遗传病患者不一定带遗传基因

第四节　影响单基因遗传病分析的因素

一、表现度

表现度是指具有相同基因型的个体，由于各自所处遗传背景和环境因素不同，形成相应表现型的明显程度存在显著的差异。有些杂合子（Aa），显性基因的作用虽然能表现出相应的性状，但在不同个体间，表现出的轻重程度不同，如多指（趾）症就有指（趾）数目不一、部位不同、长短不等的现象。这种因某种原因而导致的杂合体个体（Aa）间表现程度的差异，即为表现度不一致。表现度的差异并不影响致病基因向后代传递，仍然按孟德尔方式遗传。表现度重的个体，所生子女的表现度不一定也重，反之亦然。

二、外显率

显性基因在杂合状态下是否表现出相应症状，常用外显率来衡量。外显率是指一定基因型的个体在群体中形成相应表现型的百分率。例如，在调查具有多指症遗传史的家系中，推测有40人是多指基因的杂合体患者（Aa），但实际上只有32人表现出多指症，那么该群体中致病基因（A）的外显率为32/40×100%＝80%。如果外显率为100%，称为完全外显；如果外显率低于100%，称为不完全外显或外显不全。在外显不全的情况下，就会出现不规则显性遗传现象，患者同胞的发病风险就不是1/2，而是1/2×外显率。

外显率与表现度是两个不同的概念，根本区别在于前者阐明基因是否表达，是个“质”的问题，后者说明的是在基因表达的前提下表现程度如何，是个“量”的问题。

三、表型模拟

表型模拟是指由于环境因素的影响使个体的表现型与某一特定基因所产生的表现型相同或相似的现象（也称拟表型）。例如因使用药物（链霉素等）引起的聋哑，与常染色体隐性遗传的先天性聋哑，表现型相同，即都是聋哑；又如，食物中如果长期缺乏维生素D会引起佝偻病，症状与X连锁显性遗传病导致的抗维生素D性佝偻病相似，但前者是由于食物因素导致的，而后者是由遗传因素决定的。显然，表型模拟是由环境因素引起的，并非基因本身改变所致，因此，这种聋哑或佝偻病并不遗传给后代。

四、遗传异质性

遗传异质性（heterogeneity）是指表型相同或相似而基因型不同的遗传现象。产生这种现象的原因是某些性状是由多个不同位点上的基因所控制的。例如先天性聋哑，约80%由遗传因素引起，20%由环境因素引起。在遗传因素中有常染色体隐性遗传（约70%）、常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传三种遗传方式。在常染色体隐性遗传中至少有40个基因位点与聋哑有关，只要有一个基因位点的隐性基因纯合就可导致患病，在常染色体显性遗传中至少有6个基因位点，只要带有一个基因位点的显性致病基因也可导致患病；在X连锁隐性遗传中至少有4个基因位点。可见，先天性聋哑存在高度的遗传异质性，在进行遗传咨询和优生指导时应特别注意。

遗传异质性几乎是遗传的普遍现象，常常有表现型一致，而基因型不同的情况。临床症状相似的两个个体，由于遗传基础不同，其遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、治疗、预后及复发风险等都可能不同，要慎重分析、慎重下结论。

案例引导

生活中，可以看到两个先天性聋哑的夫妇婚后生育出听力正常的孩子，这是由于这对夫妇的聋哑基因不在同一基因位点上，男性带有两个聋哑基因aa，女性带有两个聋哑基因bb，所以婚配后可以生育出正常的孩子（图5-18）。

图5-18　先天性聋哑（AR）遗传异质性图解

五、基因多效性

基因多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状的现象，也称为一因多效。基因多效性产生的原因是：基因的作用是通过控制蛋白质或酶的合成，影响机体代谢的一系列生理、生化过程，从而决定形状的形成。但机体中各种生理、生化过程都是相互联系，相互制约的，一个基因的改变直接影响其控制的某一代谢过程，也必然会对其他相关的代谢过程产生不同程度的影响，这就造成一种基因缺陷导致多种器官产生病变，出现多种临床症状。例如苯丙酮尿症，由于基因突变，使患者缺乏苯丙氨酸羟化酶，造成体内苯丙氨酸的代谢障碍，患者除了出现苯丙酮尿外，还有其他继发症状：智力低下、皮肤有轻微的白化症状等。

