者中45例为鳞癌(92%)，4例(6%)为腺癌。47例(96%)完成了外照射加至少2个疗程的化疗，34例(69%)能够完成外照射、至少2个疗程的化疗和腔内放疗。1年生存率为49%，中位生存时间为11个月。发生威胁生命的毒性有12例(24%)，与治疗相关死亡有5例(10%)。与治疗相关的食管瘘有6例(占总数的12%，接受腔内放疗患者的14%)发生在开始放疗的0.5～6.2个月，导致3例死亡。他们认为应该很谨慎地使用后装治疗，特别是在联合使用化疗的时候。

RTOG 94-05研究：这是一个成熟的RTOG食管癌随机对照试验，是目前美国食管癌放、化联合治疗的基础。以下详细介绍该试验。RTOG 94-05研究的目的是比较高剂量(64.8 Gy)与标准剂量(50.4 Gy)放疗食管癌在综合治疗模式中的局部/区域控制情况以及生存率和毒副作用。共236例，临床分期为T1～4N0～1M0的食管鳞癌或腺癌，非外科治疗，根据体重下降、原发肿瘤大小和组织学分型进行分层。随机分为接受联合治疗(4个周期化疗，每月1次;氟尿嘧啶每天1 000 mg/m²，共4天;顺铂每天75 mg/m²，第1天)同步常规放疗64.8 Gy以及相同的化疗方案加同步放疗50.4 Gy两组。该试验在中期分析时即停止，全部患者的中位随访时间为16.4个月，在仍存活患者的中位随访时间为29.5个月。218例合格的患者中两组(高剂量组对标准剂量组)的中位生存时间分别为13.0个月和18.1个月，2年生存率分别为31%和40%，局部/区域失败和局部/区域病灶未控制率分别为56%和52%。在高剂量组中有11例发生与治疗相关的死亡，而标准组中有2例发生，11例治疗相关的死亡病例中有7例的放疗剂量等于或低于50.4 Gy。实践证明，高的放疗剂量不能够增加生存率和局部控制率。虽然在高剂量组中具有更高的与治疗相关的死亡率但看不出其与更高的放射剂量相关。标准的治疗应该是氟尿嘧啶加顺铂化疗及照射50.4 Gy。入组患者单位来自RTOG成员单位(RTOG 94-05，有190例入组)、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG;R9405，有34例入组)、美国北部肿瘤治疗中心组(North Central Cancer Treatment Group，NCCTG;NCCTG protocol 94-40-51有12例入组)，任何单位治疗的患者的最大数为16例，由RTOG负责资料的收集和分析。研究开始于1995年6月，计划共累积患者298例。在1999年7月中期分析中，与常规剂量组相比，高剂量组具有显著的生存优势(2.5%)。该研究在累计236例患者后关闭，平均每月累计4.9例患者。

