急性肠功能衰竭

第十一章　急性肠功能衰竭

目前对急性肠衰竭（acute intestinal failure．AIF）的定义不一，通常是指短期内出现的肠道消化、吸收功能因各种原因受损，它包括大部小肠切除后的短肠综合征（short bowel syndrome，SBS）、肠道吸收不良综合征（malabsorption syndrome，MAS）、因肠蠕动过快所致的腹泻、假性肠梗阻或由神经性麻痹引起的肠蠕动缓慢或消失、慢性炎症性肠病等。肠道功能在严重创伤、休克、急性重症胰腺炎、严重感染、急性呼吸功能衰竭、急性肾功能衰竭、大面积烧伤等危重患者中的影响知之甚少。自1975年Baue等提出了“多器官衰竭”（MOF）的概念以来，人们才开始关注单器官或单系统功能的好坏对危重患者的病情严重程度和转归的影响。1980年定名为“多器官功能衰竭”（MSOF）并对胃肠道之外的各单器官功能衰竭制定了相应的诊断标准。其后，许多作者根据自己的临床经验与认识修订了诊断标准，并逐渐意识到MOF／MSOF是由于机体对外来侵袭产生过度的炎症性应答反应所致。同时，也提出了“肠衰竭”的概念，当时仅包含了肠麻痹、肠吸收不良以及胃肠出血等概念。

无论是外科还是内科，危重患者中的MSOF发生率都很高，是脓毒血症、脓毒性休克、创伤、烧伤、重症胰腺炎后主要死亡原因，其病死率仍高达50%～80%。近年来。尽管心肺复苏、高效广谱抗生素、脏器支持技术有了很大发展，但MODS的重症患者的生存率未见明显改善和提高。在MODS中，发生率最高、出现最早的器官功能障碍是肺，此后依次为肝、肾、胃肠道，而这些脏器功能障碍并不一定与原发病或原发损害因素直接有关。现已注意到，在重症患者各种病理生理状态下，肠道功能障碍可能是引起全身性炎症反应综合征（SIRS）的启动因子和刺激因子，是脓毒症、MODS的“发动机（motor of sepsis）”。然而，由于肠道功能障碍的早期诊断和功能支持缺乏有效的手段，有关各种病理状态下发生肠道功能障碍的机制及与MODS的联系的研究资料很少。据目前资料所知，肠道功能障碍主要表现为胃肠道内细菌异常定位、细菌（内毒素）易位、肠源性感染。

【病因】

肠功能障碍是一种病理状态，患者处于危重和应激情况下，肠黏膜受损，不能加工处理食物以满足机体的需要，很可能发生功能障碍。

1．原发于肠道的疾病　如炎性肠病、急性感染性肠炎、肠梗阻、肠坏死等。

2．其他消化系统疾病　如重症急性胰腺炎、重症胆管炎、梗阻性黄疸、急性肝衰竭、肝硬化（失代偿期）等。

3．各种理化损伤　如化疗及放疗。

4．其他脏器功能不全　心、肺、肾功能障碍或多器官功能障碍。

5．危重疾病　严重创伤、休克、感染、烧伤、脑血管意外、败血症等。

6．广泛小肠切除　短肠综合征。

7．肠动力障碍疾病　如原发性神经或肌源性疾病、全身性疾病（如硬皮病）、胶原性血管疾病、糖尿病。

8．其他　饥饿、营养不良、长期全胃肠外营养等。

这些病因均可导致肠黏膜萎缩，肠通透性增加，肠上皮细胞受损，肠局部免疫功能受损，肠菌群失调和肠动力障碍。

【病理生理】

肠道具有多种功能，除参与食物的消化和吸收外，还具有代谢免疫、防御、内分泌等功能。肠道是人体内最大的细菌和内毒素贮存库，其贮存的大量细菌称为肠道正常固有菌群（normal indigenous intestinal flora）。这些正常微生物实际上参与了人体的生理、病理过程，是构成肠道屏障的重要部分。为了防止肠道的细菌和内毒素侵入肠外组织，肠道本身具有一整套复杂的防御保护、屏障、免疫和自身调节机制等。

