常染色体遗传

第二节　常染色体遗传

一、常染色体显性遗传与常染色体显性遗传病

控制某一种性状或遗传病的基因位于常染色体上，且这种基因的性质是显性的，其遗传方式称为常染色体显性遗传（AD）。由常染色体上显性致病基因引起的疾病称为常染色体显性遗传病，简称显性遗传病。常见显性遗传病有先天性软骨发育不全、并指、多指、多发性结肠息肉等，据Mckusick（1994年）的统计，人类常染色体显性遗传病已有4458种。表5-1列举了一些常染色体显性遗传病及其发病率。

表5-1　常染色体显性遗传病及其发病率

续表

在常染色体显性遗传病中，假定用A表示显性致病基因，用a表示相对应的隐性正常基因，则患者的基因型为AA或Aa，正常个体的基因型为aa。在人群中致病基因是由其正常基因突变而来的，而突变是稀有事件，突变率为10-6～10-4基因/代，所以临床上很少见到显性纯合体患者（AA），对于常染色体显性遗传病患者来说，患者的基因型大多数为杂合体（Aa）。根据杂合子Aa的不同表现，常染色体显性遗传又可分为完全显性遗传、不完全显性遗传、不规则显性遗传、共显性遗传、延迟显性遗传等不同的形式。

（一）完全显性遗传

完全显性遗传是指杂合体患者（Aa）与显性纯合体患者（AA）的表现型完全相同，临床症状无区别。即在杂合子Aa中，显性基因A的作用完全表现出来，隐性基因a的作用被掩盖，从而使杂合子Aa与纯合子AA表现出完全相同的性状。常见的完全显性遗传病有齿质形成不全症、短指（趾）症、并指I型等。

短指症属于完全显性遗传病。患者的主要症状是由于指（趾）骨短小或缺如，导致手指（足趾）变短。假设短指（趾）基因为显性致病基因A，正常指（趾）为隐性基因a，则短指（趾）患者的基因型有纯合子AA和杂合子Aa两种，它们的临床表现无区别，但临床上所见大多数为杂合体患者，其基因型为Aa，而不是AA。

图5-2的短指症系谱是常染色体显性遗传的典型系谱。此系谱最常见的婚配型（图5-3）是杂合体患者和正常人婚配（Aa×aa），他们子女中将有1/2的概率个体患病（Aa），1/2的概率个体正常（aa）。

图5-2　短指（趾）症系谱图

通过对图5-2和图5-3分析，可归纳出常染色体显性遗传病系谱的特点。

（1）男女发病机会均等。由于致病基因位于常染色体上，故发病与性别无关，男女均可发病，且发病机会均等。

图5-3　短指（趾）症患者与正常人婚配图解

（2）连续传递，即系谱中每代都有患者出现，代代相传。

（3）患者双亲中必有一方为患者，且绝大多数为杂合体，患者的同胞中约有1/2为患者。

（4）双亲无病时，子女一般不患病，除非有新的基因突变发生。

根据上述特点，临床上可对常染色体显性遗传病进行发病风险的估计：杂合体患者（Aa）与正常人（aa）婚配，子女患病概率为1/2；杂合体患者（Aa）与杂合体患者（Aa）婚配，子女患病概率为3/4（这种婚配方式很少见）。

（二）不完全显性遗传

不完全显性遗传是指杂合子Aa的表现型介于纯合显性（AA）与纯合隐性（aa）的表现型之间，即杂合子Aa的表现型为中间类型，也称为半显性。在不完全显性遗传病中，由于杂合子Aa隐性基因a的作用也得到一定程度的表现，所以杂合子Aa常为轻型患者，纯合子AA为重型患者。当两个轻型患者（Aa）婚配，后代将有1/4的概率是重型患者，2/4的概率是轻型患者，1/4的概率是正常人，呈现1∶2∶1的比例（表现型比例与基因型比例相同）。

软骨发育不全症属于不完全显性遗传病，纯合体患者（AA）病情严重，大多数死于胎儿期或新生儿期，而杂合体患者（Aa）在出生时即有体态异常，其四肢短粗、下肢向内弯曲、腰椎明显前突、臀部后突、手足短厚、手指齐平、头大且前额突出等，生长发育迟缓，身材矮小。其原因主要是由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响了骨的生长所致。

