多基因遗传病遵循遗传定律吗

第二节　多基因遗传病

人类的常见疾病（如高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘等）和一些先天性畸形（如唇裂、腭裂、无脑儿等）的发生都具有一定的遗传基础，常表现出家族聚集性，但环境因素的作用也不可忽视。这类疾病的群体发病率在0．1%～1%，患者一级亲属的发病率处于1%～10%，这种受多基因遗传因素和环境因素双重影响的疾病称为多基因遗传病（polygenic disease）。目前已知的多基因遗传病有100多种（图6-2、图6-3）。

图6-2　唇裂

图6-3　无脑畸形

一、易患性与阈值

在多基因遗传病中，一个个体在多基因遗传因素和环境因素的共同作用下，患某种多基因遗传病的风险称为易患性（liability），即一个个体患某种多基因遗传病的可能性。群体中虽然各个体的易患性不同，但群体的易患性变异和数量性状一样，呈正态分布，表现为大多数个体的易患性接近中间值，易患性很高和很低的个体均很少。当一个个体的易患性达到或超过一定的水平（限度）时就要发病，这个使个体患病的最低易患性限度称为阈值（threshold）。群体中，在一定的环境条件下，阈值代表个体发病所需的最低限度的致病基因数量（图6-4）。

图6-4　多基因病群体易患性变异与阈值图

一个个体若患某种多基因遗传病，说明其易患性达到或超过阈值；若未患病，则表明其易患性未达到阈值。一个个体的易患性究竟有多高，往往无法准确测量，只能根据患者家庭成员的发病情况做粗略估计。但是一个群体的易患性平均值则可以从该群体的发病率做出估计，即根据正态曲线下面积分布规律，可由群体发病率估计阈值与易患性平均值之间的距离，二者间的距离反映了群体易患性的高低。按照群体发病率，我们可以通过查找“正态分布Χ和α值表”，得出阈值距离易患性平均值有几个标准差，如精神分裂症的群体发病率为1．0%，经查表可知，其阈值距易患性平均值为2．3个标准差，即距易患性平均值右侧2．3个标准差处为该病的阈值。由此可得：某种多基因遗传病群体发病率越低，说明其阈值越高，阈值与易患性平均值间距离也就越远，该群体易患性的平均值就低；相反，群体发病率越高，说明阈值越低，阈值与易患性平均值间距离也就越近，该群体易患性的平均值越高。

二、遗传度

多基因遗传病受遗传因素和环境因素的共同影响，其中遗传因素在疾病中所起作用的大小称为遗传度或遗传率（hebitability），一般用百分率（%）表示。

遗传度（%）＝［遗传因素/（遗传因素＋环境因素）］×100%

遗传度为100%，表明某种多基因遗传病的发病完全是遗传因素起作用，实际上这种情况几乎不存在；

遗传度为70%～80%，表明主要是遗传因素对某种多基因遗传病的发病起重要作用，环境因素的作用较小；

遗传度为30%～40%或更低，表明主要是环境因素对某种多基因遗传病的发病起主导作用，遗传因素的作用是次要的。

表6-2为一些常见多基因遗传病（或先天畸形）的群体发病率和遗传度。

表6-2　常见多基因遗传病（或先天畸形）的群体发病率和遗传度

三、多基因遗传病的特征

（1）多基因遗传病的发病有家族聚集倾向，患者一级亲属的发病率为1%～10%，远低于单基因遗传病患者同胞的1/2（显性遗传病）或1/4（隐性遗传病）的发病率，也不能用任何一种单基因遗传病的遗传方式来说明。

（2）同一级亲属的发病风险相同，如患者的父母、同胞、子女均为一级亲属，亲缘系数为1/2，其发病风险都相同。

（3）随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险也迅速降低，尤其是群体发病率越低的疾病，这种趋势越明显（表6-3）。