广义的肠黏膜屏障包括机械、化学、生物和免疫屏障。黏膜上皮细胞和覆盖在上皮细胞之表面的黏液，细胞间紧密连接等，共同构成肠道的机械屏障。肠黏膜上皮细胞更新很快，肠绒毛隐窝处新生的细胞不断向绒毛顶端移动，以取代衰老、凋亡的上皮细胞。上皮细胞之间靠高电子密度的结合物紧密地连接，能防止不需要的物质进入细胞间隙。整个上皮位于基底膜上，基底膜和下面的淋巴管壁以及静脉管壁等也部分构成肠道机械屏障。狭义的肠黏膜屏障实际上就是指机械屏障。肠道正常固有菌群构成肠道的生物屏障，而肠道内的各种消化酶、肠黏膜淋巴组织产生的分泌型免疫球蛋白，肠黏膜上皮和固有层内的淋巴细胞等免疫活性细胞，则构成肠道的化学和免疫屏障。

当各种致病因素使机体处于应激状态和病理状态时，可首先使肠道黏膜屏障的完整性遭到破坏，使原先寄存于肠道内的微生物及其毒素通过受损的肠黏膜屏障，大量侵入肠外组织，如肠系膜淋巴结、腹腔内外脏器（肝、脾、肺等）和血液，并可能造成内源性感染。肠内细菌和毒素通过受损的肠黏膜屏障向肠外迁移的这一现象，称之为细菌移位（bacterial translocation，BT），其结果可触发全身炎症反应和多器官功能障碍。反过来多器官功能障碍又可加重肠黏膜坏死和细菌移位，造成恶性循环。

促进细菌移位的主要机制是：肠黏膜屏障的损伤或萎缩，后者主要见于长期肠外营养或不能从肠腔摄入足够的营养物质。黏膜缺少食物和消化道激素的刺激，致使肠黏膜萎缩、毛细血管血液的氧容量下降，故在病理情况下小肠绒毛更易受损。肠道是受神经和体液因子调节的器官，当机体在创伤、休克、烧伤等应激反应或全身炎症反应状态下，内脏血管收缩，全身血液重新分布，肠道血液相对减少，肠黏膜缺血，微循环障碍，肠黏膜缺氧时，黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，ATP降解为次黄嘌呤并大量堆积，缺血后再灌注，肠黏膜的损害进一步加重，此时次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶催化下生成黄嘌呤，O₂转变为O^－₂，并生成具有极强细胞毒性的OH^－和H₂O₂最终破坏肠黏膜结构，表现为黏膜血管通透性增加、黏膜上皮水肿、黏膜上皮通透性增加、上皮从绒毛顶部开始脱落、黏膜全层脱落和黏膜下层断裂。此外患者会出现体液因素的改变，如缩血管物质内皮素的大量释放，加重肠黏膜缺血、缺氧。

目前认为，多种细胞因子均可引起肠黏膜通透性增高，其中包括内毒素、肿瘤坏死因子（TNF）、γ干扰素、白介素—1（IL—1）、白介素—2（IL—2）、血小板激活因子（PAF）和一氧化氮（NO）等。内毒素可使肠黏膜上皮细胞的超微结构发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接，从而导致肠黏膜通透性增高。另外内毒素与细菌协同作用使肠黏膜对谷氨酰胺利用减少，加重肠黏膜损害。全身内毒素血症损害一些脏器功能和凝血系统、免疫系统、抑制库普弗细胞，进一步加重肠屏障功能的损害，使黏膜通透性更加升高，导致和加重肠道细菌移位。还有研究表明内毒素能激活黄嘌呤氧化酶，释放氧自由基而损害肠黏膜。