一个软骨发育不全症患者（Aa）与正常人（aa）婚配，每生一个孩子有1/2的可能性是软骨发育不全症患者（Aa），1/2的可能性是正常人（aa）。如果两个软骨发育不全症患者婚配，后代中有1/4的可能性为重症患者（AA），将死于胚胎期或早期夭折，有2/4的可能性为轻型患者（Aa），1/4的可能性为正常人（aa）。

（三）共显性遗传

共显性遗传是指一对等位基因之间没有显性和隐性的区别，在杂合状态下，两种基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表现型。人类ABO血型、MN血型的遗传都属于共显性遗传。

ABO血型取决于一组复等位基因I ^A、I ^B和i，这三种基因均位于9q34位点。所谓复等位基因是指在一个群体中，一对同源染色体的某一特定位点上有三种或三种以上的等位基因，但在每个个体中只具有其中任意两个基因。复等位基因是由于一个基因发生多向突变，从而产生多种基因的结果。I ^A决定红细胞表面有A抗原，I ^B决定红细胞表面有B抗原，i决定红细胞表面无抗原。I ^A和I ^B对i是显性基因，基因I ^A和I ^B为共显性。基因型I ^AI ^A和I ^Ai都决定红细胞膜上产生A抗原，这种个体为A型血；基因型I ^BI ^B和I ^Bi都决定红细胞膜上产生B抗原，这种个体为B型血；基因型ii不产生A抗原和B抗原，这种个体为O型血；基因型I ^AI ^B决定红细胞膜上既有A抗原又有B抗原，故为AB型血，为共显性。ABO血型的特点见表5-2。

表5-2　ABO血型的特点

根据孟德尔分离定律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型（表5-3），这在法医学的亲子鉴定中及临床上新生儿的亲子鉴定中有一定意义。例如父母血型分别是AB型和O型，其子女的血型只能是A型或B型，而不能是AB型或O型（图5-4）。

表5-3　双亲和子女之间ABO血型的遗传关系

图5-4　AB型血和O型血婚配图解

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ABO血型的发现

血液有不同类型是奥国病理学家、免疫学家卡尔·兰德斯泰纳在1902年提出的。他曾从自己和五位同事身上取得血液样本，合成30个样本，进行观察研究。他发现有的样本成功混合，有的却发生凝结（黏在一起）。于是他领悟到，每个样本的情况并不完全相同。有两人的样本，红细胞上有一种称为Antigen（抗原）的物质，他于是以A标记；有两人的样本，含另一种抗原，他依字母顺序，以B标记；只有一人的样本，A抗原和B抗原都没有，但血清中却有两种抗体，他自己的血液也是如此，他以O（表示无抗原）标记。后来，他发现有一群人的血液，既有A抗原，也有B抗原，他便称为AB型。

从此，血液分为A型、B型、AB型和O型。

（四）不规则显性遗传

在一些常染色体显性遗传病中，有些带有显性致病基因的杂合子Aa由于受某种因素的影响并不发病，或者即使发病但表现程度有差异，称为不规则显性遗传或称为外显不全。不规则显性遗传的原因可能是生物体的内外环境对显性基因表达产生不同的影响或不同个体所处不同遗传背景造成的。

例如，多指（趾）症就是一个不规则显性遗传的典型实例。患者主要症状是指（趾）数量增多，增加的指（趾）可能是发育完整的全指（趾），也可能是只有软组织增加而形成的赘生物。图5-5为一个多指（趾）症的系谱，Ⅲ2为先证者，其后代一对儿女是多指（趾）症患者，而他的父母表现正常。从系谱特点可知，Ⅲ2的致病基因来自父亲，这可从Ⅲ2的二伯父、奶奶为多指（趾）症患者得到旁证。其父带有的致病基因由于某种原因未能得到表达，所以未发病，但其携带的致病基因仍会向下一代传递，使下一代表现出多指（趾）症状。

图5-5　多指（趾）症的系谱图

不规则显性遗传产生的原因尚不十分清楚，目前认为不同个体所具有的遗传背景（基因组中每个基因除其等位基因以外的其他基因，也称基因环境）和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响，可能是引起不规则显性遗传的重要原因。

