人类染色体畸变

第二节　人类染色体畸变

每一物种的染色体形态、数目和结构都是恒定的，这是个体遗传性状相对稳定的基础。体细胞或生殖细胞内染色体发生异常改变，称为染色体畸变（chromosome aberration）。染色体畸变可以自发地产生，也可因环境因素诱发引起，还可由亲代遗传而来。染色体畸变包括染色体数目畸变和染色体结构畸变。

一、染色体数目畸变

人类正常生殖细胞（卵子或精子）所含的全部染色体称为一个染色体组，染色体数为23条。含有一个染色体组的细胞或个体称为单倍体，以n表示。人类正常体细胞中含有两个染色体组为二倍体，即2n＝46。以二倍体为标准，如果体细胞染色体数目超出或少于2n，表明这些细胞发生了染色体数目畸变。染色体数目畸变包括整倍性改变和非整倍性改变两种形式。

（一）整倍性改变

整倍性改变是指体细胞中染色体数目在二倍体的基础上，以n为基数成倍地增加或减少，形成单倍体（haploid）或多倍体（polyploidy）。

在二倍体的基础上减少一个染色体组，称为单倍体；增加一个染色体组形成三倍体（3n＝69）；增加两个染色体组则形成四倍体（4n＝92）。人类单倍体的个体尚未见报道；全身三倍体是致死的，在流产胎儿中较常见，也是流产的重要原因之一；全身四倍体罕见，四倍体以上未见报道。

多倍体形成的机制主要有：双雄受精、双雌受精、核内复制和核内有丝分裂等。

1．双雄受精（diandry）　一个正常卵子同时与两个正常精子结合，由于两个精子各含一个染色体组，进入卵子后与卵子中的染色体组一起形成含有三个染色体组的合子，即三倍体。

2．双雌受精（digyny）　减数分裂时，本应分给极体的那组染色体仍留在卵子内，形成二倍体的异常卵子，该卵子与正常精子受精，将形成三倍体。

3．核内复制　细胞在一次分裂过程中，DNA复制两次或两次以上，结果导致核内多倍化现象，称为核内复制。这是肿瘤细胞常见的染色体异常之一。

4．核内有丝分裂　在细胞分裂过程中，染色体正常复制了一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，纺锤体也未形成，细胞未能进入分裂后期和末期，没有细胞质的分裂。结果细胞内含有四个染色体组，形成四倍体。

整倍性改变的核型描述方法为：染色体总数，性染色体组成。如69，XXY、92，XXXX等。

（二）非整倍性改变

体细胞内染色体数目比二倍体增加或减少一条或数条，称为非整倍性改变（aneuploid）。

染色体数目少于46的细胞或个体称亚二倍体（hypodiploid）。若某对染色体少了1条，细胞染色体数为45，称为单体型。临床上常见的是X染色体的单体型，由于缺少一条X染色体，个体多在胚胎期流产，少数存活的个体具有性腺发育不全等临床特征。

染色体数目多于46的细胞或个体称超二倍体（hyperdiploid）。若某对染色体多了1条，细胞染色体数为47，称为三体型。在人类染色体数目畸变中，这是最常见、种类最多的一类畸变。目前除第17号染色体尚未有三体型病例报道外，其余染色体均有三体型报道。染色体的增加会造成基因组的失衡，导致胚胎不能正常发育。因此，绝大部分三体型核型只见于早期流产的胚胎，少数染色体三体型个体可以存活，甚至见于成年人。性染色体三体型对个体的危害比常染色体三体型要轻。某号染色体多出两条或两条以上，称为多体型（polysomy），常见于性染色体，如48，XXXX、48，XXYY等。

有时细胞中染色体数目偏离正常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果细胞中染色体总数不变仍为二倍体（46条），但不是正常的二倍体，称为假二倍体（pseudodiploid）。

非整倍体形成的机制主要有染色体不分离和染色体丢失。

1．染色体不分离　在有丝分裂或减数分裂过程中，一对姐妹染色单体或同源染色体彼此没有分离，同时进入了一个子细胞，结果导致一个子细胞中增加一条染色体，另一个子细胞中减少一条染色体。

2．染色体丢失　在细胞分裂的过程中，由于染色体的着丝粒未和纺锤丝相连而不能移动，或因移动迟缓而未与其他染色体一起进入新细胞核，遗留在细胞质中逐渐消失。结果所形成的两个子细胞，一个子细胞染色体数正常，另一个子细胞少一条染色体。

非整倍性改变的核型描述方法为：染色体总数，性染色体组成，＋（-）畸变染色体序号。如13号染色体多一条，为三体型，其核型描述为：47，XX（XY），＋13。21号染色体少了一条，为单体型，核型描述为：45，XX（XY），-21。性染色体只有一条X，其核型描述为：45，X。

（三）嵌合体

一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系，称为嵌合体（mosaic）。嵌合体患者的临床症状往往不够典型，其轻重与异常核型所占比例有关。异常核型细胞所占比例越大，症状越重，反之则轻。

嵌合体的核型描述方法：一种核型/另一种核型。如核型为46，XX和47，XX，＋21的嵌合体，描述为46，XX/47，XX，＋21。

二、染色体结构畸变

自然界中物理、化学和生物等因素，都可能使染色体发生断裂。断裂端有“黏性”，可在原来的位置上重新结合，使染色体修复如初，不引起遗传效应；若断片丢失或断裂端与其他断裂端结合，形成重排染色体，则会导致染色体结构畸变。