表6-3　亲属级别与多基因病发病风险的关系

（4）发病率存在种族和民族的差异。这是由于不同的种族和民族有着不同的遗传基础，如日本的先天性畸形足的发病率是1．4%，而美国则达到5．5%。表6-4显示一些多基因遗传病群体发病率在美国人和中国人之间的种族差异。

表6-4　多基因遗传病群体发病率的种族差异

（5）近亲结婚时，子女发病风险也会增高，但不及常染色体隐性遗传病明显，这可能与多基因的累加效应有关。

（6）病情越严重，再发的风险就越大，表明遗传因素发挥着重要作用。

案例导读

患者，男，36岁，已婚，工程师，其母患精神病已20年。该患者发病前个性沉默、敏感、孤僻、多疑。半年前因与单位同事发生学术争执，便开始失眠、少食，在家只要提及单位的人事就很激动，大声指责家人。吸烟增多，愁容满面，同事一旦劝慰反感更甚。后发展到怀疑单位领导在食物中放毒加害于他，每次在单位进餐均感头昏、咽喉堵塞、手胀。在幻觉妄想的影响下，该患者疑惑心加重，不断向有关单位控诉或请求保护，并多次出现自伤和自杀行为。2011年2月患者被家人送往医院，经检查确诊为偏执型精神分裂症。

四、多基因遗传病发病风险的估计

从遗传学角度来看，多基因遗传病的形成是多基因和环境因素共同作用的结果，发病机理较复杂，因此在估计多基因遗传病的发病风险时，需要综合考虑以下几个关系。

（一）患者一级亲属发病风险与该病的遗传度、群体发病率的关系

当多基因遗传病的群体发病率为0．1%～1%且遗传度为70%～80%，在这种情况下，患者一级亲属发病率近似等于群体发病率的平方根。如在我国人群中，唇裂伴有腭裂的群体发病率为0．17%，遗传度为76%，其患者一级亲属的发病率则约为4%。

案例导读

先天性幽门狭窄在我国的群体发病率为0．3%，遗传度为75%。2010年10月，一对表型正常的夫妇来到医院进行遗传咨询，主诉婚后第一胎因患先天性幽门狭窄而夭折，近期他们准备再生育一个孩子，试问他们再次生育的孩子患有先天性幽门狭窄的可能性有多大？

（二）家庭中患病人数与发病风险的关系

如果一个家庭中患病人数越多，说明该病的发病风险越大，这源于多基因的累加效应所致。如唇裂，群体发病率为0．17%。当一对表型正常的夫妇已有一个唇裂患儿时，再次生育唇裂患儿的风险为4%；若他们在已有两个唇裂患儿的情况下，再次生育，后代患病的风险将增加2～3倍，接近10%。这对夫妇生育的患儿越多，说明他们带有的易感性的致病基因也越多，虽然夫妇两人均未发病，但其易患性已非常接近阈值，后代发病的风险就高。

（三）患病严重程度与发病风险的关系

在多基因遗传病中，微效基因的累加效应可表现在病情的严重程度上。因为患者的病情越严重，意味着患者一定带有更多的致病基因，其父母也必定带有较多的致病基因，其易患性更接近阈值。所以，再次生育时，后代出现患儿的风险也相应增高。如只有一侧唇裂的患者，其同胞的发病风险为2．46%；一侧唇裂并伴有腭裂的患者，其同胞的发病风险为4．21%；双侧唇裂并伴有腭裂的患者，其同胞的发病风险高达5．74%。

（四）性别差异与发病风险的关系

如果某种多基因遗传病的群体发病率出现性别差异时，表明不同性别的易患性阈值是不同的。越是群体发病率低的性别的患者，其阈值高，故该性别患者一级亲属的发病风险就越高。如先天性幽门狭窄的男性群体发病率为0．5%，女性的为0．1%，男性的群体发病率是女性的5倍，意味着女性的易患性阈值是高于男性的。结果，该病男性患者的儿子发病率是5．5%，女儿发病率是2．4%；而女性患者的儿子发病率可高达19．4%，女儿发病率也达7．3%。究其原因，是因为群体发病率低的性别患者，必定携带有比另一性别患者更多的致病基因，且达到阈值而发病，从而其子女获得较多致病基因的风险就会增大，特别是与其性别相反的后代。