（五）延迟显性遗传

延迟显性是指某些带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应症状，当发育到一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。

例如，家族性多发性结肠息肉症属于延迟显性遗传病。该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床上主要症状为便血并伴黏液。35岁前后，结肠息肉可恶变成结肠癌，致病基因的作用才表现出来，发病具有延迟现象。

图5-6是一个家族性多发性结肠息肉症的系谱，Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3已发病，说明他们的基因型均为Aa，值得注意的是，Ⅲ1、Ⅲ2和Ⅲ3都有1/2的发病风险，他们未患病，可能是因为还没到发病年龄。应指导他们进行结肠的定期检查，早诊断、早治疗，培养他们养成良好的卫生习惯，以预防癌变的发生，延长寿命。

图5-6　家族性多发性结肠息肉症的系谱图

二、常染色体隐性遗传与常染色体隐性遗传病

（一）常染色体隐性遗传

控制一种性状或遗传病的基因位于常染色体上，且这种基因为隐性基因，其遗传方式称为常染色体隐性遗传（AR）。由隐性致病基因引起的疾病称为常染色体隐性遗传病，简称隐性遗传病。在常染色体隐性遗传病中，假设隐性致病基因为a，相应的显性正常基因为A，则基因型AA和Aa的个体为正常人，基因型aa的个体为患者。隐性遗传病只有在两个隐性致病基因纯合时个体才会患病。当个体处于杂合（Aa）状态时由于有显性正常基因（A）的存在，致病基因（a）的作用不能表现，所以杂合体（Aa）不发病，这种带有致病基因但表现型正常的个体称为携带者。临床上所见到的常染色体隐性遗传病患者（aa）往往是两个携带者（Aa）婚配的子女（图5-7）。

据Mckusick（1994年）的统计，人类常染色体隐性遗传病已有1730种。临床上常见的常染色体隐性遗传病有白化病、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、先天性聋哑、高度近视、肝豆状核变性、镰状细胞贫血、先天性肌弛缓、半乳糖血症等。白化病是一种常见的常染色体隐性遗传病（图5-8），该病发病率为1/10000～1/12000，由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成发生障碍，从而引起白化病症状。白化病主要症状有患者皮肤、毛发缺乏黑色素，皮肤呈白色或淡红色，毛发很白或为淡黄色，虹膜及瞳孔呈浅红色，并且畏光。部分患者有屈光不正、斜视和眼球震颤等症状，少数白化病患者智力低下，体格发育不良。患者皮肤不耐日晒，甚至可因日晒而出现灼伤且易患皮肤癌。

图5-7　携带者之间婚配图解

图5-8　白化病患儿

患儿的父母往往是表现型正常的携带者，用a表示白化病基因，A表示肤色正常基因，这对夫妇的基因型均为Aa，他们把白化基因a同时传给子女，使子女中出现父母所没有的白化病症状，基因型为aa，概率是1/4，有3/4的概率为表现型正常的个体，但表现型正常的个体有2/3的概率为白化病基因携带者（Aa）。

图5-9是一个白化病家族的系谱，从该系谱及图5-8的分析可总结出常染色体隐性遗传病的系谱的特点。

（1）男女发病机会均等。致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关。

（2）不连续传递。患者的分布常为散发，有的系谱中甚至只有一个先证者。

（3）患者的双亲表现型往往正常，但都为致病基因的携带者（Aa）。

（4）患者的同胞中约有1/4为患者，约有3/4正常（其中携带者的概率为2/3）。

（5）患者与正常人结婚所生子女往往正常，但都为致病基因的携带者（Aa）。

（6）近亲婚配时，子女中隐性遗传病发病率大大高于非近亲婚配者。

图5-9　一个白化病家族的系谱图

根据上述特点，临床上可对常染色体隐性遗传病进行发病风险的估计。

两个携带者（Aa）婚配，子代患病概率为1/4；隐性遗传病患者（aa）与正常人（AA）婚配，子代均为正常人，但都是携带者。某些常染色体隐性遗传病及其发病率见表5-4。

