苯的氨基与硝基化合物

三、苯的氨基与硝基化合物

苯的氨基与硝基化合物系苯或其同系物（甲苯、二甲苯）的苯环上的氢被一个或几个氨基（—NH₂）或硝基（—NO₂）取代而形成的一类芳香族氨基或硝基化合物。苯环不同位置上的氢原子被不同数量的氨基或硝基、卤素或烷基取代后，可形成种类繁多的衍生物，但最基本的化合物是苯胺和硝基苯。

（一）理化特性和接触机会

常温下，该类化合物大多属于沸点高、挥发性低的液体或固体，难溶或不溶于水，易溶于脂肪和有机溶剂。

苯的氨基与硝基化合物是一种重要的化工产品，广泛应用于制药、油漆、油墨、印染、农药、炸药、橡胶、塑料、合成树脂、合成纤维等工业。

（二）毒理与毒作用共同点

在生产条件下，该类化合物主要以粉尘或蒸气形态存在于车间空气中，既可经呼吸道吸收进入体内，也可经完整的皮肤吸收。对液态化合物，经皮肤吸收途径更为重要，生产性操作因物料喷洒溅到身上，或在搬运及装卸过程中，溢出的液体浸湿衣服、鞋袜，经皮肤吸收引起中毒。气温升高及皮肤出汗、充血均能促进毒物的吸收。因此，在生产过程中直接或间接污染皮肤是引起职业中毒的主要原因。

此类化合物吸收进入体内后，因所替代的基团不同，发生的反应也不同，氨基发生氧化作用，硝基发生还原作用，因此，苯胺和硝基苯均被转化为水溶性代谢产物对氨基酚，从肾脏随尿排出（图4-4）。

图4-4　苯胺、硝基苯在体内的代谢

该类化合物因化学结构不同，其毒性也不尽相同，如苯胺转化快，形成高铁血红蛋白迅速，而硝基苯对神经系统作用明显；三硝基甲苯对肝和眼晶状体损害明显，联苯胺和β-萘胺可致膀胱癌等。这类化合物的毒作用共同点如下：

1．形成高铁血红蛋白　这是该类化合物的主要毒作用之一，以苯胺和硝基苯最为典型。该类化合物或其代谢产物能使血红蛋白的Fe^2＋氧化成Fe^3＋，生成的高铁血红蛋白（MetHb）不仅自身失去携氧能力，还妨碍血红蛋白其他亚基中的氧合血红蛋白释放氧，导致缺氧。因为血红蛋白分子内只要有一个三价铁，就可使其他二价铁对氧的亲和力加强，使氧不易从血红蛋白释放到组织中去。

在生理条件下，体内也存在少量（0．5%～2%）MetHb，并经还原型辅酶Ⅰ（NADH）及还原型谷胱甘肽（GSH）和维生素C等还原成正常血红蛋白，两者形成动态平衡。

当过量接触苯的氨基与硝基化合物，大量生成MetHb，超过机体生理还原能力，即发生MetHb血症，导致缺氧、化学性紫绀。

促使MetHb形成的机制，可分为间接氧化作用和直接氧化作用两种。苯的氨基和硝基化合物大多为间接MetHb形成剂，需在体内代谢转化，所生成的中间产物苯胲（苯基羟胺）和苯醌亚胺等氧化性产物，具有很强的形成MetHb的能力。而该类化合物中的对氯硝基苯、对氨基酚、苯肼等则是MetHb直接氧化剂。此外，也有少数苯的氨基和硝基化合物如二硝基酚、联苯胺等不能形成MetHb。体内形成的MetHb在毒物的氧化还原作用停止后，由于红细胞中MetHb还原酶系统的作用，能使MetHb还原，故停止接触或经积极治疗后可逐渐恢复。

2．溶血作用　苯的氨基和硝基化合物的强氧化性代谢产物苯胲能够氧化红细胞膜上GSH，膜的还原性保护作用破坏，导致红细胞破裂，产生溶血。另一方面，这些代谢产物还可直接作用于红细胞内的珠蛋白分子中的巯基（—SH），使珠蛋白变性。初期，仅两个巯基被结合，变性是可逆的，后期四个巯基全部与毒物结合，则变性珠蛋白沉淀，在红细胞内形成包涵体，此即赫恩小体（变性珠蛋白小体，Heinz body）。赫恩小体呈圆形或椭圆形，直径为0．3～2μm，具折光性，常位于红细胞边缘或附着于红细胞膜上，多为1～2个，含有赫恩小体的红细胞容易发生破裂溶血。