由于多基因遗传病的形成既有多基因的遗传因素作用，还离不开环境因素的影响，因此在估计多基因遗传病的发病风险时，应综合各方面因素，全面分析，才能得出更为准确的结果。

小结

生物的遗传性状有质量性状和数量性状，质量性状的遗传基础是受一对等位基因控制；数量性状是多基因与环境因素相互作用的结果。多基因假说的要点说明数量性状遗传的特点。多基因遗传病是指受多基因遗传因素和环境因素双重影响的疾病；易患性是指在多基因遗传病中，一个个体在多基因遗传因素和环境因素的共同作用下，患某种多基因遗传病的风险；阈值是指当一个个体的易患性达到或超过一定的限度时就要发病的使个体患病的最低易患性限度，群体中，在一定的环境条件下，阈值代表个体发病所需的最低限度的致病基因数量；遗传度（遗传率）是指在多基因遗传病中，遗传因素在疾病中所起作用的大小。多基因遗传病的特点主要有：家族聚集倾向；同一级亲属的发病风险相同；随着患者亲属级别的降低，其发病风险也迅速降低；存在种族和民族的差异；近亲结婚时，子女发病的风险也会增高，但不及常染色体隐性遗传病显著；病情越严重，再发的风险越大。在对多基因遗传病发病风险的估计中，应综合各方面因素，全面分析，才能得出更接近实际的结果。

学习本章要注意在把握重要基本概念的同时，学会用比较法去梳理质量性状和数量性状、单基因遗传和多基因遗传、单基因遗传病和多基因遗传病之间的本质区别和特点，并与实际临床应用联系起来理解。

能力检测

一、名词解释

质量性状　数量性状　多基因遗传　多基因遗传病　易患性　阈值　遗传度

二、选择题

1．数量性状的遗传基础是（ ）。

A．两对和两对以上的主效基因　　B．一对染色体上的多个基因

C．两对和两对以上的微效基因　　D．一对染色体上的主基因

E．以上都不是

2．下列哪种病是多基因遗传病？（ ）

A．唇裂伴有腭裂　　B．白化病　　C．短指症

D．并指　　E．血友病

3．精神分裂症属于（ ）。

A．单基因病　　B．多基因病　　C．染色体病

D．分子病　　E．遗传性酶病

4．遗传度是指（ ）。

A．致病基因的有害程度　　B．遗传因素对性状的影响程度

C．遗传性状的变化范围　　D．一定条件下一种基因型的反应程度

E．遗传性状的表现程度

5．阈值指的是在一定条件下多基因遗传病发病所需致病基因的（ ）。

A．易感性的最低限值　　B．易患性的最高限值

C．易患性的最低限值　　D．易感性的最高限值

E．以上都不是

6．多基因遗传病遗传度越高，说明该病（ ）。

A．完全是遗传因素的作用

B．完全是环境因素的作用

C．主要是环境因素的作用，遗传因素作用微小

D．主要是遗传因素的作用，环境因素作用微小

E．遗传因素和环境因素的作用各占一半

7．下面选项中哪项不属于多基因遗传病的特点？（ ）

A．近亲婚配时，子女的患病风险也提高，但不如AR明显

B．患者一级亲属的发病率高于群体发病率

C．有明显的家族聚集倾向

D．病情越重，再发风险越大

E．随着亲属级别的降低，发病风险也迅速升高

8．在多基因遗传病发病风险的估计中，下列无关因素是（ ）。

A．孕妇年龄　　B．遗传度高低　　C．家庭中患病人数

D．病情的轻重　　E．性别

三、简答题

1．试说明质量性状和数量性状的差异。

2．与单基因遗传病比较，多基因遗传病有何特点？

3．估计多基因遗传病再发风险时应考虑哪些因素？

祝继英