按照国际命名体制，染色体结构畸变的核型描述方法有简式和详式两种。简式包括：染色体总数，性染色体组成，畸变的类型符号，受累染色体的序号，断裂点的臂、区、带号。详式还要描述重排染色体带的组成。核型分析常用的术语和符号见表7-2。

表7-2　核型分析常用的术语和符号

续表

（一）缺失

缺失（deletion）是染色体片段的丢失，分为末端缺失、中间缺失。

末端缺失是指染色体发生一次断裂，无着丝粒的片段丢失。如果1号染色体的长臂2区1带发生断裂，其远侧段缺失（图7-8），其核型描述简式为：46，XX（XY），del（1）（q21）。

图7-8　末端缺失

中间缺失是指一条染色体的同一臂上发生两次断裂，两断裂点之间的片段缺失，其余两断片重接（图7-9）。如果3号染色体长臂上的2区1带和2区5带发生断裂，两断点之间的片段丢失，2区1带和2区5带两处断面相接，核型描述简式为：46，XX（XY），del（3）（q21q25）。

（二）倒位

一条染色体发生两处断裂，中间的片段旋转180°后重接，称为倒位（inversion）。两处断裂发生在着丝粒一侧形成的倒位，称为臂内倒位；两处断裂发生在着丝粒两侧形成的倒位，称为臂间倒位。细胞内染色体的倒位，一般只是造成基因排列顺序的改变，不发生遗传物质的增减，故往往无表型效应，这样的个体称为倒位携带者。但该个体在减数分裂时可形成带有异常染色体的配子，导致受精卵或胚胎致死，或产生染色体异常的后代。

图7-9　中间缺失

案例导读

某女性外表正常，经染色体检查发现其所有被检的核型中都有一条臂间倒位的染色体，其断裂点分别为4p12和4q25，其他染色体都正常。如果该女性与正常男性结婚，后代会出现哪些情况？请给出说明及建议。

如果1号染色体短臂2区2带和短臂3区4带同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成一条臂内倒位的染色体（图7-10），则核型描述简式为：46，XX（XY），inv（1）（p22p34）。

如果4号染色体短臂1区5带和长臂2区1带同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成一条臂间倒位的染色体（图7-11），则核型描述简式为：46，XX（XY），inv（4）（p15q21）。

图7-10　臂内倒位

图7-11　臂间倒位

（三）易位

两条非同源染色体同时发生断裂，一条染色体的断片移接到另一条染色体上，称为易位（translocation）。常见的易位方式有相互易位、罗伯逊易位等。

相互易位（reciprocal translocation）是指两条染色体同时发生断裂，交换片段后重接，形成两条重排染色体。相互易位仅涉及片段位置的改变，通常不会产生遗传效应，称平衡易位。带有这种易位染色体的表型正常的个体称为平衡易位携带者，其在配子发生过程中产生的异常配子受精后，形成异常的合子，可导致流产、死胎或畸形。如果2号染色体长臂2区1带和5号染色体长臂3区1带同时发生了断裂，两断片交换位置后重接（图7-12），核型描述简式为：46，XX（XY），t（2；5）（q21；q31）。

图7-12　相互易位

罗伯逊易位（Robertsonian translocation）是指两条近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近部位断裂，而后两长臂结合形成一条染色体，两短臂也可结合形成一条很小的染色体，一般在细胞分裂中丢失。由于丢失的部分几乎都是异染色质，因此罗伯逊易位染色体的携带者虽然只有45条染色体，但一般表型正常。如果14号染色体短臂的1区1带和21号染色体长臂的1区1带同时发生断裂，两条染色体带有长臂的断片相互连接，即在着丝粒部位融合，形成一条染色体，其余的部分丢失（图7-13），核型描述简式为：45，XX（XY），-14，-21，＋t（14；21）（p11；q11）。

（四）重复

一条染色体的某一节段有两份或两份以上，这种结构异常称为重复（duplication）。重复通常是由于一对同源染色体在不同部位出现断裂，彼此断片互换重接，结果导致其中一条染色体某个节段重复，另一条染色体该节段缺失。

（五）等臂染色体

染色体的着丝粒发生横列，形成的两条染色体一条具有两个长臂，一条具有两个短臂，即等臂染色体（isochromosome）。如果X染色体着丝粒横列形成等臂染色体（图7-14），核型描述简式为：46，X，i（Xp）或者46，X，i（Xq）。

图7-13　罗伯逊易位

图7-14　等臂染色体

（六）环状染色体

一条染色体的长臂、短臂同时发生断裂，有着丝粒的片段两断端发生重接，可形成环状染色体（ring chromosome）。如果2号染色体的短臂2区1带和长臂3区1带分别发生了断裂，断点以远的片段丢失，含有着丝粒的中间片段两断端重接形成环状染色体（图7-15），核型描述简式为：46，XX（XY），r（2）（p21q31）。

图7-15　环状染色体

（七）双着丝粒染色体

两条染色体分别发生一次断裂后，两个有着丝粒的片段的断端相连接，形成一条带有两个着丝粒的染色体，即双着丝粒染色体（dicentric chromosome）。如果6号染色体的长臂2区2带和11号染色体的短臂1区5带分别发生了断裂，两个具有着丝粒的染色体片段的断端相接，则形成一条双着丝粒染色体（图7-16），其核型描述简式为：46，XX（XY），dic（6；11）（q22；p15）。

图7-16　双着丝粒染色体