【临床表现】

急性肠衰竭主要表现为以下两大类：

1．吸收、消化及免疫屏障功能障碍　如腹胀、下消化道出血、恶心、呕吐、腹泻、应急性溃疡、无法正常饮食及细菌易位等。

2．胃肠动力学障碍　如麻痹性肠梗阻，肠鸣音的减弱及肛门停止排气等。

【诊断】

（一）临床表现

具有原发病的临床表现。

（二）辅助检查

1．肠黏膜通透性改变的检测

（1）糖分子探针（乳果糖和甘露醇比值测定）：急性肠功能障碍的病理基础是肠屏障功能异常。国外通常以肠黏膜通透性来判断病人的肠黏膜屏障功能，动物试验和临床上最常用的方法是乳果糖和甘露醇比值（L／M）测定来了解肠黏膜通透性的变化。其原理是：乳果糖和甘露醇在肠道内的吸收途径不同，前者主要通过小肠黏膜上皮细胞间的紧密连接而吸收，后者主要通过小肠上皮细胞的细胞核上的水溶性微孔而吸收。二者在小肠内不代谢，故从肠道吸收入血，然后由尿中排出时，可在尿中进行准确的定量测定，并由此反映出其吸收量。肠黏膜屏障损伤时上皮细胞间的结构发生改变而使通透性增加，这可造成乳果糖的吸收量增加；而从细胞膜吸收的甘露醇并无大的变化。因此，尿中乳果糖和甘露醇比值（L／M）升高。乳果糖和甘露醇的测定方法有层析法、酶标记法、气相色谱法、电化学高效液相色谱法、最后一种方法因标本处理简单、测定快速、灵敏度和特异性好是目前临床上应用最多的方法。

（2）内毒素血症的测定：人肠道内有大量的G－细菌。细菌死亡时释放出内毒素，当肠黏膜屏障受损时，内毒素通过受损的肠黏膜进入体循环，产生内毒素血症。测定血中的内毒素含量，并排除其他部位的感染，则可考虑为肠源性感染。内毒素血症的测定先后出现了几种方法，如家兔热原试验法、鸡胚法、鲎血细胞溶解物试验、鲎血细胞基质显色试验、放射免疫法测定。其中鲎血细胞基质显色试验由于准确客观、敏感度高，可检测到10～15pg／mL的内毒素，是目前检测内毒血症的最好方法。其他一些方法均存在一定的缺陷。

（3）血浆二胺氧化酶（DAO）活性：DAO是人类和所有哺乳动物黏膜绒毛上皮细胞内酶，以空、回肠活性最高。血浆DAO增高提示存在肠屏障破坏。

2．黏膜损伤检查　测定外周血D－乳酸水平：D－乳酸是细菌代谢、裂解的产物。肠缺血等原因致肠黏膜细胞损伤，细胞间紧密连接破坏，肠通透性增加后，肠腔中的D－乳酸经受损黏膜入血，故测定血中D－乳酸含量可反映肠黏膜损伤程度和通透性的改变。

3．肠缺血指标检查　尿24h肠型脂肪酸结合蛋白（IFABP）含量是测定。IFABP是反映早期肠缺血的指标。

4．细菌学检查（BT）　是急性肠功能障碍发生的先决条件，BT的检测方法有很多，经典方法是收集肠系膜淋巴结、有关脏器（肝、肺、肾、脾等）和血液标本进行细菌培养以及定性、定量分析。为了更精确地定位和研究BT的具体途径和过程，可进行透射电镜观察、免疫荧光标记观察和以针对某种特定细菌的抗体作免疫组化定位观察。用质粒DNA或核索标记细菌，可以确定移位细菌是否来自肠道。

20世纪90年以来开展的PCR方法，其优点是灵敏、快速、准确。可用来诊断急性肠功能障碍时的菌血症。目的是探测外周血中是否存在与肠道内细菌一致的DNA片段，以明确细菌的来源，而且有报道PCR方法对检测血液中的细菌存在与否较血培养更为敏感。

5．肠黏膜内pH测定　应激和危重状态时，为保证重要脏器的血液灌注，肠黏膜会发生血管收缩，肠黏膜的缺血和缺血一再灌注对黏膜屏障的损害是BT的主要原因之一。由于缺血缺氧可导致局部组织的乳酸蓄积和酸中毒，因此测量肠黏膜组织内的酸度可反映其血液灌注和氧代谢。方法是用一压力监测导管置入肠腔内，直接读取导管气囊内生理盐水PCO₂值，同时做动脉血气测定HCO^－₃，再代入公式计算黏膜内pH。Fiddian用以上方法研究了肠黏膜内酸中毒与器官功能障碍的关系。发现肠黏膜内酸中毒与肠黏膜屏障受损而引发的一系列并发症包括肠源性毒血症、心肌抑制、医源性感染、多脏器功能障碍和死亡有密切的关系。因此肠黏膜内pH测定的临床意义有助于急性肠功能障碍的诊断以及危重病人的病情判别、指导治疗等。