RTOG 94-05试验的合格标准和入组前检查的AJCC临床分期为T1～4N0～1M0的原发性食管颈段、胸上段、胸中段或胸下段鳞癌或腺癌。入组标准如下：年龄≥18岁，KPS≥60，血肌酐低于研究单位正常值的下限，或血肌酐清除率＞65 ml/min，签订知情同意书。如病灶在距离门齿30 cm内，则需纤维支气镜排除气管-食管瘘，胸CT/腹部CT检查无远处转移的证据，并加用适当的营养支持。病灶距离胃食管结合部需2 cm以上。该研究中85%的患者为鳞癌。排除标准包括：食管多原发癌，病理证实有气管-支气管侵犯或有食管-气管瘘，远处转移(M1)，原发肿瘤在食管-胃结合部2 cm内，入组前未行化疗，已行胸部照射或原发病灶手术切除，有严重内科或精神疾病，不同意治疗方案，怀孕和哺乳，有第二原发恶性肿瘤如恶性黑色素瘤、宫颈原位癌等。临床锁骨上淋巴结转移需要病理证实。原发灶在颈段出现锁骨上淋巴结转移为N1，非颈段的为M1。放射学证实的肝转移和≥1.5 cm腹膜后淋巴结或腹腔淋巴结需要活检证实无肿瘤的证据，否则排除。患者接受4个疗程的氟尿嘧啶加顺铂化疗及同步放疗，不允许应用集落细胞刺激因子。放疗在治疗的第1天开始，同时应用第1周期的化疗。化疗为顺铂75 mg/m²，静脉注射时间＞30分钟，第1天用适当水化、甘露醇和止吐剂;氟尿嘧啶1 000 mg/m²，24小时连续滴注(第1天至第4天)，28天重复。放疗后休息4周，因此，高剂量组第3个疗程化疗开始于第11周，而标准治疗组开始于第9周。放疗应用≥6 MV加速器，多野技术，每周5天照射，每天1.8 Gy。至少每天治疗2野，每周至少摄2射野验证片。治疗采用前后野、斜野或侧野，使总的GTV体积中的剂量差异＜5%，靶区剂量不均匀性6%～10%被认为是轻度违规，＞10%被认为是不允许。处方剂量为覆盖危及器官的等剂量线，不考虑肺不均一性校正。初始靶体积(照射50.4 Gy的体积)在原发肿瘤上界和下界各放5 cm，侧界和前后界距离原发肿瘤≥2 cm。肿瘤大小由腔内超声、吞钡或CT扫描(常常更大)决定，包括原发病灶和区域淋巴结。颈部病灶包括锁骨上淋巴结，照射至50.4 Gy后锁骨上淋巴结用电子线或光子线加量。进入高剂量组的患者接受加量至总剂量64.8 Gy，目的是仅治疗原发病灶，不包括淋巴结区，照射野的上界和下界在肿瘤外2 cm，侧界和前后界同初始靶体积。照射野内疾病进展或发生远处转移被认为是治疗失败，可考虑为姑息性治疗。化疗剂量根据治疗时和治疗中患者的情况而定。急性化疗毒副作用评价的标准采用NCI合作组织毒性标准，≥3级的毒性需要暂停化疗1周，否则按照以下的标准修正：在每个化疗周期的第1天，如果白细胞计数(2～3)×10⁹/L，血小板(75～100)×10⁹/L，氟尿嘧啶和顺铂剂量减少50%，放疗继续进行。如果白细胞计数＜2×10⁹/L或血小板＜75×10⁹/L，放疗和化疗暂停，直至毒性作用消失。如果白细胞计数＜1×10⁹/L或血小板≤75×10⁹/L，氟尿嘧啶和顺铂的剂量减少25%。如果血清肌酐清除率在55～65 ml/min或血清肌酐在141～177 μmol/L，顺铂剂量降低50%。如果血清肌酐清除率在＜55 ml/min，顺铂和氟尿嘧啶暂停至毒性消失，放疗继续。任何≥3级的毒性需要延迟治疗1周，毒性在2级或2级以下再恢复治疗。3级及更高的胃毒性在本次化疗中不加氟尿嘧啶，在随后的化疗中氟尿嘧啶剂量减少。在化疗期间出现3级及以上的胃毒性，氟尿嘧啶剂量减少50%。急性和后期放射毒性按照RTOG评分标准。出现≥3级的放射毒性反应暂停放疗，但≥3级的放疗毒性消失时恢复放疗。与放疗无关的≥3级毒性仅暂停化疗，放疗剂量不变。

统计分析用Kaplan-Meier方法统计，log-rank检验。估计2年生存率标准组(对照组)以RTOG 85-01综合治疗组的36%的治疗获得，设计放疗剂量增加至64.8 Gy的2年生存率为50%，P=0.05，双侧检验，排除或不可评估为10%，总数298例患者进入研究。中位随访时间为16.4个月，存活患者的中位随访时间为29.5个月。高放射剂量组排除的原因包括无气管镜检查4例，肿瘤侵犯至胃2 cm内的有3例，医学原因不适宜耐受综合治疗的有1例。至分析时为止，1例资料不完整，标准剂量组其余109例合格和可评估。完成放疗的信息可利用率在高剂量组为92%，标准剂量组为94%。由于在高剂量组的治疗相关死亡率的发生率增加，根据方案接受放疗在高剂量组为67%，标准剂量组为83%。但是两组可接受的背离发生率为12%对9%，而不可接受的背离发生率相似(3%比5%)。分析时完整的化疗信息可利用率在高剂量组为61%，标准剂量组为59%。根据研究方案两组接受化疗的比例分别为66%对69%。生存情况：中位生存时间无显著性差异(高剂量组为13个月，标准剂量组为18.1个月);2年生存率高剂量组为31%，而标准剂量组为40%。

为确定高剂量组不可解释的治疗相关死亡增加是否是低生存率的影响因子，另外进行了一单独的生存分析，仅包括接受计划剂量的患者。尽管进行此偏差分析，但高剂量组仍然无生存优势，高剂量组没有治疗获得的原因不清楚。比较高剂量组和低剂量组，在治疗时间上有显著的延长，但由于毒性而中断，与原治疗计划相比，氟尿嘧啶的剂量也显著降低，可能这些因子共同对此有影响。标准治疗剂量组和RTOG 85-01相似，尽管稍微有些变化，如分割剂量为1.8Gy，而不是2.0Gy，原发肿瘤外放5cm，RTOG 85-01是全食管照射30Gy，另外，本组患者的所有化疗是4周为1个疗程(周1、5、9、11)，而不是2个4周为1个疗程，或2个3周为1个疗程。但是调整也带来了治疗方案的不利影响。局部/区域失败率和疾病持续的发生率在本试验的标准组中高于RTOG 85-01的联合治疗组(55%比46%)，但中位生存率(18.1比14.1个月)、2年生存率(40%比36%)、4级毒性(26%比20%)、与治疗相关死亡率(2%)相似。实际化疗的剂量与原方案相比，在高剂量组氟尿嘧啶为65%，顺铂为75%，而标准剂量组氟尿嘧啶为74%，顺铂为74%。由于在分析时标准组仅有59%的患者有完整的可利用信息，高剂量组有61%的患者有完全可利用信息，因而无法和RTOG 85-01的综合治疗组进行比较。本研究显示剂量＞50.4 Gy没有能够改善生存和提高局部控制率。

