第三节 肿瘤发生的遗传学说
一、肿瘤的单克隆起源假说
单克隆起源假说认为肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群，几乎所有肿瘤都是单克隆起源，即起源于一个前体细胞。该学说可以解释一个肿瘤的每个细胞内染色体常有许多共同异常的现象。一般来说，最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤细胞的转化，随后产生不可控制的细胞增殖，最终形成肿瘤。女性X连锁基因的分析为肿瘤单克隆起源提供了直接证据。女性细胞含两条X染色体，在早期胚胎形成中有一条随机失活，因此每位女性在细胞构成上来说是嵌合的，一部分细胞中一条X染色体失活，另一些细胞中则是另外一条X染色体失活。如果一条X染色体上的基因与另一条X染色体上的等位基因不同，就可以区分这两种细胞。例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）基因是X连锁的，在部分人群中存在高突变率，杂合子个体一条X染色体上有一个野生型G6PD基因，另一条X染色体上相应的等位基因失活，失活的X染色体可以通过依赖于G6PD活性的细胞染色检测出来。在研究女性肿瘤时发现，一些恶性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的X染色体，标明它们起源于单一细胞。肿瘤细胞学研究发现，肿瘤的所有细胞都具有相同的标志染色体。
近年来，通过荧光标记原位杂交方法直接检测癌组织中突变的癌基因或肿瘤抑制基因也证实了肿瘤的单克隆特性。
二、二次突变假说
从遗传学观点来看，遗传型和非遗传型癌的发生都是细胞癌变而来。现代研究表明，细胞一次突变不足以使正常细胞癌变，要两次或以上突变才能癌变。二次突变学说认为，如果第一次突变发生在生殖细胞或受精卵内，那么由此分裂产生的这个个体所有体细胞都将带来一个突变，这是癌变的必要条件，但还不是癌变的充分条件；当以后不管哪个细胞又发生了第二次突变，于是细胞就转化为癌细胞。由于细胞癌变至少要两次以上突变，所以子女只能从亲代遗传到一次突变，因此还需要一定条件才能实现二次突变，癌变才有可能。比如有的家族中患有结肠息肉症的人很多，但只有一部分人在一定条件下才能转变为结肠癌。二次突变假说对某些遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等的发生作了较满意的解释。
三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说
1983年，Weinberg等人提出肿瘤的发生是两种以上的癌基因独自而又分阶段合作的过程。在细胞癌变过程中，不同阶段需要不同癌基因的激活。癌细胞表型的最终形成需要这些被激活原癌基因的共同表达。这个观点后来得到越来越多的实验结果的证实，并逐步发展为被人们普遍认同的多步骤致癌假说，也称多步骤遗传损伤学说。
多步骤遗传损伤学说认为，细胞癌变多阶段演变过程中，需要经历几个不同的阶段，分别是启动期、促进期、进展期和转移期。不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活，这些基因的激活与失活在时间和空间位置上有一定的次序。在启动阶段，一些致癌因素进入正常细胞，反转录病毒插入；进入促进期后，主要是一些促癌因素导致细胞增殖异常干细胞化，癌基因点突变，形成良性肿瘤；在进展期，良性肿瘤向恶性肿瘤的转化；最后是转移期，主要是染色体重排、基因重组，恶性肿瘤的侵袭与转移。整个过程中涉及不同肿瘤在发生时其癌基因活化途径并不相同，变化形式可概括为转录水平发生改变和转录产物的结构发生改变。总体来说，原癌基因的异常表达就是量变和质变，通过多阶段演变导致细胞分裂与分化的失控，从而转化为肿瘤细胞。
小结
肿瘤的发生是一个复杂的过程，大量研究表明，肿瘤的发生同其他疾病一样也是遗传因素和环境因素共同作用的结果。肿瘤发生的遗传因素涉及肿瘤发病率存在着种族差异、家族聚集现象。近年来，由于分子遗传学研究的不断深入，对肿瘤发生的遗传因素的研究有了较大突破，发现了癌基因和肿瘤抑制基因。癌基因是能引起细胞恶性转化的核酸片段，它们能促进细胞的生长和增殖；肿瘤抑制基因是指正常细胞基因组中存在的抑制肿瘤形成的基因，作用是拮抗基因的作用，从而抑制细胞无控制分裂。肿瘤抑制基因突变丢失可导致细胞因正常抑制的解除而发生恶变。
学习本章要在理解肿瘤概念的基础上了解肿瘤发生的机制。
能力检测
一、名词解释
癌基因 肿瘤抑制基因 癌家族
二、单项选择题
1．恶性肿瘤是细胞（ ）所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移进入其他组织器官，而侵袭到其他部位的肿瘤恶性程度较高。
A．异常增殖 B．异常分化 C．异常分裂 D．异常再生 E．异常转化
2．长期以来，对肿瘤的解释颇有争议。环境污染及生活方式的影响，如吸烟与肿瘤的发生也有很大关系。然而，许多恶性肿瘤发生并没有明显的决定性因素。在有些病例中，（ ）起了重要作用。
A．精神因素 B．遗传基础 C．化学物质 D．物理射线 E．微生物感染
三、简答题
试述肿瘤发生的遗传基础。
宋陈玲
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