6．腹部平片、粪便球杆菌比较检查及腹水培养的常规检查。

7．肠屏障功能检测

（1）肠通透性检查测定：同位素⁵¹ Cr－EDTA（乙二胺四乙酸）、⁹⁹ mTc－DTPA（二乙三胺五乙酸）和125I－白蛋白。口服同位素标记的EDTA等，然后用计数仪测量尿液中放射性活性。

（2）肠转运时间：可通过24h钡条排除率来测定，需视患者条件谨慎实施。

（3）肠菌群监测：粪便细菌培养或应用肠杆菌基因重复一致序列PCR（ERIC－PCR）指纹图动态监测具有一定的参考价值。

（4）病理检查：肠黏膜活检，观察黏膜绒毛厚度及隐窝深度等。

（5）免疫功能检查：粪便分泌型IgA（sIgA）测定。

（三）诊断依据

有作者建议将下述5项作为肠屏障功能障碍的主要诊断依据：

（1）患者存在可能导致屏障功能障碍的危重疾病；

（2）在原发病的基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘或消化道出血、不能耐受食物等症状以及肠鸣音减弱或消失等体征，需排除麻醉和药物引起的肠鸣音变化。

（3）血浆内毒素水平增高（ELISA法检测＞0．05534U／mL）；

（4）肠通透性增加（高效液相色谱分析L／M＞0．178），或肠道低灌注，尿24hIFABP增高（ELISA法检测＞17ng）；

（5）血、腹水培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶。

（1）＋（2）为诊断所必须条件，（1）＋（2）＋（3）＋（4）或（1）＋（2）＋（5）可基本确诊，具备（1）＋（2）＋（3）可作为拟诊病例。

【鉴别诊断】

由于急性肠功能障碍以及肠黏膜屏障损害有关方面的研究国内起步较晚，欧美国家也只有十几年的历史，但现在日益受到国内外的重视。肠黏膜屏障损害和急性肠功能障碍这一概念，应该归属于一种病理状态，亦即多种疾病和致病因素所引起的病理变化，目前尚难以作为一种独立的疾病而存在。因此它的鉴别诊断应该局限在以下几个主要方面。

1．与呼吸道黏膜屏障损害所致的细菌及毒素移位相鉴别 呼吸道黏膜屏障损害亦可产生与肠黏膜屏障损害相似的毒素及细菌移位，临床上区别二者有一定难度。近年，采用PCR技术检测血中细菌的DNA片段，并找出菌种（如大肠杆菌），有助于区别细菌的来源。临床上也可结合病史、临床表现、辅助检查等帮助二者的鉴别，如呼吸系统疾病可表现为咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、气促、咯血等症状，再结合痰培养、涂片、脱落细胞、胸片、CT、MRI等检查辅助诊断呼吸道疾病所致的呼吸道黏膜屏障损害。而肠功能障碍的临床表现错综复杂，除了许多危重病（休克、创伤、烧伤等）的临床表现外，肠功能障碍的临床表现缺乏特异性，主要表现有脱水、发热、合并肠梗阻、消化道出血、肠源性败血症，严重者发生多器官功能障碍。

2．与泌尿道黏膜屏障损害所致的细菌及毒素移位相鉴别 前者有泌尿系统感染症状，可表现为膀胱炎、肾盂肾炎、无症状菌尿等。膀胱炎时有尿频、尿急、尿痛膀胱刺激症状，有时伴有耻骨上疼痛，偶尔有肉眼血尿（出血性膀胱炎）。肾盂肾炎有高热、寒战、腰痛等全身症状和肾区叩击痛等。多数患者有脓尿，尿细菌培养阳性，可用PCR方法帮助区别细菌的来源。

3．与胆管感染所致的菌血症及毒血症相鉴别 鉴别要点是前者多合并有胆石症，有反复发作胆绞痛病史和高脂餐诱因，临床上可出现发热、腹痛、黄疸、寒战。腹痛可向右肩背放射，体格检查莫菲征阳性，右上腹可有压痛、反跳痛、肌紧张，B超检查可帮助确诊。若采用L／M方法可区别毒素细菌入血的部位。