高铁血红蛋白、溶血、赫恩小体三者间关系密切，但程度上相互不平行，中毒时也并不一定同时出现改变。许多MetHb形成剂能同时产生赫恩小体和MetHb，也有的仅能形成其中的一种。MetHb形成和消失的速度，与赫恩小体的形成和消失也不相平行。

3．肝脏毒性　有些苯的氨基和硝基化合物可直接损害肝脏，引起化学性中毒性肝病，以苯的硝基化合物较常见，如硝基苯、二硝基苯、三硝基甲苯等。肝脏病理改变主要为肝实质改变、肝脂肪变性，严重者发生肝萎缩，或发展为肝硬化。另外，由于大量溶血，红细胞破坏，血红蛋白及其分解产物沉积于肝脏，可引起继发性肝损害，此种损害在纠正溶血后，较易恢复。

4．泌尿系统损害　某些苯的氨基和硝基化合物及其代谢产物可直接作用于肾脏，引起肾实质性损害，使肾小球及肾小管上皮细胞变性、坏死，出现血尿等表现，部分患者早期可出现化学性膀胱炎，如邻甲苯胺或对甲苯胺可引起一过性血尿，5-氯-邻甲苯胺可引起出血性膀胱炎。肾脏损害也可继发于大量溶血而引起。

5．皮肤黏膜刺激和致敏作用　有些苯的氨基和硝基化合物对皮肤黏膜有强烈的刺激作用。如二硝基氯苯、对苯二胺、对亚硝基二甲基苯胺可引起接触性皮炎和过敏性皮炎。二氨基甲苯对皮肤和眼结膜有强烈的刺激作用。一般在接触后数日至数周后发病，脱离接触并适当治疗后皮损可痊愈。此外，个别过敏体质者接触对苯二胺、二硝基氯苯后，可出现支气管哮喘。

6．晶状体损害　三硝基甲苯、二硝基酚、二硝基邻甲酚等可使晶状体混浊，引起中毒性白内障。

7．致癌作用　长期接触联苯胺和β-萘胺，可引起接触人群中职业性膀胱癌发病率增加。

（三）常见苯的氨基、硝基化合物

1．苯胺

1）理化性质：苯胺又称阿尼林（aniline）、氨基苯，纯品为无色的油状液体，有特殊臭味，久置颜色可变为棕褐色。熔点－6．2℃，沸点184．4℃，易挥发，蒸气密度3．22g／L。稍溶于水，易溶于乙醚、乙醇、苯、氯仿等有机溶剂中。

2）接触机会：苯胺是以硝基苯为原料制成的，主要用于染料的制造、印染、照相显影剂、橡胶硫化剂和促进剂、药物合成、香水、塑料及离子交换树脂等生产过程中。

3）毒理：苯胺可经呼吸道、皮肤和消化道吸收进入体内，生产过程中经皮吸收是引起职业中毒的主要原因。液体及其蒸气都可经皮肤吸收，而且随着气温、气湿的升高，其吸收率也随着增加。吸收后的苯胺有15%～60%氧化形成毒性更大的中间代谢产物苯胲，然后再进一步氧化为对氨基酚，与葡萄糖醛酸和硫酸根结合，经尿排出。苯胺吸收量增加，其代谢产物对氨基酚也相应地增加，同时血中MetHb也增加，故在接触苯胺的作业工人中，尿中对氨基酚量常与血中MetHb的量呈平行关系，尿中对氨基酚可作为接触苯胺工人的生物监测指标。少量的苯胺以原形从尿和呼出气排出。