六、限性遗传

限性遗传是指位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别完全不能表现。这主要是由于男女两性解剖学结构上存在差异造成的，也可能受性激素分泌方面的影响。

例如，女性的子宫阴道积水症，是常染色体隐性遗传病。由于男女两性解剖结构的差异，导致该病只在女性发病（基因型为aa），而男性即使是隐性致病基因纯合体（aa）也无法表现相应症状，但是无论男性还是女性，致病基因都将按照孟德尔方式向后代传递。男性的前列腺癌也属于限性遗传。

七、从性遗传

从性遗传是指位于常染色体上的基因，在表型上由于性别的不同而显示出男性、女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。

例如遗传性早秃是常染色体显性遗传病，患者一般从35岁左右开始脱发，以头顶为中心向周围扩展的进行性、弥漫性、对称性脱发。男性秃顶显著多于女性，女性病例仅表现为头发稀疏，极少全秃。男性杂合体（Aa）会出现早秃，而女性杂合体（Aa）不出现早秃，只有女性纯合体（AA）才出现早秃，但症状也比男性患者症状轻。经研究表明秃顶基因能否表达受雄性激素的影响。

又如原发性血色素病是一种常染色体显性遗传病，也是一种遗传性铁代谢障碍病，临床表现为含铁血红素在组织中大量沉积，造成肝、心脏、脾等多种器官损害，典型症状是皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病三联综合征。由于铁在体内蓄积达到15～30g才产生症状，所以80%病例在40岁以后发病，且患者大多数为男性，男性患者是女性患者的10～20倍。女性患者发病较迟，这是因为女性通过月经、妊娠和哺乳等经常失血以致铁质丢失较多，一生中可丧失铁10～35g，因此难以表现铁质沉着症状。有些从性遗传病表现为女多于男，如甲状腺功能亢进症、遗传性肾炎、色素失调症等。

从限性遗传和从性遗传特点可以看出，并非所有表现出性别差异的遗传性状或遗传病都是性连锁遗传，在常染色体遗传病中有时也可见到性别差异，在遗传方式分析时应注意与性连锁遗传病相区别。

八、遗传早现

遗传早现是指一些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和症状逐代加重的现象。例如，遗传性小脑性运动共济失调综合征是一种常染色体显性遗传病，临床表现早期为行走困难，站立摇摆不定，语言不清；晚期可出现下肢瘫痪。其发病年龄为35～40岁。在一个家系中，曾祖父39岁开始发病，他的儿子38岁开始发病，他的孙子34岁发病，他的曾孙23岁就已瘫痪（图5-19）。

图5-19　遗传性小脑性运动共济失调综合征的系谱图

九、遗传印记

按照孟德尔定律，控制某一性状或遗传病的基因无论来自父方还是来自母方，所产生的表型效应是相同的，但越来越多的研究表明，同一基因由不同性别的亲本传给子女可引起不同的表型效应，这种由双亲性别决定基因功能上的差异称为遗传印记（genetic imprinting）或基因组印记（genomic imprinting）。目前已知，至少有数十种遗传病存在着遗传印记现象，例如Huntington舞蹈病（AD）发病年龄在25～45岁，致病基因若由母亲传递，则子女的发病年龄不会提前且症状不会加重，仅表现为舞蹈样动作；致病基因若由父亲传递，则子女的发病年龄提前，在20岁以前就可发病，且病情较重。因此Huntington舞蹈病发病年龄的变化及病情轻重程度均与传递致病基因的亲本即遗传印记有关。

一些遗传病的遗传印记效应见表5-6。

表5-6　一些遗传病的遗传印记效应

小结

单基因病是指主要受一对等位基因控制的疾病，有5种主要遗传方式：常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X连锁显性遗传（XD）、X连锁隐性遗传（XR）和Y连锁遗传。常染色体显性遗传又可分为完全显性遗传、不完全显性遗传、共显性遗传、不规则显性遗传和延迟显性遗传等不同种类。临床上判断单基因病的遗传方式常常采用系谱分析法。各单基因病系谱特点如下。