4．试验性治疗　采用谷氨酰胺和生长激素治疗后，如有效亦支持肠黏膜屏障损害的诊断。

【治疗】

（一）治疗原发疾病

积极治疗引起肠屏障功能障碍的原发疾病。

（二）血管活性药物

可酌情使用活血化淤类药物，以改善肠微循环，维持肠道足够的氧供。

（三）营养支持治疗

全胃肠外营养对于改善患者的营养状态有积极作用，但实施时间不宜太长。肠内营养有助于保持肠屏障功能，提高免疫能力，减少对创伤的高代谢反应，危重病人的肠内营养可在内环境进入稳定状态后给予。一些特殊营养物质，如谷氨酰酸、精氨酸，W－不饱和脂肪酸等，可改善全身免疫功能，增强对肠结构和功能的保护作用。

（四）抗生素

合理应用抗生素，避免发生菌群失衡。适当补充益生菌，保持肠菌群结构。必要时，应用肠道不吸收的抗生素进行选择性肠道去污治疗，以改善肠微生态环态。

（五）应用促进肠黏膜修复的药物

1．生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF－1） 动物实验表明，外源性给予GH及其类似物可以产生以下作用：①促进广泛肠切除后残存肠管的黏膜增生，从而影响适应性代偿改变；②增加结肠的容积和生物机械强度，从而增进结肠的贮积功能和蠕动，延长肠道运行时间；③调节肠腔内氨基酸的吸收，促进水、钠转运；④增加黏膜刷状缘功能性载体的数目，从而增加小肠内氨基酸的转运。IGF－1及GH的调节，可增加小肠和大肠的重量和长度，增加氨的吸收，促进广泛肠切除后残存肠管的增生和代偿。

2．谷氨酰胺（Gln）　谷氨酰胺是肠道的主要供能物质，肠道对Gln的摄取远超过其他任何一种氨基酸，尤其在创伤、感染、脓毒血症等应激状态下，Gln是肠黏膜细胞的主要呼吸燃料，是细胞合成多种生物大分子如嘌呤、嘧啶、蛋白质的氨和碳的重要供体，因此是肠黏膜细胞的条件必需氨基酸。联合应用Gln和GH可以明显提高肠切除后残存肠管细胞的蛋白质合成，其效应较单独给药更为明显。因此联合应用Gln和GH可以更好地改善肠道的结构和吸收功能。

3．纤维素　饮食中水溶性和非水溶性纤维素对小肠、大肠的黏膜生长和细胞增殖均有刺激和促进作用，但不同的纤维素对肠道形态结构、胃肠道运送及营养素吸收起着完全不同的作用。①非水溶性纤维（如纤维素）可增加粪便容积、加速肠道运送；②特异性水溶性纤维（如果胶）则可延缓胃排空，减慢肠道运送时问，因而具有抗腹泻作用，可以减少摄入液体配方饮食者排水样便的次数；③可发酵的水溶性纤维，如果胶以及不能吸收的碳水化合物，对短肠综合征患者，特别是有着完整结肠的患者的治疗颇有益处；④在上段肠道内不被消化吸收的纤维和糖被厌氧菌分解代谢产生短链脂肪（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）、氧气、二氧化碳、甲烷和水。

4．肠管康复　单独应用GH、Gln及改良的含纤维素饮食，对肠道营养的吸收只产生轻微的改变，因此，在肠管康复的临床研究中，目前主要集中在将这些物质联合应用是否能促进营养的吸收。有作者报道10例短肠综合征患者残存小肠平均长37cm，患者均未能适应肠道喂养，在给予常规营养支持的同时，患者接受外源性GH，静脉及经口补充Gln，摄含纤维素的高碳水化合物、低脂饮食，3周治疗后患者平均总热卡吸收从60．0%增加至81．5%，水和钠的吸收亦明显增加，而粪便的排出从1783g／d减少至1308g／d。

（六）肠动力药

如新斯的明、654－2、阿托品、普鲁本辛等。

（七）中医中药

辨证论治，中医中药对恢复肠道功能和保护肠屏障功能有一定疗效。

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