表5-4　某些常染色体隐性遗传病及其发病率

（二）近亲婚配的危害

近亲婚配是指在三至四代以内有着共同祖先的男女进行婚配。在一个群体中，如果两个人有一个或几个共同祖先，那么这两个人之间就有血缘关系，在四代内曾有共同祖先的个体称为近亲，即在曾祖父母或外曾祖父母以下有共同祖先的人都属于近亲。具有共同祖先的两个人在某一位点上具有相同基因的概率称为亲缘系数。

近亲婚配的危害主要是由于近亲个体带有共同祖先传递下来的同一致病基因的可能性要比一般人高得多，因此子女的患病风险也比非近亲婚配高得多，这是因为近亲婚配生育时，两个相同隐性致病基因相遇遗传给患儿的概率比随机婚配的高（表5-5）。

表5-5　常染色体隐性遗传病近亲与非近亲婚配的发病情况

如果一个家庭有同胞兄妹两人，那么兄妹二人基因相同的概率是多少呢？假设哥哥有一个基因a，这个基因有1/2的可能是从父亲传来，那么父亲的这个基因传给他妹妹的可能性也是1/2，兄妹二人是否从父亲传来基因a，是两个独立事件，它们都具有基因a的概率为1/2×1/2＝1/4；同理，这个致病基因a从母亲一方传递来的可能性也有1/2，兄妹二人从母亲那里获得相同致病基因a的概率也是1/2×1/2＝1/4。兄妹二人具有的相同致病基因究意是从父亲传来还是从母亲传来，这是两个互斥事件，因此，总的估计，兄妹之间从父母那里获得任何一个相同基因的概率是1/4＋1/4＝1/2。父母和子女之间及同胞兄弟姐妹之间，任何一个基因相同的可能性为1/2，这样的个体称为一级亲属，其亲缘系数为0．5。

依此推算，一个人和他的祖父母、外祖父母之间，伯、叔、姑、舅、姨之间，侄儿（女）、外甥儿（女）之间基因相同的可能性为1/4，称为二级亲属，其亲缘系数为0．25；表兄弟姐妹或堂兄弟姐妹之间基因相同的可能性为1/8，称为三级亲属，其亲缘系数为0．125。

如果某种常染色体隐性遗传病在群体中的携带者频率为1/50，则夫妇均为携带者时，每次生育出隐性遗传病患儿的概率为1/4，随机婚配生出隐性遗传病患儿的风险为1/50×1/50×1/4＝1/10 000，如果是表兄妹婚配，他们同是携带者的可能性为1/50×1/8＝1/400，婚后生出隐性遗传病患儿的风险为1/50×1/8×1/4＝1/1 600。可见当人群中某种常染色体隐性遗传病携带者的频率为1/50时，表兄妹婚配生出隐性遗传病患儿的风险是随机婚配的6．25倍。如果群体中某种常染色体隐性遗传病携带者的频率为1/500，随机婚配时，生出隐性遗传病患儿的风险为1/500×1/500×1/4＝1/1 000 000，若表兄妹近亲婚配，生出隐性遗传病的风险为1/500×1/8×1/4＝1/16 000。即表兄妹婚配比随机婚配生出隐性遗传病患儿的风险要高62．5倍。

由上述讨论可知，近亲婚配可增加群体中隐性遗传病的发病率，而且在群体中发病率越低、越少见的隐性遗传病，近亲婚配时发病率越高。近亲婚配的明显后果之一，就是导致常染色体隐性遗传病的发病风险大大增加，这也是我国《婚姻法》中规定“直系血亲和三代以内的旁系血亲禁止结婚”的重要科学依据之一。

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近亲结婚危害实例

近亲结婚的后代多数在身体素质和精神素质方面是低下的。报载上海崇明县一对表兄妹婚配的夫妇，生下一个女孩，18岁时身高才70cm，上肢20．5cm，下肢30 cm，体重13kg。某学者在大连市长海县（海岛）做优生调查中，发现此地近亲结婚比较普遍，遗传缺陷者随处可见。广鹿乡一对王姓夫妇，其家系中有三代是近亲结婚者。他们夫妇二人是表兄妹，生下七个孩子，除一人较正常外，其余六人均有不同程度的异常。尤其严重的是前二个孩子，老大自幼傻残，早年夭折；老二现年32岁，只有正常的3～4岁孩子大小，长年昏睡在炕上。