苯胺毒作用的特征是经中间代谢产物而导致的MetHb血症和赫恩小体，造成机体组织缺氧和溶血表现。

4）临床表现

（1）急性中毒：短时间内吸收大量苯胺所引起，以夏季为多见。早期表现为MetHb血症引起的缺氧和紫绀，最先见于口唇、指端、耳垂等部位，与一般缺氧所见的暗紫色不同，呈蓝灰色，称为化学性紫绀。当血中MetHb占血红蛋白总量的15%时，即可出现明显发绀，但此时可无自觉症状。当MetHb增高至30%以上时，出现头昏、头痛、恶心、手指麻木及视力模糊等。MetHb升高至50%以上时，有心悸、胸闷、呼吸困难、精神恍惚、抽搐等，极严重者可发生心律紊乱、休克，以至昏迷、瞳孔散大、反应消失。

重度中毒患者3～4天后可出现一定程度的溶血性贫血，继而出现黄疸、中毒性肝病和膀胱刺激症状等。严重者可发生急性肾功能衰竭。

（2）慢性中毒：主要表现为头昏、头痛、失眠、乏力、多梦等中毒性神经衰弱样症状，轻度发绀、贫血和肝脾肿大，红细胞出现赫恩小体，皮肤出现湿疹、皮炎等。

5）诊断：有接触苯胺的职业史，出现以MetHb血症产生的缺氧和紫绀为主的临床表现，结合现场劳动卫生学调查，排除其他因素引起的类似疾病，即可确诊。《职业性急性苯的氨基、硝基化合物（三硝基甲苯除外）中毒诊断标准》（GBZ 30—2002）见表4-7。

表4-7　职业性急性苯的氨基、硝基化合物中毒诊断标准

2．三硝基甲苯

1）理化性质：三硝基甲苯（trinitrotoluene，TNT）有六种同分异构体，通常所指的是2，4，6-三硝基甲苯。本品呈灰黄色晶体，熔点80．65℃，沸点240℃。极难溶于水，易溶于苯、乙醚、丙酮等溶剂，突然受热容易引起爆炸。

2）接触机会：制造TNT炸药过程中，过筛、配料及装药等均可接触大量TNT粉尘或蒸气。TNT作为炸药，广泛用于采矿、开凿隧道、国防工业中，使用时可接触到TNT粉尘。

3）毒理：生产环境中的TNT主要以粉尘、蒸气形式经皮肤、呼吸道进入人体。TNT具有较强的亲脂性，黏附于皮肤表面很容易被吸收，尤其在夏季，气温高、湿度大，工人暴露的皮肤面积大，加上有汗液，更易经皮肤吸收，因此，经皮吸收是TNT慢性中毒的主要原因。

进入体内的TNT除一部分以原形经尿液排出体外，主要在肝微粒体和线粒体酶的作用下，通过氧化、还原、结合等方式进行代谢，可生成十多种代谢产物，与葡萄糖醛酸结合后，经尿液排出。尿中的主要代谢产物为4-氨基-2，6-二硝基甲苯（4A），故尿中4A和TNT原形毒物含量可作为职业接触的生物监测指标。

有关TNT作用机制，目前还未完全阐明。目前认为，TNT可在体内多种组织和器官内接受还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的一个电子，被还原活化为TNT硝基阴离子自由基，在组织内产生大量的活性氧（超氧阴离子自由基、单线态氧、过氧化氢、羟基自由基等）。TNT硝基阴离子自由基、活性氧可诱发脂质过氧化，降低体内还原性物质如谷胱甘肽、NADPH等含量，以及与生物大分子共价结合引起细胞内钙稳态紊乱，导致细胞膜结构和功能破坏，细胞内代谢紊乱，进而对机体产生损伤作用。

4）临床表现

（1）急性中毒：短期内接触大量TNT可发生急性中毒。在生产条件下，急性TNT中毒很少见。主要表现为MetHb血症引起的头晕、头痛、恶心、呕吐、食欲不振、上腹部及右季肋部疼痛等，口唇、指端、耳壳等部位蓝灰色紫绀，胸闷、呼吸困难等症状。严重者尚可出现意识不清、呼吸浅快、大小便失禁、瞳孔散大、对光反应消失、角膜及腱反射消失，可因呼吸麻痹死亡。

（2）慢性中毒：长期接触TNT，主要损害肝、眼晶状体、血液等器官和组织。

中毒性肝损害：是慢性TNT中毒的突出表现之一。患者出现乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油等症状，体格检查可发现肝脾肿大，肝区压痛、叩痛，肝功能试验异常，但肝功能常规检查一般不敏感，而血清甘胆酸（CG）、血清转铁蛋白（TF）等试验阳性率较高。严重者可进展至肝硬化。肝损害与晶状体改变不完全平行，研究发现，TNT引起的肝损害早于晶体损害。