常染色体显性遗传病的系谱特点：男女发病机会均等；连续传递；患者双亲中必有一方为患者，且绝大多数为杂合体，患者的同胞中约有1/2为患者；双亲无病时，子女一般不患病，除非有新的基因突变发生。

常染色体隐性遗传病的系谱特点：男女发病机会均等；不连续传递；患者的双亲表现型往往正常，但都为致病基因的携带者（Aa）；患者的同胞中约有1/4为患者，约有3/4正常（其中携带者的概率为2/3）；患者与正常人结婚所生子女往往正常，但都是致病基因的携带者（Aa）；近亲婚配后代的发病率比非近亲婚配高得多。

X连锁显性遗传病的系谱特点：人群中女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻；连续传递；患者双亲中必有一方患病，男性患者的致病基因必定从母亲获得；男性患者的后代中，女儿全部患病，儿子都正常；女性患者的子女患病概率各为1/2。

X连锁隐性遗传病的系谱特点：人群中男性患者远多于女性患者，系谱中往往只有男性患者；系谱中看不到连续遗传现象；男性患者的子女都正常，但女儿全为携带者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿正常，如果儿子患病，其母亲一定是致病基因携带者；由于交叉遗传，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也可能是患者。

在单基因病的分析过程中，还要注意基因的表现度和外显率、表型模拟、遗传异质性、基因多效性、限性遗传、从性遗传、遗传早现、遗传印记等问题。

学习本章要在熟练掌握各种单基因遗传病系谱特点的基础上，学会用比较、对比的方法区分各种单基因遗传病的主要特点，并在临床实践中利用所学知识对单基因遗传病进行分析、判断。

能力检测

一、名词解释

系谱　共显性遗传　携带者　性连锁遗传　交叉遗传　表型模拟

二、选择题

1．一对肤色正常的夫妇，生了一个白化病的患儿，如果他们再生一个孩子，肤色正常的可能性是（ ）。

A．25%　　B．50%　　C．75%　　D．100%E．0

2．一个AB型血的孩子，其父母的血型组合可能是（ ）。

A．A型和A型　　B．A型和O型　　C．AB型和O型

D．A型和B型　　E．B型和O型

3．一个男孩的父亲是红绿色盲的患者，母亲色觉正常但是为携带者，则该男孩患红绿色盲的可能性是多少？（ ）

A．1/4　　B．3/4　　C．1/2　　D．100/100　　E．0

4．一对夫妇均为单眼皮，妻子经过手术后变为明显的双眼皮，则他们所生的孩子一定是（ ）。

A．眼皮介于双单之间　　B．双眼皮　　C．单眼皮

D．一个单眼皮一个双眼皮E．1/2的可能性是单眼皮

5．夫妇二人均为抗维生素D性佝偻病患者，他们所生子女发病风险为（ ）。

A．儿子50%为患者，女儿100%正常

B．儿子50%为患者，女儿100%为患者

C．儿子100%为患者，女儿50%为患者

D．男孩、女孩发病风险各占50%

E．不能确定

三、遗传分析题

1．一位色觉正常的女性，其父是红绿色盲的患者，这位女性与一位红绿色盲的男性结婚，那么他们婚后所生男孩、女孩患色盲的机会各是多少？

2．在某医院的同一夜晚同时出生两个男孩，由于突然停电，医护人员可能将两个孩子的标记牌戴错了。为避免孩子抱错，医院对两个孩子及他们的父母进行了血型鉴定，结果如下：两个孩子的血型分别是B型和O型；两位产妇及其丈夫的血型组合分别是：甲家为A型和B型；乙家为AB型和O型。请你帮助这两个孩子找到他们真正的父母。

3．一对听力正常的夫妇，生了一个先天性聋哑的患儿，这是为什么？如果这对夫妇再次生育，可不可能生出听力正常的孩子，机会是多少？

4．一位抗维生素D性佝偻病的男性患者和一位正常女性结婚，从优生的角度应该建议他们生男孩还是生女孩，为什么？

王　树