国内张建宇等将192例食管癌患者随机分为2个组行前瞻性临床研究。一组96例行放疗后配合氟尿嘧啶加顺铂方案化疗(综合组)，另一组96例行单纯放疗(单放组)。放疗采用6 MV X线常规照射，总剂量60～70 Gy;化疗在放疗后1个月内按计划每3周行1个周期。两组均随访3年。结果综合组与单放组1、2、3年生存率分别为61.5%、44.8%、34.4%和45.8%、31.3%、18.8%，综合组1、2、3年生存率明显高于单放组(P＜0.05)，且无严重不良反应发生。两组局部控制率差异无显著意义(P＞0.05)，但远处转移率综合组明显低于单放组(P＜0.05)。放疗后期食管损伤，综合组显著高于单放组(P＜0.01)。综合组共死亡54例，其中局部未控制或复发占81.5%(44/54);远处转移占9.3%(5/54);非癌死亡占3.7%(2/54);原因不明占5.6%(3/54)。单放组死亡71例，其中局部未控制或复发占70.4%(50/71)，远处转移占22.5%(16/71)，原因不明占7.0%(5/71)。综合组与单放组的局部未控制或复发率分别为45.8%(44/96)和52.1%(50/96)，2个组差异无显著意义(P＞0.05)。综合组与单放组的远处转移率分别为5.2%(5/96)和16.7%(16/96)，两组差异有显著意义(P＜0.05)。

王建华等报道103例食管癌联合放、化疗治疗结果。103例食管鳞癌随机分为单纯放疗组和放疗同时化疗组。放疗总剂量60～70 Gy，30～35次，40～47天。联合放化组于放疗第2～5天各化疗1个周期，每周期第1天用顺铂70～80 mg/m²，静脉滴注，氟尿嘧啶100 mg/m²，静脉滴注，维持96小时，前3天水化。结果联合放化疗组中位生存期为27个月，单纯放疗组为24.5个月，两组差异无显著意义。联合放化疗组1、3、5年生存率为79%、40%、20%，单纯放疗组分别为78%、38%、18%，两组差异无显著意义。

施学辉等进行了食管癌后程加速超分割放疗和同期化疗的前瞻性研究，化疗方案为氟尿嘧啶加顺铂，共111例患者分为两组。同步放、化疗组的3级以上急性放、化疗毒性反应为70.4%，而单纯放疗仅为24.6%;3年生存率同步放、化疗组为47.7%，单纯放疗组为36.6%，但无统计学差异。李晓敏等研究食管癌后程加速超分割放疗和同步化疗与单纯放疗的治疗效果，结果两组的4年生存率分别为42%和44%。高献书也报道了食管癌后程加速超分割放疗加化疗的结果。共81例患者进入研究，结果显示联合治疗组能够显著改善早期患者的生存，但对晚期患者无治疗效果。

在新的化疗药物和放疗的联合治疗方面，美国学者Brenner等研究了食管癌放疗加紫杉醇化疗的最大耐受剂量。紫杉醇每周96小时连续滴注加顺铂，观察其最大耐受剂量。34例局部进展期食管癌及3例局部复发和切缘阳性者进入研究。每周紫杉醇剂量分别采用10、20、30、40、60、80 mg/m²，96小时滴注，顺铂30 mg/m²，同一滴注，共6周;同步放疗50.4 Gy。同时行血浆紫杉醇稳定状态水平测量。剂量限制的毒性定义为因为毒性反应治疗中断2周以上。结果在每周80mg/m²剂量水平组有1例治疗中断2周以上，最大耐受剂量为每周60 mg/m²。

1999年，Blanke等在Ⅱ期临床试验中应用紫杉醇单药加胸腔内放疗治疗不能手术的局部进展期食管癌和转移性食管癌的总有效率为32%，中位生存时间为13.2个月。同时对以紫杉醇为基础的联合化疗方案(紫杉醇加顺铂加氟尿嘧啶)进行了评价，取得了令人鼓舞的初步结果。由于紫杉醇是有效的放射增敏剂，以紫杉醇为基础的联合化疗的诱导治疗加放疗可能会有较好的效果。

最近日本平木祥夫报道了基因治疗在放疗中的作用和前景。日本开展此项研究的初步结果显示，抑癌基因MnSOD的导入可以显著降低致瘤性，导致体内抗肿瘤效应的增加。基因治疗与放疗、化疗的联合应用可能为提高食管癌长期生存率开辟一条新的途径。

(吴开良)

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