中毒性白内障：是慢性TNT中毒患者常见的且具有特征性的改变。TNT引起的中毒性白内障的发病特点：①在低浓度即可发病，甚至空气浓度低于最高容许浓度时仍可发病。②起初出现晶状体周边点状、楔形或环状混浊，楔形多数尖向内、底向外，此时中央部透明，不影响视力；随着病情进展，晶状体混浊逐渐向中央部发展、融合，出现盘状混浊，此时视力则明显下降。③一般接触0．5～3年即可发病，工龄越长，发病率越高，且病情亦愈加严重。④晶状体损害一旦形成，即使脱离接触，病变仍可进展或加重，有些病例在脱离接触当时检查未发现白内障，但数年后仍可发现晶状体混浊改变。⑤白内障与TNT中毒性肝病发病不平行，可伴发或单独存在。

血液系统改变：TNT可引起血红蛋白、血小板和中性粒细胞减少，有贫血表现，有些病例可见赫恩小体，严重者可发展为再生障碍性贫血。但在目前生产条件下，血液系统的改变很少发生。

生殖功能影响：接触TNT的男工有性功能低下，如性欲降低、早泄、阳瘘，精液量减少，精子活动度降低及精子形态异常等检出率增加。女工则表现为月经周期异常、月经过多或过少、痛经等。

其他：接触TNT工人可出现皮肤改变，出现“TNT面容”，面色苍白，口唇、耳郭青紫色；身体裸露部位皮肤产生过敏性皮炎，黄染。部分工人可出现心肌及肾损害，尿蛋白含量明显增高。

5）诊断及处理原则：急性TNT中毒根据明确的大量毒物接触史，临床表现，特别是口唇、耳廓及指端发绀，血中MetHb增高，查出赫恩小体，诊断不难确立。但慢性TNT中毒应根据接触史，肝及晶状体损害，尿中TNT及其代谢产物检查结果，结合现场劳动卫生学调查，并排除其他原因所致的肝损害、眼及血象改变，方可诊断。根据TNT的危害，我国分别颁发了《职业性慢性三硝基甲苯中毒诊断标准》（GBZ 69—2002）和《职业性三硝基甲苯白内障诊断标准》（GBZ 45—2002）。其中职业性慢性TNT中毒诊断标准及处理原则见表4-8。

表4-8　职业性慢性三硝基甲苯中毒诊断标准及处理原则

（四）治疗与处理

1．阻止毒物继续吸收　迅速将急性中毒患者转移至空气新鲜处，脱去被污染的衣服、鞋袜，立即用75%酒精或肥皂水（勿用热水）反复清洗皮肤。

2．MetHb还原剂（美蓝）　美蓝作为MetHb血症的特殊解毒剂，接受来自葡萄糖脱氢过程中NADPH的氢原子，变成白色美蓝，再将氢传递给MetHb，使之还原成血红蛋白，达到解毒的目的，而白色美蓝又被氧化成美蓝。

应用时，美蓝的剂量和速度均应适当控制。小剂量（1～2mg／kg）美蓝及其还原产物构成一个可逆的氧化-还原系统，可治疗MetHb血症。若快速、大剂量（10mg／kg）美蓝进入体内，美蓝被还原的速度超过体内NADPH的生成速度，此时过量的美蓝则成为氧化剂，使血红蛋白氧化为MetHb，反而加重中毒症状。一般MetHb在30%以上时，用1%美蓝5～10ml，加入25%的葡萄糖溶液20～40ml，于10～15分钟内缓慢静脉注射，必要时在1～2小时后重复给药，直至病情稳定，发绀基本消退，或MetHb至15%以下。大剂量维生素C、辅酶A、细胞色素C等与美蓝有协同治疗作用。血液中MetHb浓度在30%以下者，可不必使用美蓝，用大量维生素C及含糖饮料即可。

3．对症治疗　中毒性神经衰弱样症状、溶血性贫血及中毒性肝损害等的治疗同内科。